ロクロニウム臭化物静注液５０ｍｇ／５．０ｍＬ「マルイシ」

警告

本剤は、その作用及び使用法について熟知した医師のみが使用すること。

禁忌

２．１．　本剤の成分又は臭化物に対して過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　重症筋無力症でスガマデクスナトリウムに対して過敏症、筋無力症候群でスガマデクスナトリウムに対して過敏症の既往歴のある患者［筋弛緩回復剤であるスガマデクスナトリウムを使用できないため、筋弛緩作用が遷延しやすい］。

効能・効果

麻酔時の筋弛緩、気管挿管時の筋弛緩。

用法・用量

通常、成人には挿管用量としてロクロニウム臭化物０．６ｍｇ／ｋｇを静脈内投与し、術中必要に応じて０．１～０．２ｍｇ／ｋｇを追加投与する。持続注入により投与する場合は、７μｇ／ｋｇ／分の投与速度で持続注入を開始する。なお、年齢、症状に応じて適宜増減するが、挿管用量の上限は０．９ｍｇ／ｋｇまでとする。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　作用持続時間は用量に依存して長くなるため、本剤０．９ｍｇ／ｋｇを挿管用量として投与する際は注意すること。
７．２．　持続注入により投与する場合は、筋弛緩モニタリング装置を用いて適切に注入速度を調節すること。

肝機能障害患者

８．１．　本剤は呼吸抑制を起こすので十分な自発呼吸が回復するまで必ず調節呼吸を行うこと（ガス麻酔器又は人工呼吸器を使用すること）〔１１．１．２参照〕。
８．２．　重症筋無力症、筋無力症候群の患者では、非脱分極性筋弛緩剤に対する感受性が極めて高く、筋弛緩作用が増強・遷延しやすいため、筋弛緩モニターによる確認を必ず行うとともに、患者の呼吸状態等に十分注意し、必要に応じてスガマデクスナトリウムによる筋弛緩状態からの回復を行うこと（また、これらの患者では筋弛緩状態からの回復に抗コリンエステラーゼ剤を使用しないこと）〔９．１．６参照〕。
８．３．　重症筋無力症・筋無力症候群以外の本剤による筋弛緩状態の患者では、回復させるには、スガマデクスナトリウム又は抗コリンエステラーゼ剤並びにアトロピン硫酸塩水和物（抗コリンエステラーゼ剤の副作用防止のため）を静脈内投与（抗コリンエステラーゼ剤を投与する場合、筋弛緩モニターによる回復又は自発呼吸の発現を確認した後に投与）すること（なお、それぞれの薬剤の電子添文の用法及び用量、使用上の注意を必ず確認すること）。
８．４．　麻酔導入後、本剤にさきがけて気管挿管の目的でスキサメトニウム塩化物水和物を投与した場合には、スキサメトニウム塩化物水和物の効果の消失（患者の自発呼吸の発現）を確認した後、本剤を投与すること〔１０．２参照〕。
８．５．　本剤による筋弛緩の程度を客観的に評価し、本剤を安全かつ適切に使用するために、筋弛緩モニターを必要に応じて行うこと。
８．６．　スキサメトニウム塩化物水和物で過去にアナフィラキシー反応が生じた患者では、同様にアナフィラキシー反応が生じる可能性があるので、注意すること。
８．７．　筋弛緩作用の残存による呼吸抑制、誤嚥等の合併症を防止するため、患者の筋弛緩が十分に回復したことを確認した後に抜管すること。
８．８．　スガマデクスナトリウム投与後に本剤を再投与する必要が生じた場合、本剤の作用発現時間の遅延が認められるおそれがあるので、患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。
９．１．１．　呼吸困難及び気道閉塞のある患者：換気不全により、患者の自発呼吸の再開が遅れるおそれがある。
９．１．２．　胆道疾患の患者：本剤の排泄が遅れるため作用が遷延することがある。
９．１．３．　気管支喘息の患者：喘息発作、気管支痙攣を起こすおそれがある〔１１．１．４参照〕。
９．１．４．　電解質異常（低カリウム血症、低カルシウム血症、高マグネシウム血症等）、低蛋白血症、脱水症、アシドーシス、高炭酸ガス血症の患者：本剤の作用が増強されるおそれがある。
９．１．５．　低体温麻酔及び低体温灌流法による人工心肺使用の患者：作用が増強し、作用持続時間が延長するおそれがある。
９．１．６．　重症筋無力症、筋無力症候群の患者：非脱分極性筋弛緩剤に対する感受性が極めて高い〔８．２参照〕。
９．１．７．　重症筋無力症・筋無力症候群を除く神経筋疾患の患者（筋ジストロフィー、筋緊張症候群、先天性ミオパチー、脊髄性筋萎縮症、ギラン・バレー症候群等）又はポリオ罹患後の患者：本剤の作用の増強又は減弱が生じることがある。
９．１．８．　心拍出量低下が認められる患者：作用発現時間が遅延し、また作用が遷延することがある。
９．１．９．　肥満の患者：実体重で投与量を算出した場合、作用持続時間が延長し回復が遅延するおそれがある。
９．１．１０．　熱傷の患者：筋弛緩剤の作用が抑制されることが知られている。
９．１．１１．　血液脳関門機能障害又は血液脳関門透過性亢進がある患者：重篤な感染症を合併している患者や新生児において、散瞳及び固定瞳孔がみられたとの報告がある。
９．２．１．　腎疾患の患者：本剤の排泄が遅れるため作用が遷延することがある〔１６．６．１参照〕。
９．３．１．　肝疾患の患者：本剤の排泄が遅れるため作用が遷延することがある〔１６．６．１参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　スキサメトニウム塩化物水和物：①．　スキサメトニウム塩化物水和物〔８．４参照〕［スキサメトニウム投与後に本剤を投与すると、本剤の筋弛緩作用が増強されることがある（脱分極性の筋弛緩剤との併用により本剤の作用が増強されると考えられる）］。
②．　スキサメトニウム塩化物水和物〔８．４参照〕［本剤投与後、スキサメトニウムを投与すると本剤の作用が増強又は減弱される（脱分極性の筋弛緩剤との併用により本剤の作用が増強されると考えられるが、減弱の機序については不明である）］。
２）．　他の非脱分極性筋弛緩剤［本剤と他の非脱分極性筋弛緩剤との投与順により、本剤の筋弛緩作用が減弱あるいは増強することがある（作用持続時間の異なる非脱分極性筋弛緩剤を逐次使用した場合、最初に使用した筋弛緩剤の作用が影響する）］。
３）．　吸入麻酔剤（イソフルラン、セボフルラン、ハロタン、エーテル等）、リチウム塩製剤［本剤の筋弛緩作用が増強されることがあるので、併用する場合には減量するなど注意すること（筋弛緩作用を有する）］。
４）．　カリウム排泄型利尿剤（フロセミド、チアジド系利尿剤）［本剤の筋弛緩作用が増強されることがあるので、併用する場合には減量するなど注意すること（低カリウム血症により本剤の作用が増強されることがある）］。
５）．　ＭＡＯ阻害剤、プロタミン製剤、不整脈用剤（β－遮断薬）、メトロニダゾール、カルシウム拮抗剤、シメチジン、ブピバカイン［本剤の筋弛緩作用が増強されることがあるので、併用する場合には減量するなど注意すること（機序不明）］。
６）．　抗生物質、マグネシウム塩製剤、キニジン、キニーネ：①．　抗生物質（アミノグリコシド系抗生物質、リンコマイシン系抗生物質、ポリペプチド系抗生物質、アシルアミノペニシリン系抗生物質）、マグネシウム塩製剤、キニジン、キニーネ［本剤の筋弛緩作用が増強されることがあるので、併用する場合には減量するなど注意すること（これらの薬剤は筋弛緩作用を有するため作用が増強されると考えられている）］。
②．　抗生物質（アミノグリコシド系抗生物質、リンコマイシン系抗生物質、ポリペプチド系抗生物質、アシルアミノペニシリン系抗生物質）、マグネシウム塩製剤、キニジン、キニーネ［併用薬剤を術後に投与した場合、本剤の筋弛緩作用が再発現＜再クラーレ化＞することがある（再クラーレ化については機序不明である）］。
７）．　フェニトイン［術中の静脈内投与により本剤の筋弛緩作用が増強されることがあるので、併用する場合は注意すること（機序不明）］。
８）．　塩化カルシウム製剤、塩化カリウム製剤［本剤の筋弛緩作用が減弱されることがある（Ｃａ２＋及びＫ＋は骨格筋の収縮に関与している）］。
９）．　プロテアーゼ阻害剤（ガベキサート、ウリナスタチン）［本剤の筋弛緩作用が減弱されることがある（機序不明）］。
１０）．　副腎皮質ホルモン剤、抗てんかん剤（カルバマゼピン、フェニトイン）［長期前投与により、本剤の筋弛緩作用が減弱されることがある（機序不明）］。
１１）．　リドカイン［本剤の筋弛緩作用が増強される及びリドカインの作用発現が早まることがあるので、併用する場合には減量するなど注意すること（機序不明）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ショック、アナフィラキシー（頻度不明）：ショック、アナフィラキシー（気道内圧上昇、血圧低下、頻脈、全身発赤等）を起こすことがある。
１１．１．２．　遷延性呼吸抑制（頻度不明）〔８．１参照〕。
１１．１．３．　横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。
１１．１．４．　気管支痙攣（頻度不明）〔９．１．３参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　神経系障害：（１％未満）浮動性めまい。
２）．　心臓障害：（１％未満）徐脈、洞性徐脈、心室性期外収縮。
３）．　血管障害：（１％未満）低血圧、潮紅。
４）．　胃腸障害：（１％未満）上腹部痛。
５）．　皮膚及び皮下組織障害：（１％未満）接触性皮膚炎、発疹、（頻度不明）発赤。
６）．　全身障害及び投与局所様態：（１％未満）注射部位紅斑、（頻度不明）＊疼痛［＊：海外データで迅速導入時に注射時疼痛が報告されている］。
７）．　臨床検査：（１％未満）心拍数増加、血圧上昇、血圧低下、アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、血中ビリルビン増加、白血球数減少、白血球数増加、血小板数減少、血小板数増加、血中アルカリホスファターゼ増加、血中アルカリホスファターゼ減少、血中コレステロール増加。

高齢者

本剤の排泄が遅れるため作用が遷延することがある。
患者の状態を観察しながら、挿管用量を０．６ｍｇ／ｋｇとして慎重に投与し、また、術中必要に応じて追加投与する場合は、挿管用量での作用持続時間を考慮の上、用量を決定すること（本剤０．６ｍｇ／ｋｇを投与したとき、高齢者では非高齢者と比較してクリアランスが約１６％（高齢者：３．４５ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ、非高齢者：４．１１ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ）低下し、高齢者の作用持続時間は非高齢者と比較して約１．５倍（高齢者：４２．４分、非高齢者：２７．５分）延長した）〔１６．６．２参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている）。

小児等

小児等を対象とした国内臨床試験は実施していない。小児患者（７０４例）を対象とした本剤（投与量上限１ｍｇ／ｋｇ）の１１の海外臨床試験のメタアナリシスでは、副作用として頻脈（１．４％）が認められた。
作用発現時間が早く、また小児では作用持続時間が短い。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤投与時の注意アムホテリシンＢ、ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、チアミラールナトリウム、チオペンタールナトリウム、フロセミドと混合すると沈殿を生じるので、別々の投与経路で使用するか、又は同一点滴回路を使用する場合は回路内を生理食塩水等の中性溶液を用いて洗浄するなど混合しないようにすること。
バイアルを開封後は速やかに使用すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報本剤を承認外の適応である呼吸管理を目的として長期にわたり連続投与した際に、筋弛緩作用遷延又は四肢麻痺等を生じたとの報告がある。また、他の非脱分極性筋弛緩剤で、同様の承認外の適応である呼吸管理を目的として長期にわたり連続投与を重症の新生児又は重症の乳児に行った際に、難聴を生じたとの報告がある。

１６．１　血中濃度
国内臨床試験において、バランス麻酔下の患者（５９例）にロクロニウム臭化物０．３、０．６、０．９ｍｇ／ｋｇを単回静脈内投与したときの薬物動態パラメータを次表に示す。
表　単回静脈内投与したときの薬物動態パラメータ
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１６．４　代謝
スフェンタニル麻酔下の患者１１例にロクロニウム臭化物０．６ｍｇ／ｋｇを単回静脈内投与し、維持用量として０．３ｍｇ／ｋｇ注１）を静脈内投与した後、持続点滴注入を１５μｇ／ｋｇ／分で開始した注２）。血漿中に少量の代謝物１７‐脱アセチル体が検出された（外国人データ）。
１６．５　排泄
スフェンタニル麻酔下の患者１１例にロクロニウム臭化物０．６ｍｇ／ｋｇを単回静脈内投与し、維持用量として０．３ｍｇ／ｋｇ注１）を静脈内投与した後、持続点滴注入を１５μｇ／ｋｇ／分で開始した注２）。静脈内持続注入の開始から投与終了後１２時間までの未変化体の尿中排泄率は３８％であった。尿中に代謝物は検出されなかった（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎不全患者及び肝機能障害患者
腎不全患者及び肝機能障害患者では正常肝・腎機能患者と比較してロクロニウム臭化物のクリアランスが約２０％（腎不全患者：２．１８ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ、肝機能障害患者：２．１６ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ、正常肝・腎機能患者：２．７２ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ）減少し、肝機能障害患者では消失半減期が約１．７５倍（正常肝・腎機能患者：１４５分、肝機能障害患者：２５５分）延長した。［９．２．１、９．３．１参照］
１６．６．２　高齢者
ロクロニウム臭化物０．６ｍｇ／ｋｇを投与したとき、高齢者では非高齢者と比較してクリアランスが約１６％（高齢者：３．４５ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ、非高齢者：４．１１ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ）低下した。［９．８参照］
注１）本剤の承認された維持用量は０．１～０．２ｍｇ／ｋｇである。
注２）本剤の承認された初期注入速度は７μｇ／ｋｇ／分である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験（併合）
筋弛緩作用（気管挿管時）
国内で実施されたオープン試験（３試験）において、プロポフォール麻酔下の各科領域手術患者（ＡＳＡ分類Ｃｌａｓｓ　１～３）に、ロクロニウム臭化物の挿管用量０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ又はベクロニウム臭化物０．１ｍｇ／ｋｇを投与した際の筋弛緩作用を表１に示す。ロクロニウム臭化物の作用発現時間はベクロニウム臭化物と比較して有意に早かった。
表１　ロクロニウム臭化物又はベクロニウム臭化物を投与した際の筋弛緩作用（気管挿管時）
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１７．１．２　国内第ＩＩＩ相比較試験
（１）筋弛緩作用（気管挿管時）
セボフルラン麻酔下におけるロクロニウム臭化物の挿管用量０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ又はベクロニウム臭化物０．１ｍｇ／ｋｇ投与後の作用持続時間（ロクロニウム臭化物投与後、単収縮高がコントロールの２５％に回復するまでの時間）を表２に示す。
表２　セボフルラン麻酔下における作用持続時間（気管挿管時）
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（２）筋弛緩作用（筋弛緩維持）
挿管用量としてロクロニウム臭化物０．６ｍｇ／ｋｇを投与した後、セボフルラン麻酔下の手術患者にロクロニウム臭化物０．１ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１０）、０．１５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１０）、０．２ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝９）を筋弛緩維持のために静脈内投与した時、維持用量１回目投与時の作用持続時間の平均値はそれぞれ２３．０分、３１．０分、４３．７分であった。
（３）安全性
挿管用量０．６ｍｇ／ｋｇ投与：維持用量０．１ｍｇ／ｋｇ投与群（１０例）で副作用の発現はなかった。維持用量０．１５ｍｇ／ｋｇ投与群（１０例）で１例に徐脈、低血圧、上腹部痛、接触性皮膚炎の副作用が発現した。維持用量０．２ｍｇ／ｋｇ投与群（１０例）で、１例に浮動性めまい、洞性徐脈、血圧低下の副作用が発現した。
挿管用量０．９ｍｇ／ｋｇ投与：維持用量０．１ｍｇ／ｋｇ投与群（９例）で１例に心室性期外収縮の副作用が発現した。維持用量０．１５ｍｇ／ｋｇ投与群（１０例）で副作用の発現はなかった。維持用量０．２ｍｇ／ｋｇ投与群（９例）で、１例に発疹の副作用が発現した。
１７．１．３　国内第ＩＩＩ相、麻酔薬との相互作用試験（ボーラス投与）
（１）筋弛緩作用（気管挿管時）
プロポフォール又はセボフルラン麻酔下におけるロクロニウム臭化物の挿管用量０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ投与後の作用持続時間を表３に示す。プロポフォール（ｎ＝９）又はセボフルラン麻酔下（ｎ＝１２）におけるロクロニウム臭化物の挿管用量０．６ｍｇ／ｋｇでの作用持続時間はそれぞれ４１．２分及び５６．４分であった。
表３　プロポフォール又はセボフルラン麻酔下における作用持続時間（気管挿管時）
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（２）筋弛緩作用（筋弛緩維持）
プロポフォール又はセボフルラン麻酔下の手術患者に挿管用量としてロクロニウム臭化物０．６ｍｇ／ｋｇ又は０．９ｍｇ／ｋｇを投与し、その後、維持用量０．１５ｍｇ／ｋｇを投与した時のそれぞれの作用持続時間を表４に示す。セボフルラン麻酔はロクロニウム臭化物の作用持続時間を延長させた。
表４　プロポフォール又はセボフルラン麻酔下における作用持続時間（筋弛緩維持）
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（３）安全性
挿管用量０．６ｍｇ／ｋｇ投与群（２１例）及び０．９ｍｇ／ｋｇ投与群（１８例）で副作用の発現はなかった。
１７．１．４　国内第ＩＩＩ相、麻酔薬との相互作用試験（持続注入投与）
（１）筋弛緩作用（筋弛緩維持）
セボフルラン又はプロポフォール麻酔下の手術患者において、挿管用量としてロクロニウム臭化物０．６ｍｇ／ｋｇ又は０．９ｍｇ／ｋｇを投与した後、７μｇ／ｋｇ／分の速度で持続注入を開始し、単収縮高がコントロール値の３～１０％に維持されるよう注入速度を調節したときの持続注入速度の変化を添付文書の図に示す。挿管用量としてロクロニウム臭化物０．６ｍｇ／ｋｇ投与時の注入開始後９０分の平均注入速度はそれぞれ３．４μｇ／ｋｇ／分（ｎ＝７）と７．５μｇ／ｋｇ／分（ｎ＝９）であった。
図　持続注入で筋弛緩を維持したときの注入速度（平均値±標準偏差）

（２）安全性
挿管用量０．６ｍｇ／ｋｇ投与群（２０例）及び０．９ｍｇ／ｋｇ投与群（１８例）で副作用の発現はなかった。
１７．３　その他
回復時間：ＴＯＦ比０．９までの回復時間
セボフルラン麻酔下の手術患者において、ロクロニウム臭化物０．９ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した後、筋弛緩モニターにおける四連（ＴＯＦ）刺激による２回目の収縮反応（Ｔ２）の再出現時からＴＯＦ比（Ｔ４／Ｔ１の比）０．９に回復するまでの自然回復時間は８２．１±２７．６分（ｎ＝６、平均±標準偏差）であった。

１８．１　作用機序
ロクロニウム臭化物は神経筋接合部のニコチン性アセチルコリン受容体のアンタゴニストとして作用することにより、筋弛緩作用を示すことが認められている。
１８．１．１　摘出ニワトリヒナの神経筋標本において、ロクロニウム臭化物は多重神経支配を受けている筋線維の収縮を引き起こさず、間接刺激による筋収縮を抑制した。
１８．１．２　麻酔下のネコ及びブタを用いた試験において、ロクロニウム臭化物は筋束の不随収縮を引き起こさず、筋収縮の抑制時にはテタヌス減衰またはＴＯＦ（四連）刺激による減衰を示した。またネオスチグミンはロクロニウム臭化物による筋収縮の抑制を拮抗した。
１８．２　筋弛緩作用
麻酔下のネコ及びブタを用いた試験においてロクロニウム臭化物の筋弛緩作用のＥＤ５０値はベクロニウム臭化物の約５倍であった。ネコにおいて、ＥＤ９０の投与量のロクロニウム臭化物投与による作用発現時間は同効力のベクロニウム臭化物の２倍早かった。ネコ及びブタにおいてＥＤ９０の投与量のロクロニウム臭化物とベクロニウム臭化物の作用持続時間はほぼ同等であった。

製造販売会社

丸石製薬

販売会社