ヒアルロン酸Ｎａ点眼液０．３％「杏林」

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効能・効果

次記疾患に伴う角結膜上皮障害：１）シェーグレン症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、眼球乾燥症候群（ドライアイ）等の内因性疾患、２）術後、薬剤性、外傷、コンタクトレンズ装用等による外因性疾患。

用法・用量

１回１滴、１日５～６回点眼し、症状により適宜増減する。
なお、通常は０．１％製剤を投与し、重症疾患等で効果不十分の場合には、０．３％製剤を投与する。

特定の背景を有する患者に関する注意

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
眼：（１％～５％未満）眼そう痒感、（１％未満）眼刺激、眼脂、結膜充血、眼異物感、眼瞼炎、結膜炎、（頻度不明）びまん性表層角膜炎等の角膜障害、眼痛。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には診断又は治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
診断又は治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意患者に対し次の点に注意するよう指導すること。
・　薬液汚染防止のため、点眼のとき、容器の先端が直接目に触れないように注意すること。
・　他の点眼剤を併用する場合には、少なくとも５分以上間隔をあけてから点眼すること。
・　ソフトコンタクトレンズを装用したまま使用しないこと。

１６．１　血中濃度
健康成人男性（６例）の片眼に１日目０．１％、２日目０．５％ヒアルロン酸ナトリウム点眼液注）を１回１滴、１日５回点眼し、３日目より０．５％点眼液を１日１３回注）７日間点眼した。点眼開始前、３日目、９日目（最終日）及びその翌日の血清中ヒアルロン酸濃度を測定したとき、全ての被験者における全測定時点で点眼前と同様に定量下限（１０μｇ／ｍＬ）未満であった。
注）本剤が承認されている濃度は０．１％及び０．３％であり、用法用量は１日５～６回点眼で、症状により適宜増減である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験①
ドライアイ等に伴う角結膜上皮障害患者１１５例を対象に、人工涙液を少なくとも１週間点眼後、０．１％ヒアルロン酸ナトリウム点眼液又はグルタチオン点眼液を１日５回、両眼に４週間点眼した結果、０．１％ヒアルロン酸ナトリウム点眼液群の改善率は７１．４％（４０／５６例）であり、グルタチオン点眼液群の３１．５％（１７／５４例）と比較し、有意な改善が認められた。
副作用は０．１％ヒアルロン酸ナトリウム点眼液群の５５例中１例（１．８％）に認められ、しみる１例のみであった。
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験②
ドライアイ（シェーグレン症候群を含む）に伴う中等度以上の角結膜上皮障害患者１０４例２０８眼を対象に、人工涙液を２週間１日６回点眼後、０．１％ヒアルロン酸ナトリウム点眼液（保存剤なし、ディスポーザブル製剤）及び基剤をそれぞれ片眼に１日６回、４週間点眼した結果、０．１％ヒアルロン酸ナトリウム点眼液（保存剤なし、ディスポーザブル製剤）群の改善率は５１．６％（４７／９１眼）であり、基剤群の４１．８％（３８／９１眼）と比較し、有意な改善が認められた。
副作用は２例に認められ、結膜浮腫及びアレルギー性結膜炎が各１例であった。
１７．１．３　国内第ＩＩＩ相試験③
難治性又は重症の角結膜上皮障害患者３５例を対象に、０．３％ヒアルロン酸ナトリウム点眼液（保存剤なし、ディスポーザブル製剤）を１日６回、４週間点眼した結果、改善率は７６．７％（２３／３０例）であった。
副作用は３５例中１例（２．９％）に認められ、かゆみ１例のみであった。

１８．１　作用機序
ヒアルロン酸ナトリウムはフィブロネクチンと結合し、その作用を介して上皮細胞の接着、伸展を促進すると考えられる。また、その分子内に多数の水分子を保持することによって優れた保水性を示す。
１８．２　角膜創傷治癒促進作用
外科的に角膜上皮下の基底膜まで剥離したウサギ角膜上皮剥離モデルに対し、０．１～０．５％ヒアルロン酸ナトリウムを点眼したとき、剥離２４時間後より基剤点眼群と比較し有意な創傷面積の減少が認められた。
１８．３　角膜上皮伸展促進作用
ウサギ摘出角膜片の培養系において、ヒアルロン酸ナトリウムは対照群（培養液のみ）と比較して有意に角膜上皮細胞層の伸展を促進した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．４　保水作用
０．１％～１．０％ヒアルロン酸ナトリウム溶液を寒天平板に滴下したとき、水分蒸発による寒天重量の減少は濃度依存的に抑制された（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．５　生物学的同等性試験
〈ヒアルロン酸Ｎａ点眼液０．１％「杏林」〉
１８．５．１　角膜上皮のｎ‐ヘプタノールによる損傷に対する作用（ウサギ）
ｎ‐ヘプタノールにより角膜上皮を損傷させたウサギのモデルを用いて、角膜損傷直後、２、４及び６時間後に、右眼にヒアルロン酸Ｎａ点眼液０．１％「杏林」、ヒアレイン点眼液０．１％、ヒアルロン酸Ｎａ点眼液０．１％「杏林」基剤を、左眼には対照群として生理食塩液を各々５０μＬ点眼し、角膜上皮損傷面積を指標として比較検討した（ｎ＝１０）。各群の左右眼の比較はＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定あるいはＡｓｐｉｎ‐Ｗｅｌｃｈのｔ検定を行い、右眼の群間比較はＴｕｋｅｙ型の多重比較検定を行った結果、ヒアルロン酸Ｎａ点眼液０．１％「杏林」及びヒアレイン点眼液０．１％の平均損傷面積は対照群及び基剤群に比べ有意に小さく、角膜上皮損傷に対する明らかな治癒促進作用が認められ、また両製剤の損傷面積は統計学的に差がなく、生物学的な同等性が確認された。
１８．５．２　角膜上皮の外科的損傷に対する作用（ウサギ）
角膜上皮を外科的に損傷させたウサギのモデルを用いて、前項と同様の試験方法にて、角膜損傷面積を指標として比較検討した（ｎ＝１０）。その結果、ヒアルロン酸Ｎａ点眼液０．１％「杏林」及びヒアレイン点眼液０．１％の平均損傷面積は対照群及び基剤群に比べ有意に小さく、また両製剤の損傷面積は統計学的に差がなく、両剤の角膜上皮損傷に対する治癒促進作用は生物学的に同等であることが確認された。
１８．５．３　角膜乾燥防止作用に対する作用（ｉｎ　ｖｉｖｏ）（ウサギ）
ウサギの右眼にヒアルロン酸Ｎａ点眼液０．１％「杏林」、ヒアレイン点眼液０．１％、ヒアルロン酸Ｎａ点眼液０．１％「杏林」基剤を各々５０μＬ点眼し、左眼は対照群として無処置眼とし、点眼１時間後に両眼を摘出し、角膜乾燥重量を測定して水分保有率を算出した（ｎ＝１０）。各群の水分保有率の比較はＴｕｋｅｙ型の多重比較検定を行った結果、ヒアルロン酸Ｎａ点眼液０．１％「杏林」とヒアレイン点眼液０．１％間の平均水分保有率に有意差は認められず、生物学的な同等性が確認された。
１８．５．４　角膜乾燥防止作用に対する作用（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
寒天培地にヒアルロン酸Ｎａ点眼液０．１％「杏林」、ヒアレイン点眼液０．１％、ヒアルロン酸Ｎａ点眼液０．１％「杏林」基剤を各々５０μＬを添加し、添加０．２、０．５、１、２、３、４時間後の寒天培地重量を測定し乾燥防止作用を比較検討した（ｎ＝１０）。各群間の比較はＴｕｋｅｙ型の多重比較検定を行った結果、ヒアルロン酸Ｎａ点眼液０．１％「杏林」及びヒアレイン点眼液０．１％の相対重量は添加０．５時間以降４時間まで無処置対照群を有意に上回っており、添加後１及び２時間でも基剤群に対しても有意差があり、寒天乾燥防止作用が認められ、また両製剤間の相対重量に統計的な差はなく、生物学的に同等な角膜乾燥防止作用が確認された。
〈ヒアルロン酸Ｎａ点眼液０．３％「杏林」〉
１８．５．５　ｎ‐ヘプタノール損傷による実験的角膜上皮障害モデルに対する治療効果（ウサギ）
ｎ‐ヘプタノールにより角膜上皮を損傷させたウサギのモデルに対して、ヒアルロン酸Ｎａ点眼液０．３％「杏林」、ヒアレイン点眼液０．３％、生理食塩液（対照群）を点眼し、角膜上皮損傷面積を指標として比較検討した（ｎ＝１０）。各観察時点での角膜損傷面積率（％）及び角膜損傷面積率－時間曲線下面積に関して、Ｔｕｋｅｙ型多重比較検定により各投与群間の比較を行った結果、ヒアルロン酸Ｎａ点眼液０．３％「杏林」及びヒアレイン点眼液０．３％投与群ともに対照群との間に有意な差が認められ、また、両製剤群間では有意な差が認められず、両製剤は同等の治療効果を有すると考えられ、生物学的同等性が確認された。
１８．５．６　外科的剥離による実験的角膜上皮障害モデルに対する治療効果（ウサギ）
角膜上皮を外科的に剥離させたウサギのモデルに対して、前項と同様の試験方法にて、角膜上皮損傷面積を指標として比較検討した（ｎ＝１０）。各観察時点での角膜損傷面積率（％）及び角膜損傷面積率－時間曲線下面積に関して、Ｔｕｋｅｙ型多重比較検定により各投与群間の比較を行った結果、ヒアルロン酸Ｎａ点眼液０．３％「杏林」及びヒアレイン点眼液０．３％投与群ともに対照群との間に有意な差が認められ、また、両製剤群間では有意な差が認められず、両製剤は同等の治療効果を有すると考えられ、生物学的同等性が確認された。
１８．５．７　ドライアイモデルに対する角膜乾燥防止効果（ウサギ）
ウサギのドライアイモデルに対して、ヒアルロン酸Ｎａ点眼液０．３％「杏林」、ヒアレイン点眼液０．３％、生理食塩液（対照群）を点眼し、点眼３時間後眼球摘出し、角膜上皮障害部位をメチレンブルーで染色し、角膜からの抽出液中の色素吸光度を指標として角膜乾燥防止効果を比較検討した（ｎ＝１０）。各群から得られた抽出液の吸光度についてＴｕｋｅｙ型多重比較検定により各投与群間の比較を行った結果、ヒアルロン酸Ｎａ点眼液０．３％「杏林」及びヒアレイン点眼液０．３％投与群ともに対照群との間に有意な差が認められ、また、両製剤群間では有意な差が認められなかったことから、生物学的同等性が確認された。

製造販売会社

キョーリンリメディオ

販売会社

杏林製薬