レボブノロール塩酸塩点眼液０．５％「ニッテン」

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　気管支喘息又はその既往歴のある患者、気管支痙攣又は重篤な慢性閉塞性肺疾患のある患者［喘息発作の誘発・喘息発作増悪がみられるおそれがある］〔１１．１．２参照〕。
２．３．　コントロール不十分な心不全、洞性徐脈、房室ブロック＜第２・３度＞又は心原性ショックのある患者［これらの症状を増悪させるおそれがある］〔１１．１．３参照〕。

効能・効果

緑内障、高眼圧症。

用法・用量

通常、１回１滴を１日１回点眼する。十分な眼圧下降効果が持続しない場合は１回１滴、１日２回まで点眼可能である。
（用法及び用量に関連する注意）
１日１回又は２回点眼において、１回２滴以上を点眼しても効果は変わらないため、過量点眼にならないように注意すること。

合併症・既往歴等のある患者

全身的に吸収される可能性があり、β－遮断剤全身投与時と同様の副作用があらわれるおそれがあるので、留意すること。
９．１．１．　うっ血性心不全のある患者：うっ血性心不全の症状を増悪させるおそれがある〔１１．１．３参照〕。
９．１．２．　コントロール不十分な糖尿病患者：低血糖症の徴候や症状をマスクするおそれがある。
９．１．３．　糖尿病性ケトアシドーシス及び代謝性アシドーシスのある患者：アシドーシスによる心筋収縮力の抑制を増強するおそれがある。
９．１．４．　甲状腺中毒症の疑いのある患者：ある種の甲状腺機能亢進症の臨床的徴候（例えば頻脈）をマスクするおそれがある。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　アドレナリン、ジピベフリン塩酸塩［散瞳が起こる可能性がある（機序不明）］。
２）．　カテコールアミン枯渇剤（レセルピン等）［交感神経系に対し過剰の抑制を来すことがあり、低血圧、徐脈を生じ、眩暈、失神、起立性低血圧を起こすことがある（カテコールアミンの枯渇を起こす薬剤は、β－遮断作用を相加的に増強する可能性がある）］。
３）．　β－遮断剤＜全身投与＞（アテノロール＜全身投与＞、プロプラノロール塩酸塩＜全身投与＞、メトプロロール＜全身投与＞等）［眼内圧あるいはβ－遮断剤の全身的な作用が増強されることがある（作用が相加的にあらわれることがある）］。
４）．　ジギタリス製剤（ジゴキシン、ジギトキシン等）［房室伝導時間を更に延長することがある（相加的に作用を増強する可能性がある）］。
５）．　カルシウム拮抗剤（ベラパミル塩酸塩、ジルチアゼム塩酸塩等）［房室伝導障害、左室不全、低血圧を起こすおそれがある（相互に作用が増強される）］。
６）．　フェノチアジン関連化合物（クロルプロマジン等）［血圧降下を引き起こす可能性がある（代謝を阻害する）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　眼類天疱瘡（頻度不明）：結膜充血、角膜上皮障害、乾性角結膜炎、結膜萎縮、睫毛内反、眼瞼眼球癒着等が発現することがある。
１１．１．２．　気管支痙攣、呼吸困難、呼吸不全、喘息発作（いずれも頻度不明）：β－受容体遮断による気管支平滑筋収縮作用により、気管支痙攣、呼吸困難、呼吸不全があらわれることがある〔２．２参照〕。
１１．１．３．　心ブロック、うっ血性心不全、心停止（いずれも頻度不明）：β－受容体遮断による陰性変時・変力作用により、心ブロック、うっ血性心不全、心停止があらわれることがある〔２．３、９．１．１参照〕。
１１．１．４．　脳虚血、脳血管障害（いずれも頻度不明）。
１１．１．５．　失神（頻度不明）。
１１．１．６．　全身性エリテマトーデス（頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　眼：（０．１～５％未満）眼がしみる、眼痛、角膜炎、結膜充血、眼瞼炎、霧視、眼そう痒感、眼瞼発赤。
２）．　循環器：（０．１～５％未満）徐脈、右脚ブロック。
３）．　精神神経系：（０．１～５％未満）頭痛、めまい。

高齢者

一般に生理機能が低下していることが多い。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性は治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること〔１５．２参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意患者に対し次の点に注意するよう指導すること。
・　薬液汚染防止のため、点眼のとき、容器の先端が直接目に触れないように注意すること。
・　点眼に際しては、原則として仰臥位をとり、患眼を開瞼して結膜嚢内に点眼し、１～５分間閉瞼して涙嚢部を圧迫させた後、開瞼すること。
・　他の点眼剤を併用する場合には、少なくとも５分以上間隔をあけてから点眼すること。
外箱開封後は、遮光して保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　アレルギー性結膜炎等に罹患している患者に対する使用経験は少なく、安全性は確立していない。
１５．１．２．　本剤の添加物であるベンザルコニウム塩化物による過敏症が知られている。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報ウサギ催奇形性試験において、臨床用量の２００倍又は７００倍に相当する量を投与すると、胎仔毒性（吸収胚数増加が確認される）が認められた〔９．５妊婦の項参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
０．５％レボブノロール塩酸塩を健康成人（ｎ＝６）の片眼に１滴単回点眼した結果、１及び２時間後の採血ポイントにおいて、血漿中濃度は検出限界（１．０ｎｇ／ｍＬ）未満であった。
１６．１．２　反復投与
０．５％レボブノロール塩酸塩を健康成人（ｎ＝６）の両眼に１日１滴ずつ６日間点眼した結果、全ての採血ポイントにおいて、血漿中濃度は検出限界（０．５ｎｇ／ｍＬ）未満であった。
１６．２　吸収
０．５％１４Ｃ‐レボブノロール塩酸塩点眼液を白色ウサギに単回点眼したところ、速やかに眼内に移行した。放射能濃度は外眼部組織である結膜、瞬膜及び角膜で点眼後１０分に、前眼部組織である房水及び虹彩・毛様体で点眼後３０分に最高に達した。
１６．３　分布
０．５％１４Ｃ‐レボブノロール塩酸塩点眼液を白色ウサギに単回点眼した後に前眼部組織で確認された放射能は、点眼後４時間には最高値の１０％以下まで減少した。視神経及び硝子体への分布は少なかった。一方、有色ウサギは白色ウサギに比べメラニン含有組織である虹彩・毛様体及び網膜・脈絡膜に高い放射能濃度が認められ、その消失は遅かった。
１６．５　排泄
健康成人の両眼に０．５％レボブノロール塩酸塩を１日１滴ずつ６日間点眼し、初回点眼以降最終点眼後４８時間までの総点眼量に対する累積尿中排泄率は５．５％であった。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　０．２５％チモロールマレイン酸塩点眼液を対照とした国内第ＩＩＩ相比較試験
原発開放隅角緑内障及び高眼圧症の患者２３６名を対象に、０．５％レボブノロール塩酸塩点眼液を１回１滴、１日１回（朝）及びプラセボ点眼液を１回１滴、１日１回（夕）（ＬＶ群）、又は０．２５％チモロールマレイン酸塩点眼液を１回１滴、１日２回（朝・夕）（ＴＭ群）、８週間両眼に点眼する二重盲検比較試験を実施した。
眼圧下降効果の有効以上の有効率は、ＬＶ群８１．７％（９４／１１５例）、ＴＭ群８０．５％（９１／１１３例）であった。ハンディキャップ方式（Δ＝０．１）で両群間の同等性が検証された（Ｐ＝０．０１４４、９０％信頼区間：－０．０７３１～０．０９７３）。
副作用は１１５例中５例（４．３％）に認められ、角膜炎３例（２．６％）、結膜充血１例（０．９％）、結膜浮腫１例（０．９％）、眼瞼発赤１例（０．９％）、顔面紅斑１例（０．９％）であった。
１７．１．２　０．５％チモロールマレイン酸塩点眼液を対照とした国内第ＩＩＩ相比較試験
０．２５％チモロールマレイン酸塩点眼液等で十分な効果が得られなかったか、又は得られないと考えられ、かつ０．５％チモロールマレイン酸塩点眼液１日２回点眼で眼圧がコントロールされている原発開放隅角緑内障及び高眼圧症の患者９２例を対象とした。０．５％チモロールマレイン酸塩点眼液の点眼を中止後にｗａｓｈｏｕｔ期間を設けずに０．５％レボブノロール塩酸塩点眼液（ＬＶ群）、又は０．５％チモロールマレイン酸塩点眼液（ＴＭ群）を１回１滴、１日２回（朝・夕）、１２週間両眼に点眼する二重盲検比較試験を実施した。
点眼終了時の眼圧について、ハンディキャップ方式（Δ＝０．０５、０．９ｍｍＨｇ）で両群間の同等性が検証された（Ｐ＝０．０１３、９０％信頼区間（ｍｍＨｇ）：－０．６７１１～０．５８２３）。「コントロール可」とされた症例は、ＬＶ群９５．６％（４３／４５例）、ＴＭ群９７．８％（４４／４５例）であり、眼圧コントロールに有意な差は認められなかった（Ｐ＝１．０００、Ｆｉｓｈｅｒの直接確率法）。
副作用は４６例中２例（４．３％）に認められ、しみる１例（２．２％）、徐脈１例（２．２％）であった。

１８．１　作用機序
高眼圧症患者におけるトノグラフィー試験において、レボブノロール塩酸塩の眼圧下降作用は主に房水産生の抑制によることが示唆された。
１８．２　眼圧下降作用
１８．２．１　ウサギの水負荷高眼圧、α‐キモトリプシン誘発高眼圧、フェニレフリン誘発高眼圧及びサルの線維柱帯障害高眼圧モデルにおいて、レボブノロール塩酸塩の点眼は眼圧を有意に下降させた。
１８．２．２　原発開放隅角緑内障・高眼圧症患者にレボブノロール塩酸塩を単回点眼した場合、瞳孔径にほとんど影響を及ぼすことなく眼圧下降作用を２４時間まで持続させた。
１８．３　眼組織血流量増加作用
健康成人にレボブノロール塩酸塩を単回点眼した場合、視神経乳頭血流量等の有意な増加がみられた。
１８．４　β‐受容体遮断作用
マウス、イヌにレボブノロール塩酸塩を経口又は静脈内投与した場合、イソプロテレノールにより惹起された心拍数の増加は用量依存的に抑制され、レボブノロール塩酸塩のβ‐受容体遮断作用はプロプラノロールより数倍強力であった。またモルモットの摘出気管及び心房を用いたβ１、β２受容体に対する選択性を検討したところ、レボブノロール塩酸塩は両受容体に対し選択性を示さなかった。
１８．５　α１‐受容体遮断作用
レボブノロール塩酸塩はα１作動薬フェニレフリンによるウサギの摘出毛様体筋の収縮を濃度依存的かつ競合的に抑制した。
１８．６　生物学的同等性試験
１８．６．１　家兎眼房水移行性試験
家兎の結膜嚢内にレボブノロール塩酸塩点眼液０．５％「ニッテン」とミロル点眼液０．５％をそれぞれ１００μＬ点眼投与して、家兎眼房水中のレボブノロール（未変化体）濃度及びジヒドロレボブノロール（代謝物）濃度を測定した結果、いずれもすべての測定時点において両剤に有意差は認められず、生物学的に同等であると判断された。

眼房水中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）
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眼房水中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）
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１８．６．２　家兎実験的高眼圧モデルに対する効果
家兎の水負荷による実験的高眼圧モデルを用いて、レボブノロール塩酸塩点眼液０．５％「ニッテン」とミロル点眼液０．５％の眼圧上昇抑制・下降作用を比較した結果、両剤に有意差は認められず、生物学的に同等であると判断された。（Ｔｕｋｅｙの多重比較）

製造販売会社

ロートニッテンファーマ

販売会社

ロートニッテン