テッペーザ点滴静注用５００ｍｇ

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

効能・効果

活動性甲状腺眼症。
（効能又は効果に関連する注意）
本剤投与時に、聴覚障害（難聴、聴力低下、耳管機能障害、耳管開放、聴覚過敏、耳鳴、鼓膜障害等）があらわれることがあり、重篤かつ不可逆的聴覚障害（重篤かつ不可逆的難聴、重篤かつ不可逆的聴力低下、重篤かつ不可逆的耳管機能障害、重篤かつ不可逆的耳管開放、重篤かつ不可逆的聴覚過敏、重篤かつ不可逆的耳鳴、重篤かつ不可逆的鼓膜障害等）も報告されている。「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験で対象とされた患者背景、並びに本剤の有効性及び安全性の試験結果等も十分に理解した上で、適用患者を選択すること。軽症活動性甲状腺眼症患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない〔８．１、９．１．１、１１．１．１、１７．１．１－１７．１．３参照〕。

用法・用量

通常、成人にはテプロツムマブ（遺伝子組換え）として初回は１０ｍｇ／ｋｇを、２回目以降は２０ｍｇ／ｋｇを７回、３週間間隔で計８回点滴静注する。
（用法及び用量に関連する注意）
日局注射用水で溶解し、日局生理食塩液で希釈した後に投与すること。投与時間は９０分とすること（患者の忍容性が十分に確認された場合、３回目以降の投与時間は６０分まで短縮することができ、忍容性が良好でない場合は、その後の投与における投与時間は９０分以上とすること）。

生殖能を有する者

８．１．　本剤投与により聴覚障害（難聴、聴力低下、耳管機能障害、耳管開放、聴覚過敏、耳鳴、鼓膜障害等）があらわれることがあり、重篤かつ不可逆的聴覚障害（重篤かつ不可逆的難聴、重篤かつ不可逆的聴力低下、重篤かつ不可逆的耳管機能障害、重篤かつ不可逆的耳管開放、重篤かつ不可逆的聴覚過敏、重篤かつ不可逆的耳鳴、重篤かつ不可逆的鼓膜障害等）も報告されているので、本剤の投与前及び投与中は定期的に聴力検査を行い、患者の状態を十分に観察した上で、投与継続の適切性を慎重に判断すること。また、本剤投与により聴覚障害が発現する場合があることを患者に説明し、聴覚障害に関連する症状が認められた場合には、医療機関を受診するよう患者に指導すること〔５．効能又は効果に関連する注意の項、９．１．１、１１．１．１参照〕。
８．２．　本剤投与により高血糖又は糖尿病があらわれることがあり、糖尿病性ケトアシドーシス、高浸透圧性高血糖状態に至った症例が報告されているので、本剤投与中は、定期的に血糖値、ＨｂＡ１ｃ等の測定を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔９．１．２、１１．１．２参照〕。
８．３．　本剤はタンパク質製剤であり、アナフィラキシー等重度アレルギー反応が起こる可能性があるので、異常が認められた場合には直ちに本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと〔１１．１．３参照〕。
９．１．１．　聴覚障害のある患者：本剤投与の適否を慎重に判断すること（聴覚障害が悪化するおそれがある）〔５．効能又は効果に関連する注意の項、８．１、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　糖尿病患者、耐糖能異常のある患者：本剤の投与開始前から血糖値を適切にコントロールすること（糖尿病又は耐糖能異常が悪化するおそれがある）〔８．２、１１．１．２参照〕。
９．１．３．　炎症性腸疾患のある患者：本剤投与の適否を慎重に判断し、投与する場合は炎症性腸疾患の状態を十分に観察し、症状が悪化した場合には必要に応じて本剤の休薬又は投与中止を含む適切な処置を行うこと（炎症性腸疾患の症状が悪化するおそれがある）。
妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後５カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること（また、必要に応じて本剤投与開始前に妊娠検査を実施し、妊娠していないことを確認すること）。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　聴覚障害：耳鳴（４．８％）、聴力低下（３．８％）、感音性聴力低下（１．９％）、自声強聴（１．０％）、難聴（１．０％）、耳管開放（１．０％）等の聴覚障害があらわれることがある〔５．効能又は効果に関連する注意の項、８．１、９．１．１参照〕。
１１．１．２．　高血糖（１．９％）、糖尿病（３．８％）〔８．２、９．１．２参照〕。
１１．１．３．　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ（１．９％）〔８．３参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　神経系障害：（５％以上１０％未満）味覚不全、（５％未満）頭痛、（頻度不明）味覚障害。
２）．　耳および迷路障害：（５％未満）耳不快感。
３）．　胃腸障害：（５％以上１０％未満）下痢、（５％未満）悪心、口内炎。
４）．　皮膚および皮下組織障害：（１０％以上）脱毛症、（５％以上１０％未満）皮膚乾燥、（５％未満）爪破損、（頻度不明）爪障害、爪変色。
５）．　筋骨格系および結合組織障害：（１０％以上）筋痙縮。
６）．　生殖系および乳房障害：（５％未満）無月経、（頻度不明）過少月経、不規則月経、重度月経出血。
７）．　一般・全身障害および投与部位の状態：（５％未満）疲労、（頻度不明）無力症。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（カニクイザルに７５ｍｇ／ｋｇ／週（臨床用量である２０ｍｇ／ｋｇを３週間に１回投与時の約８．８倍の曝露量に相当）を静脈内投与した場合に、仔毒性（胎仔死亡、胎仔重量低値）及び催奇形性（ドーム状頭蓋、両眼近接、大泉門開大、顔面下部発育不全、鼻先端狭小化、頭蓋骨菲薄化）が認められている）〔２．２参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤がヒト乳汁中へ移行するかは不明であるが、一般にヒトＩｇＧは乳汁中へ移行することが知られている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　患者の体重に基づいて本剤の投与量（ｍｇ）を算出し、投与に必要なバイアル数を決定すること。
１４．１．２．　調製前に目視にてバイアル内を確認すること（バイアルの内側表面に透明～白色の斑点や縞模様が観察される場合があるが、製剤の品質に影響はなく、変色又は異物が認められる場合は使用しないこと）。
１４．１．３．　バイアルに日局注射用水１０ｍＬをバイアルの内壁に沿ってゆっくり注入し、静かに内容物を完全に溶解する（テプロツムマブ（遺伝子組換え）濃度４７．６ｍｇ／ｍＬ）（溶解する際にバイアルの振とう等は避けること）。
１４．１．４．　溶解後に目視にてバイアル内を確認すること（本剤の溶解液は無色～わずかに褐色の澄明の液であり、粒子状物質や変色が認められる場合は使用しないこと）。
１４．１．５．　日局生理食塩液で希釈する際は、投与量１８００ｍｇ未満の場合は１００ｍＬ、投与量１８００ｍｇ以上の場合は２５０ｍＬの日局生理食塩液を使用すること。
日局生理食塩液の輸液バッグから予め注入する溶解液分の容量を抜き取ること。
１４．１．６．　必要量の溶解液をバイアルから抜き取り、輸液バッグ内に注入すること（輸液バッグを静かに上下に逆転させて混和し、振とうしないこと）。
１４．１．７．　溶解後・希釈後は速やかに使用する（直ちに使用できない場合、溶解液又は輸液バッグ内の希釈液は遮光保存し、２～８℃保存で調製開始から投与まで４８時間以内、２０～２５℃保存で調製開始から投与まで４時間以内）。
１４．１．８．　使用後のバイアル及び溶解後の溶液の未使用分は廃棄すること。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　希釈後に冷蔵していた場合は、輸液バッグを室温に戻してから使用すること。
１４．２．２．　本剤は独立したラインにて投与するものとし、他の注射剤＜日局注射用
水・日局生理食塩液を除く＞、輸液＜日局注射用水・日局生理食塩液を除く＞等と混合しないこと。
２０．１．　個装箱開封後は遮光して保存すること。
２０．２．　凍結を避けて保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報活動性甲状腺眼症患者を対象とした国内外の臨床試験３試験において、本剤投与例の３．６％（４／１１１例）に抗本薬抗体発現した。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人１０例に、本薬として１５００ｍｇを単回点滴静脈内投与したとき、血清中本薬の薬物動態パラメータは次表のとおりであった（外国人データ）。
表：本薬１５００ｍｇを単回点滴静脈内投与したときの薬物動態パラメータ
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１６．１．２　母集団薬物動態解析
健康成人、活動性甲状腺眼症患者等１８６例から得られた血清中本薬濃度に基づく母集団薬物動態解析を実施した。日本人活動性甲状腺眼症患者（２７例）に本剤を初回投与として１０ｍｇ／ｋｇを点滴静注後、３週間ごとに本剤２０ｍｇ／ｋｇを７回反復点滴静脈内投与したとき、定常状態における薬物動態パラメータの推定値（幾何平均値（変動係数％））は、Ｃｍａｘ（μｇ／ｍＬ）は５５６．７（１３．９）、ＡＵＣ０－３ｗｅｅｋｓ，ｓｓ（μｇ・ｄａｙ／ｍＬ）は４８７２（１３．７）であった。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験（ＨＺＮＰ‐ＴＥＰ‐３０３試験）
中等症から重症の活動性甲状腺眼症を伴うバセドウ病患者（甲状腺眼症の治療を目的とした眼窩への放射線療法又は外科的療法を受けた患者及びスクリーニングの４週間以内に副腎皮質ステロイドの治療を受けた患者を除く）５４例を無作為に割付け、二重遮蔽下で本剤又はプラセボを３週間に１回、計８回点滴静脈内投与した（本剤群：２７例、プラセボ群：２７例）。本剤は１０ｍｇ／ｋｇで投与を開始し、２回目以降は２０ｍｇ／ｋｇとした。主要評価項目である眼球突出奏効率（試験眼の眼球突出がベースラインから２ｍｍ以上減少し、かつ僚眼の眼球突出に悪化（２ｍｍ以上の増加）が認められない被験者の割合）は、次表のとおりであり、本剤のプラセボに対する優越性が検証された。
表：二重遮蔽投与期間終了時（投与２４週時）の眼球突出奏効率（％）
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本剤群で投与２４週時に眼球突出に対して非奏効と判断された症例に二重遮蔽下と同一の用法・用量で本剤を再度投与したとき、投与４８週時（再投与開始から２４週時）における眼球突出奏効率は０％（０／３例）であった。
投与２４週までに、本剤群で副作用が５１．９％（１４／２７例）に認められた。
主な副作用は、脱毛症１４．８％（４／２７例）、耳鳴１１．１％（３／２７例）、耳不快感、聴力低下、感音性聴力低下、下痢、糖尿病各７．４％（２／２７例）であった。［５．参照］
１７．１．２　海外第ＩＩＩ相試験（二重遮蔽比較試験、ＨＺＮＰ‐ＴＥＰ‐３０１試験）
中等症から重症の活動性甲状腺眼症を伴うバセドウ病患者（甲状腺眼症の治療を目的とした眼窩への放射線療法又は外科的療法を受けた患者及びスクリーニングの４週間以内に副腎皮質ステロイドの治療を受けた患者を除く）８３例を無作為に割付け、二重遮蔽下で本剤又はプラセボを３週間に１回、計８回点滴静脈内投与した（本剤群：４１例、プラセボ群：４２例）。本剤は１０ｍｇ／ｋｇで投与を開始し、２回目以降は２０ｍｇ／ｋｇとした。主要評価項目である眼球突出奏効率（試験眼の眼球突出がベースラインから２ｍｍ以上減少し、かつ僚眼の眼球突出に悪化（２ｍｍ以上の増加）が認められない被験者の割合）は、次表のとおりであり、本剤のプラセボに対する優越性が検証された。
表：二重遮蔽投与期間終了時（投与２４週時）の眼球突出奏効率（％）
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本剤群で投与２４週時に眼球突出に対して奏効と判断された症例について、本剤投与終了後の４８週間の追跡調査期間終了時に眼球突出の奏効が持続した被験者の割合は５５．９％（１９／３４例）であった。
投与２４週までに、本剤群で副作用が６３．４％（２６／４１例）に認められた。
主な副作用は、筋痙縮２９．３％（１２／４１例）、脱毛症２４．４％（１０／４１例）、悪心、下痢、皮膚乾燥、頭痛、無月経、口内炎、睫毛眉毛脱落症各７．３％（３／４１例）であった。［５．参照］
１７．１．３　海外第ＩＩＩ相試験（継続投与試験、ＨＺＮＰ‐ＴＥＰ‐３０２試験）
海外第ＩＩＩ相試験（二重遮蔽比較試験）に参加した被験者のうち、二重遮蔽投与期間の終了時（２４週時）に眼球突出に対して非奏効と判断された被験者又は二重遮蔽投与期間の終了時（２４週時）に眼球突出に対して奏効と判断されたものの、その後の追跡調査期間中（４８週間）に再発が認められた被験者に本剤を３週間に１回、計８回点滴静脈内投与した（５１例、海外第ＩＩＩ相試験（二重遮蔽比較試験）でプラセボを投与されていた被験者（以下、「初回治療の被験者」）：３７例、本剤を投与されていた被験者（以下、「２回目治療の被験者」）：１４例）。本剤は１０ｍｇ／ｋｇで投与を開始し、２回目以降は２０ｍｇ／ｋｇとした。眼球突出奏効率は、次表のとおりであった。
表：投与２４週時の眼球突出奏効率（％）
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投与２４週までに、副作用が初回治療の被験者で７０．３％（２６／３７例）、２回目治療の被験者で５０．０％（７／１４例）に認められた。主な副作用は、初回治療の被験者では、筋痙縮４５．９％（１７／３７例）、下痢、味覚障害各１０．８％（４／３７例）、疲労、脱毛症、皮膚乾燥、爪破損各８．１％（３／３７例）であり、２回目治療の被験者では、筋痙縮２１．４％（３／１４例）、皮膚乾燥、鼻乾燥各１４．３％（２／１４例）であった。［５．参照］

１８．１　作用機序
甲状腺眼症発症の一因として、ＩＧＦ‐１Ｒに対する自己免疫反応による眼窩線維芽細胞の活性化が考えられている。本薬は、ヒト型抗ＩＧＦ‐１Ｒモノクローナル抗体であり、ＩＧＦ‐１Ｒの下流の細胞内シグナル伝達を阻害する。
１８．２　薬理作用
１８．２．１　ＩＧＦ‐１Ｒに対する結合能
本薬のヒトＩＧＦ‐１Ｒに対するＫｄ値は２．２ｎｍｏｌ／Ｌであった。
１８．２．２　ＩＧＦ‐１Ｒの自己リン酸化阻害作用
ヒトＩＧＦ‐１Ｒ発現３Ｔ３細胞において、本薬は濃度依存的にＩＧＦ‐１Ｒの自己リン酸化を阻害した（ＩＣ５０値１ｎｍｏｌ／Ｌ）。
１８．２．３　細胞増殖抑制作用
ヒトＩＧＦ‐１Ｒ発現３Ｔ３細胞において、本薬は濃度依存的に細胞増殖を抑制した（ＩＣ５０値６．９３ｎｍｏｌ／Ｌ）。

製造販売会社

アムジェン

販売会社