アプニション静注１５ｍｇ

禁忌

２．１．　本剤又は他のキサンチン系薬剤に対し重篤な副作用の既往歴のある患者。
２．２．　１２時間以内にアデノシン＜アデノスキャン＞を使用する患者〔１０．１参照〕。

効能・効果

早産・低出生体重児における原発性無呼吸（未熟児無呼吸発作）。
（効能又は効果に関連する注意）
本剤は原発性無呼吸に対する治療薬であるので、本剤投与前に二次性無呼吸の除外診断を行うこと。また、二次性無呼吸を呈する患者には、原疾患に応じ適切な処置を行うこと。

用法・用量

アミノフィリン水和物として、初回投与量を４～６ｍｇ／ｋｇ（本剤０．８～１．２ｍＬ／ｋｇ）、維持投与量２～６ｍｇ／ｋｇ／日（本剤０．４～１．２ｍＬ／ｋｇ／日）を１日２～３回に分けて、緩徐に静脈内注射する。なお、臨床症状、血中濃度に応じて適宜増減する。
（用法及び用量に関連する注意）
適宜増減の際にはテオフィリン有効血中濃度の上限である１５μｇ／ｍＬを超えないよう注意すること。また、血中濃度の上限付近でも治療に反応しない場合は、投与を中止し、他の治療法への切り替えを考慮すること。

肝機能障害患者

８．１．　テオフィリンによる副作用の発現はテオフィリン血中濃度の上昇に起因する場合が多いため、副作用が発現した場合、投与量を変更する場合もしくは変更した場合、特定の背景を有する患者に関する注意に該当する患者に投与する場合についてテオフィリン血中濃度を測定することが望ましい〔９．特定の背景を有する患者に関する注意の項参照〕（投与にあたっては副作用の発現に注意しながら慎重に投与すること）〔１６．８．１参照〕。
８．２．　早産・低出生体重児はクリアランスが児によって大きく異なる。また同一の児でも生後日数とともにクリアランスが変動することから、臨床症状に応じて投与量を調節することが望ましい。
９．１．１．　重篤な心筋障害等のある患者：心筋刺激作用を有するため症状を悪化させることがある〔８．１参照〕。
９．１．２．　痙攣の既往歴のある患者：痙攣を誘発することがある〔８．１参照〕。
９．１．３．　うっ血性心不全の患者：血中濃度測定等の結果により減量すること（テオフィリンクリアランスが低下し、テオフィリン血中濃度が上昇することがある）〔８．１参照〕。
９．１．４．　発熱している患者：テオフィリン血中濃度上昇や痙攣等の症状があらわれることがある〔８．１参照〕。
９．１．５．　キサンチン系薬剤を投与されていた母体から生まれた患者：血中濃度測定等の結果により減量すること（テオフィリンは胎盤を通過する）〔８．１、１６．３．１参照〕。
９．１．６．　キサンチン系薬剤を投与されている授乳婦から授乳されている患者：血中濃度測定等の結果により減量すること（テオフィリンは乳汁に移行する）〔８．１、１６．３．２参照〕。
９．２．１．　急性腎炎の患者：腎臓に対する負荷を高め、尿蛋白が増加するおそれがある〔８．１参照〕。
９．２．２．　腎障害のある患者：血中濃度測定等の結果により減量すること（テオフィリンクリアランスが低下し、テオフィリン血中濃度が上昇することがある）〔８．１参照〕。
肝機能障害患者：血中濃度測定等の結果により減量すること（テオフィリンクリアランスが低下し、テオフィリン血中濃度が上昇することがある）〔８．１参照〕。

相互作用

早産・低出生体重児では、小児・成人と比較してテオフィリンは未変化体のまま腎から排泄される割合が高く、テオフィリンクリアランスに関与する代謝の割合は低い。薬物代謝酵素に影響を与える薬剤との併用においては、小児・成人と比較してテオフィリン血中濃度への影響は少ないと考えられる〔１６．４参照〕。
小児・成人で報告されている他のキサンチン系薬剤の相互作用を次に示すので、これら薬剤の併用にも注意すること。
１０．１．　併用禁忌：アデノシン＜アデノスキャン＞〔２．２参照〕［本剤によりアデノシンによる冠血流速度の増加及び冠血管抵抗の減少を抑制し、虚血診断に影響を及ぼすことがあるので、アデノシン（アデノスキャン）を投与する場合は１２時間以上の間隔をあけること（本剤はアデノシン受容体に拮抗するため、アデノシンの作用を減弱させる）］。
１０．２．　併用注意：１）．　他のキサンチン系薬剤（テオフィリン、ジプロフィリン、カフェイン等）、中枢神経興奮薬（エフェドリン塩酸塩、マオウ等）〔１３．１参照〕［過度の中枢神経刺激作用があらわれることがあるので、異常が認められた場合には減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと（併用により中枢神経刺激作用が増強される＜他のキサンチン系薬剤の相互作用＞）］。
２）．　交感神経刺激剤（β刺激剤）（イソプレナリン塩酸塩、クレンブテロール塩酸塩、ツロブテロール塩酸塩、テルブタリン硫酸塩、プロカテロール塩酸塩水和物等）［低カリウム血症、心・血管症状＜頻脈・不整脈等＞等のβ刺激剤の副作用症状を増強させることがあるので、異常が認められた場合には減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと（心刺激作用をともに有しており、β刺激剤の作用を増強するためと考えられるが、低カリウム血症の増強についての機序は不明である＜他のキサンチン系薬剤の相互作用＞）］。
３）．　ハロタン［不整脈等の副作用が増強することがあるので、異常が認められた場合には減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと（テオフィリンとハロタンの心臓に対する作用の相加又は相乗効果と考えられる＜他のキサンチン系薬剤の相互作用＞）。
また、ハロタンとの連続併用によりテオフィリン血中濃度が上昇することがあるので、異常が認められた場合には減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと（テオフィリンとハロタンの心臓に対する作用の相加又は相乗効果と考えられる＜他のキサンチン系薬剤の相互作用＞）］。
４）．　ケタミン塩酸塩［痙攣があらわれることがあるので、異常が認められた場合には抗痙攣剤の投与など適切な処置を行うこと（痙攣閾値が低下するためと考えられる＜他のキサンチン系薬剤の相互作用＞）］。
５）．　シメチジン、メキシレチン塩酸塩、プロパフェノン塩酸塩、アミオダロン塩酸塩、ピペミド酸水和物、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、トスフロキサシントシル酸塩水和物、パズフロキサシンメシル酸塩、プルリフロキサシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、チクロピジン塩酸塩、ベラパミル塩酸塩、ジルチアゼム塩酸塩、フルボキサミンマレイン酸塩、フルコナゾール、ジスルフィラム、デフェラシロクス〔１３．１参照〕［テオフィリンの中毒症状があらわれることがあるので、異常が認められた場合には減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと（肝薬物代謝酵素が阻害され、テオフィリンクリアランスが低下するため、テオフィリン血中濃度が上昇すると考えられる＜他のキサンチン系薬剤の相互作用＞）］。
６）．　アシクロビル、バラシクロビル塩酸塩、インターフェロン、イプリフラボン、シクロスポリン、アロプリノール〔１３．１参照〕［テオフィリンの中毒症状があらわれることがあるので、異常が認められた場合には減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと（テオフィリン血中濃度の上昇によると考えられる＜他のキサンチン系薬剤の相互作用＞）］。
７）．　リファンピシン、フェノバルビタール、ランソプラゾール、リトナビル［テオフィリンの効果が減弱することがあり、テオフィリン血中濃度が低下することがあるので、適切な処置を行うこと（肝薬物代謝酵素の誘導によりテオフィリンクリアランスが上昇するため、テオフィリン血中濃度が低下すると考えられる＜他のキサンチン系薬剤の相互作用＞）］。
８）．　フェニトイン、カルバマゼピン［テオフィリン及び相手薬の効果が減弱することがあり、テオフィリン血中濃度が低下することがあるので、適切な処置を行い、また、相手薬の効果減弱や血中濃度の低下に注意すること（肝薬物代謝酵素の誘導によりテオフィリンクリアランスが上昇するため、テオフィリン血中濃度が低下すると考えられる＜他のキサンチン系薬剤の相互作用＞）］。
９）．　ジピリダモール［ジピリダモールの作用を減弱させることがある（アデノシン拮抗作用による＜他のキサンチン系薬剤の相互作用＞）］。
１０）．　ラマトロバン［ラマトロバンの血中濃度が上昇することがある（ラマトロバンの血中濃度上昇についての機序は不明である＜他のキサンチン系薬剤の相互作用＞）］。
１１）．　リルゾール［リルゾールの作用を増強＜副作用発現＞するおそれがある（ｉｎｖｉｔｒｏ試験でリルゾールの代謝を阻害することが示唆されている＜他のキサンチン系薬剤の相互作用＞）］。
１２）．　タバコ〔１３．１参照〕［禁煙＜禁煙補助剤のニコチン製剤使用時を含む＞によりテオフィリンの中毒症状があらわれることがあるので、異常が認められた場合には減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと（喫煙により肝薬物代謝酵素が誘導され、テオフィリンクリアランスが上昇し、テオフィリン血中濃度が低下すると考えられ、また、禁煙により血中濃度が上昇すると考えられる＜他のキサンチン系薬剤の相互作用＞）］。
１３）．　セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）［本剤の代謝が促進され血中濃度が低下するおそれがあるので、本剤投与時はセイヨウオトギリソウ含有食品を摂取しないよう注意すること（セイヨウオトギリソウにより誘導された肝薬物代謝酵素が本剤の代謝を促進し、クリアランスを上昇させるためと考えられている＜他のキサンチン系薬剤の相互作用＞）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ショック、アナフィラキシーショック（いずれも頻度不明）：蕁麻疹、蒼白、発汗、血圧低下、呼吸困難等があらわれることがある。
１１．１．２．　痙攣、意識障害（いずれも頻度不明）：痙攣又はせん妄、昏睡等の意識障害があらわれることがあるので、抗痙攣剤の投与等適切な処置を行うこと。
１１．１．３．　急性脳症（頻度不明）：痙攣、意識障害等に引き続き急性脳症に至ることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、抗痙攣剤の投与等適切な処置を行うこと。
１１．１．４．　横紋筋融解症（頻度不明）：脱力感、筋肉痛、ＣＫ上昇等に注意し、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うとともに横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。
１１．１．５．　消化管出血（頻度不明）：消化管潰瘍等による消化管出血（吐血、下血等）があらわれることがある。
１１．１．６．　赤芽球癆（頻度不明）：貧血があらわれることがある。
１１．１．７．　肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：肝機能障害（ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等）、黄疸があらわれることがある。
１１．１．８．　頻呼吸、高血糖症（いずれも頻度不明）。
１１．１．９．　壊死性腸炎、脳室内出血、未熟児網膜症、動脈管開存症、心機能不全、低ナトリウム血症、コーヒー残渣様物質、尿糖、慢性肺疾患、気胸・間質性肺気腫、低カルシウム血症（いずれも頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（頻度不明）発疹、そう痒感、蕁麻疹、紅斑（多形滲出性紅斑等）、固定薬疹。
２）．　精神神経系：（頻度不明）頭痛、不眠、神経過敏（興奮、不機嫌、いらいら感）、不安、めまい、耳鳴、振戦、しびれ、不随意運動、筋緊張亢進。
３）．　循環器：（頻度不明）顔面潮紅、動悸、頻脈、顔面蒼白、不整脈（心室性期外収縮等）。
４）．　消化器：（頻度不明）悪心、嘔吐、食欲不振、腹痛、下痢、腹部膨満感、消化不良（胸やけ等）、しゃっくり。
５）．　泌尿器：（頻度不明）蛋白尿、頻尿。
６）．　代謝異常：（頻度不明）血清尿酸値上昇、ＣＫ上昇。
７）．　肝臓：（頻度不明）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇、γ－ＧＴＰ上昇。
８）．　血液：（頻度不明）貧血、好酸球増多。
９）．　その他：（頻度不明）むくみ、倦怠感、関節痛、四肢痛、胸痛、発汗、低カリウム血症、鼻出血、しびれ（口しびれ、舌周囲しびれ）。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意本剤は緩衝性が強く、他剤を本剤のｐＨ域に近づける性質があるため、アルカリ性で不安定な薬剤や酸性の薬剤等とは変化を生ずる場合があるので配合には注意すること。
１４．２．　薬剤投与時の注意開封後はできるだけ速やかに使用すること。また、一部を使用した残液は、細菌汚染のおそれがあるので使用しないこと（本剤は保存剤を含有していない）。
２０．１．　外箱開封後は遮光して保存すること。
２０．２．　本剤は、窒素ガスにて置換充填を行っているが、裸のアンプルのまま保管すると、溶液中の溶存酸素により光や温度の影響を受けて褐変現象を起こすおそれがあるので注意すること。

１６．１　血中濃度
低出生体重児にアミノフィリン水和物を５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与（ボーラス投与）したときの血漿中テオフィリン濃度推移を添付文書の図に示す。
投与直後に平均１１．７μｇ／ｍＬの血漿中濃度を示したのち、１時間後までは速やかに減少し、その後はゆっくりと減少した。ｔ１／２、Ｖｄ及びＣＬはそれぞれ２０．６時間、０．５７Ｌ／ｋｇ及び２３．５ｍＬ／ｋｇ／ｈｒであった。
低出生体重児注１）にアミノフィリン水和物を５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与（ボーラス投与）したときのテオフィリン濃度推移
注１）低出生体重児の在胎齢は２９．３±３．６週、出生体重は１３２５±５６８ｇ

低出生体重児にアミノフィリン水和物を５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与（ボーラス投与）したときのテオフィリンの薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．３　分布
１６．３．１　胎盤通過性
母体の血清中テオフィリン濃度が９．６９±１．６２μｇ／ｍＬ（平均値±Ｓ．Ｅ．、ｎ＝９）のとき、臍帯血の血清中テオフィリン濃度は１０．２１±１．７１μｇ／ｍＬ（ｎ＝１２）である（外国人データ）。［９．１．５参照］
１６．３．２　乳汁移行性
母体の血清中テオフィリン濃度と母乳中テオフィリン濃度比は約１：０．７（ｎ＝４）である（外国人データ）。［９．１．６参照］
１６．４　代謝
小児・成人とは異なり、早産・低出生体重児では、肝薬物代謝酵素が未発達であり、未変化のテオフィリンのまま腎から排泄される割合が高い。代謝に関与する主な代謝酵素は、小児・成人と同様にＣＹＰ１Ａ２であると推察される。その他、代謝物として、小児・成人では認められないカフェイン及びテオブロミンが検出されている（外国人データ）。［１０．参照］
１６．５　排泄
早産・低出生体重児のデータによると、尿中代謝物の割合は未変化のテオフィリン４３～７１％、１，３‐ジメチル尿酸１５～３４％、１‐メチル尿酸７．９～１４％、３‐メチルキサンチン０．１～１．３％、カフェイン６．５～１１％、テオブロミン２．０～３．８％である（外国人データ）。
１６．８　その他
１６．８．１　血中濃度と臨床効果、副作用との関係
本剤をはじめとするテオフィリン製剤の投与にあたっては、テオフィリン血中濃度を測定しながら投与量を調節することが望ましい。多くの児では、投与開始から６～１０日で定常状態に至るが、有効血中濃度に達していない場合においても慎重に投与する。有効血中濃度は通常５～１５μｇ／ｍＬ（中毒域：２０μｇ／ｍＬ以上）とされているが、血中濃度の上昇に伴い中枢神経興奮症状や消化器症状等の副作用が発現しやすくなるので、症状をよく観察しながら投与する必要がある。また、血中には代謝物であるカフェインがテオフィリン濃度の約１／３（１／８～１／２）存在するため、テオフィリン血中濃度が有効血中濃度の範囲内であっても、カフェインが臨床効果及び副作用の発現に影響する可能性がある。これらのことから、症状をよく観察しながら投与する必要がある。［８．１、１３．１参照］

１７．２　製造販売後調査等
１７．２．１　特定使用成績調査
早産、低出生体重児における原発性無呼吸に対して行われた使用実態下における安全性及び有効性に関する調査（調査期間：２００４年１１月１日～２００５年１２月３１日）の結果、有効率は９４．８％（７３／７７例）であった。
有効性評価にあたっては、本剤を投与している期間中、機械的人工換気又はドキサプラム塩酸塩水和物を必要とせずに症状をコントロールできたか否かで判定し、機械的人工換気と併用して本剤の投与を開始した場合には機械的人工換気の中止または終了後の経過から有効性を判定した。ただし、本剤開始時から終了時まで機械的人工換気を併用した場合は判定不能とし、有効性解析対象症例から除外した。
また、安全性解析対象症例１１８症例中、６例（５．１％）に７件の副作用が認められた。その内訳は、新生児嘔吐２件（１．７％）、頻脈２件（１．７％）、腹部膨満１件（０．８％）、嘔吐１件（０．８％）、新生児低ナトリウム血症１件（０．８％）であった。

１８．１　作用機序
本薬の有効成分であるアミノフィリン水和物は、テオフィリン２分子とエチレンジアミン１分子の塩であり、体内ではテオフィリンとして存在する。テオフィリンの作用機序としては、アデノシン拮抗作用並びにＰＤＥ阻害作用等の説がある。
１８．２　未熟児無呼吸発作における薬理作用
ヒトの早産・低出生体重児にテオフィリンを投与した結果、中枢性作用として呼吸中枢の刺激作用及びＣＯ２応答能の増強作用、末梢性作用として横隔膜筋の収縮力増強作用及び横隔膜筋の疲労回復作用が報告されている。

製造販売会社

エーザイ

販売会社