サムスカＯＤ錠１５ｍｇ

警告

１．１．　〈心不全における体液貯留〉本剤投与により、急激な水利尿から脱水症状や高ナトリウム血症を来し、意識障害に至った症例が報告されており、また、急激な血清ナトリウム濃度の上昇による浸透圧性脱髄症候群を来すおそれがあることから、入院下で投与を開始又は再開すること（また、特に投与開始日又は再開日には血清ナトリウム濃度を頻回に測定すること）〔８．８、９．１．３、１１．１．３、１１．１．４参照〕。
１．２．　〈ＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症〉本剤投与により、急激な血清ナトリウム濃度の上昇による浸透圧性脱髄症候群を来すおそれがあることから、入院下で投与を開始、増量又は再開し、急激な血清ナトリウム濃度の上昇がみられた場合には適切な処置を行うこと（特にＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症の場合、投与開始日、増量日又は再開日には水分制限を解除し、投与開始日、増量日又は再開日には血清ナトリウム濃度を頻回に測定すること）〔８．１４、９．１．３、１１．１．４参照〕。
１．３．　〈ＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症〉ＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症の場合、本剤投与中は血清ナトリウム濃度をモニタリングしながら、患者毎に飲水量を調節し、適切な水分制限を指導すること〔８．１４、９．１．３、１１．１．４参照〕。
１．４．　〈常染色体優性多発性のう胞腎〉本剤は、常染色体優性多発性のう胞腎について十分な知識をもつ医師のもとで、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、本剤投与開始に先立ち、常染色体優性多発性のう胞腎の場合、本剤は疾病を完治させる薬剤でなく重篤な肝障害発現の恐れがあり適切な水分摂取・定期的血液検査等モニタリングが必要なことを含め、有効性・危険性を患者に十分説明し同意を得ること。
１．５．　〈常染色体優性多発性のう胞腎〉特に投与開始時又は漸増期において、過剰な水利尿に伴う脱水症状、高ナトリウム血症などの副作用があらわれるおそれがあるので、少なくとも本剤の投与開始は入院下で行い、常染色体優性多発性のう胞腎の場合、適切な水分補給の必要性について指導すること（また、本剤投与中は少なくとも月１回は血清ナトリウム濃度を測定すること）〔８．２１、１１．１．３参照〕。
１．６．　〈常染色体優性多発性のう胞腎〉本剤の投与により、重篤な肝機能障害が発現した症例が報告されていることから、血清トランスアミナーゼ値及び総ビリルビン値を含めた肝機能検査を必ず本剤投与開始前及び増量時に実施し、本剤投与中は少なくとも月１回は肝機能検査を実施すること（また、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと）〔２．８、８．１８、８．１９、１１．１．５、１５．１．１参照〕。

禁忌

２．１．　〈効能共通〉本剤の成分又は類似化合物（トルバプタンリン酸エステルナトリウム等）に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　〈効能共通〉口渇を感じない又は水分摂取が困難な患者［循環血漿量の減少により高ナトリウム血症及び脱水のおそれがある］。
２．３．　〈効能共通〉妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。
２．４．　〈心不全における体液貯留、ＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症〉心不全における体液貯留で無尿、ＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症で無尿の患者［本剤の効果が期待できない］。
２．５．　〈心不全における体液貯留、ＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症〉心不全における体液貯留で適切な水分補給が困難な肝性脳症、ＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症で適切な水分補給が困難な肝性脳症の患者〔９．３．１参照〕。
２．６．　〈心不全における体液貯留、常染色体優性多発性のう胞腎〉心不全における体液貯留で高ナトリウム血症、常染色体優性多発性のう胞腎で高ナトリウム血症の患者［本剤の水利尿作用により高ナトリウム血症が増悪するおそれがある］。
２．７．　〈常染色体優性多発性のう胞腎〉常染色体優性多発性のう胞腎で重篤な腎機能障害（常染色体優性多発性のう胞腎でｅＧＦＲ　１５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）のある患者〔９．２．２参照〕。
２．８．　〈常染色体優性多発性のう胞腎〉常染色体優性多発性のう胞腎で慢性肝炎、常染色体優性多発性のう胞腎で薬剤性肝機能障害等の常染色体優性多発性のう胞腎で肝機能障害＜肝のう胞を除く＞又はその既往歴のある患者〔１．６、９．３．３参照〕。

効能・効果

１）．　ループ利尿薬等の他の利尿薬で効果不十分な心不全における体液貯留。
２）．　抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）における低ナトリウム血症の改善。
３）．　腎容積が既に増大しており、かつ、腎容積の増大速度が速い常染色体優性多発性のう胞腎の進行抑制。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈ＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症〉本剤は、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ｓｙｎｄｒｏｍｅ　ｏｆ　ｉｎａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ　ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｎｔｉｄｉｕｒｅｔｉｃ　ｈｏｒｍｏｎｅ：ＳＩＡＤＨ）について十分な知識をもつ医師のもとで、ＳＩＡＤＨと診断された患者に投与すること。診断にあたっては、最新の「厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業間脳下垂体機能障害に関する調査研究班バソプレシン分泌過剰症（ＳＩＡＤＨ）の診断の手引き」等を参照すること。
５．２．　〈ＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症〉水分制限を実施しても低ナトリウム血症が改善していない場合にのみ適用すること。
５．３．　〈常染色体優性多発性のう胞腎〉次のいずれにも該当する場合に適用すること：１）両側総腎容積が７５０ｍＬ以上であること、２）腎容積増大速度が概ね５％／年以上であること。臨床試験には、両側腎容積７５０ｍＬ以上で、腎容積の増加が速いと推定される患者を組み入れた〔１７．１．４参照〕。
５．４．　〈常染色体優性多発性のう胞腎〉常染色体優性多発性のう胞腎で投与開始時のＣｃｒが６０ｍＬ／ｍｉｎ未満の患者における有効性及び安全性は確立していない。臨床試験には、投与開始時のクレアチニンクリアランスが６０ｍＬ／ｍｉｎ以上の患者を組み入れた〔１７．１．４参照〕（Ｃｃｒ：クレアチニンクリアランス）。

用法・用量

〈心不全における体液貯留〉
通常、成人にはトルバプタンとして１５ｍｇを１日１回経口投与する。
〈ＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症〉
通常、成人にはトルバプタンとして７．５ｍｇを１日１回経口投与する。必要に応じて、望ましい血清ナトリウム濃度に達するまで段階的に増量できる。なお、患者の状態により適宜増減するが、最高用量は１日６０ｍｇまでとする。
〈常染色体優性多発性のう胞腎〉
通常、成人にはトルバプタンとして１日６０ｍｇを２回（朝４５ｍｇ、夕方１５ｍｇ）に分けて経口投与を開始する。１日６０ｍｇの用量で１週間以上投与し、忍容性がある場合には、１日９０ｍｇ（朝６０ｍｇ、夕方３０ｍｇ）、１日１２０ｍｇ（朝９０ｍｇ、夕方３０ｍｇ）と１週間以上の間隔を空けて段階的に増量する。なお、忍容性に応じて適宜増減するが、最高用量は１日１２０ｍｇまでとする。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈心不全における体液貯留、ＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症〉ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（イトラコナゾール、フルコナゾール、クラリスロマイシン等）との併用は避けることが望ましい（やむを得ず併用する場合は、本剤の減量あるいは低用量からの開始などを考慮すること）〔１０．２、１６．７．１－１６．７．３参照〕。
７．２．　〈心不全における体液貯留、ＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症〉心不全における体液貯留、ＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症の場合、夜間の排尿を避けるため、午前中に投与することが望ましい。
７．３．　〈心不全における体液貯留〉本剤は水排泄を増加させるが、ナトリウム排泄を増加させないことから、他の利尿薬（ループ利尿薬、サイアザイド系利尿薬、抗アルドステロン薬等）と併用して使用すること（なお、ヒト心房性ナトリウム利尿ペプチドとの併用経験はない）。
７．４．　〈心不全における体液貯留〉体液貯留所見が消失した際には投与を中止すること（症状消失後の維持に関する有効性は確認されていない）。
７．５．　〈心不全における体液貯留〉心不全における体液貯留で血清ナトリウム濃度１２５ｍＥｑ／Ｌ未満の患者、心不全における体液貯留で急激な循環血漿量減少が好ましくないと判断される患者、高齢者の心不全における体液貯留、心不全における体液貯留で血清ナトリウム濃度が正常域内で高値の患者に投与する場合は、半量（７．５ｍｇ）から開始することが望ましい〔９．１．１、９．１．３、９．８．１、９．８．３参照〕。
７．７．　〈ＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症〉ＳＩＡＤＨで血清ナトリウム濃度１２５ｍＥｑ／Ｌ未満の患者、ＳＩＡＤＨでより緩やかに血清ナトリウム濃度を補正する必要のある患者（ＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症で低カリウム血症、ＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症で低栄養、ＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症でアルコール中毒、ＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症で肝障害等）、ＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症で急激な循環血漿量減少が好ましくないと判断される患者に投与する場合は、半量（３．７５ｍｇ）から開始することが望ましい〔９．１．１、９．１．３、９．８．１参照〕。
７．８．　〈ＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症〉前日の本剤投与前から当日の投与前までに血清ナトリウム濃度が５ｍＥｑ／Ｌ以上上昇した場合、当日は増量しないことが望ましい。
７．９．　〈常染色体優性多発性のう胞腎〉常染色体優性多発性のう胞腎の場合、夜間頻尿を避けるため、夕方の投与は就寝前４時間以上空けることが望ましい。
７．１０．　〈常染色体優性多発性のう胞腎〉ＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用は避けることが望ましい（やむを得ず併用する場合は、次を参照し、本剤の用量調節を行うこと）〔１０．２、１６．７．１－１６．７．３参照〕。
１）．　〈常染色体優性多発性のう胞腎〉通常の用法及び用量１日６０ｍｇ（朝４５ｍｇ、夕方１５ｍｇ）の場合：弱い又は中等度のＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用時（通常用量の１／２量）１日３０ｍｇ（朝２２．５ｍｇ、夕方７．５ｍｇ）、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用時（通常用量の１／４量）１日１５ｍｇ（朝１１．２５ｍｇ、夕方３．７５ｍｇ）。
２）．　〈常染色体優性多発性のう胞腎〉通常の用法及び用量１日９０ｍｇ（朝６０ｍｇ、夕方３０ｍｇ）の場合：弱い又は中等度のＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用時（通常用量の１／２量）１日４５ｍｇ（朝３０ｍｇ、夕方１５ｍｇ）、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用時（通常用量の１／４量）１日２２．５ｍｇ（朝１５ｍｇ、夕方７．５ｍｇ）。
３）．　〈常染色体優性多発性のう胞腎〉通常の用法及び用量１日１２０ｍｇ（朝９０ｍｇ、夕方３０ｍｇ）の場合：弱い又は中等度のＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用時（通常用量の１／２量）１日６０ｍｇ（朝４５ｍｇ、夕方１５ｍｇ）、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用時（通常用量の１／４量）１日３０ｍｇ（朝２２．５ｍｇ、夕方７．５ｍｇ）。

生殖能を有する者

８．１．　〈効能共通〉本剤の水利尿作用により循環血漿量の減少を来し、血清カリウム濃度上昇させ、心室細動、心室頻拍を誘発するおそれがあるので、本剤投与中は血清カリウム濃度を測定すること〔９．１．２参照〕。
８．２．　〈効能共通〉口渇感が持続する場合には、減量を考慮すること。
８．３．　〈心不全における体液貯留、ＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症〉本剤の投与初期は、過剰な利尿に伴う脱水、高ナトリウム血症などの副作用があらわれるおそれがあるので、口渇感等の患者の状態を観察し、適切な水分補給を行い、体重、血圧、脈拍数、尿量等を頻回に測定すること。
８．４．　〈心不全における体液貯留、ＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症〉心不全における体液貯留、ＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症の場合、本剤の利尿作用に伴い、口渇、脱水などの症状があらわれた場合には、水分補給を行うよう指導すること〔１１．１．３、１１．１．４参照〕。
８．５．　〈心不全における体液貯留、ＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症〉本剤の投与初期から重篤な肝機能障害があらわれることがあるため、本剤投与開始前に肝機能検査を実施し、少なくとも投与開始２週間は頻回に肝機能検査を行うこと。またやむを得ず、その後も投与を継続する場合には、適宜肝機能検査を行うこと〔１１．１．５、１５．１．１参照〕。
８．６．　〈心不全における体液貯留、ＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症〉心不全における体液貯留、ＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症の場合、めまい等があらわれることがあるので、転倒に注意し、また、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。
８．７．　〈心不全における体液貯留〉体液貯留状態が改善しない場合は、漫然と投与を継続しないこと〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。
８．８．　〈心不全における体液貯留〉本剤投与開始後２４時間以内に水利尿効果が強く発現するため、少なくとも投与開始４～６時間後並びに８～１２時間後に血清ナトリウム濃度を測定し、投与開始翌日から１週間程度は血清ナトリウム濃度を毎日測定し、その後も投与を継続する場合には、適宜血清ナトリウム濃度を測定すること〔１．１、１１．１．３、１１．１．４参照〕。
８．９．　〈心不全における体液貯留〉心不全における体液貯留の場合、目標体重（体液貯留状態が良好にコントロールされているときの体重）に戻った場合は、漫然と投与を継続しないこと（国内臨床試験において２週間を超える使用経験はない）。
８．１４．　〈ＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症〉急激な血清ナトリウム濃度の上昇により、浸透圧性脱髄症候群を来すおそれがあるので、次の点に注意すること〔１．２、１．３、９．１．３、１１．１．４参照〕。
・　〈ＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症〉本剤投与開始又は増量後２４時間以内に水利尿効果が強く発現するため、少なくとも投与開始又は増量４～６時間後並びに８～１２時間後に血清ナトリウム濃度を測定し、投与開始又は増量翌日から血清ナトリウム濃度が安定するまでの１週間程度は血清ナトリウム濃度を毎日測定し、その後も投与を継続する場合には、適宜血清ナトリウム濃度を測定すること。
・　〈ＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症〉本剤投与開始にあたり、急激に血清ナトリウム濃度を上昇させる可能性のある治療中（高張食塩水等）の場合は、その治療を中止することが望ましい。
・　〈ＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症〉必要に応じ、飲水量の増量あるいは輸液（５％ブドウ糖液）により、血清ナトリウム濃度の上昇が２４時間以内に１０ｍＥｑ／Ｌを超えないようにすること。
８．１５．　〈ＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症〉本剤の投与により、重篤な肝機能障害があらわれることがあること、また、低ナトリウム血症の程度は原疾患の進行や治癒の状況により変化することから、定期的に本剤投与継続の要否について検討し、漫然と投与を継続しないこと〔１１．１．５、１５．１．１参照〕。
８．１６．　〈ＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症〉本剤の投与中止後、急激に血清ナトリウム濃度が低下するおそれがあるため、適切な水分制限の実施を考慮すること。
８．１７．　〈常染色体優性多発性のう胞腎〉本剤の使用にあたっては、適切な水分補給が必要なため、次の点に注意すること。
・　〈常染色体優性多発性のう胞腎〉飲水能力の低下や飲水機会の制限により、常染色体優性多発性のう胞腎で十分に水分補給ができない場合は、本剤を減量あるいは休薬すること。
・　〈常染色体優性多発性のう胞腎〉用量を増量又は減量する時は、急激な体重変化に注意すること。
・　〈常染色体優性多発性のう胞腎〉増量直後には特に口渇、脱水などの症状に注意すること。
８．１８．　〈常染色体優性多発性のう胞腎〉本剤の増量により副作用の発現頻度が高くなる傾向が認められていること、１日１２０ｍｇ投与時に重篤な肝機能障害の発現が認められていることから、高用量投与時には、特に肝機能障害をはじめとする副作用の発現に十分注意すること〔１．６参照〕。
８．１９．　〈常染色体優性多発性のう胞腎〉本剤の投与により、重篤な肝機能障害があらわれることがあるので、投与にあたっては患者に当該副作用について十分説明するとともに、症状がみられた場合には速やかに診察を受けるよう指導すること〔１．６、１１．１．５、１５．１．１参照〕。
８．２０．　〈常染色体優性多発性のう胞腎〉常染色体優性多発性のう胞腎で投与開始前に脱水症状が認められた場合は、脱水症状が増悪するおそれがあるので、症状が改善してから投与を開始すること。
８．２１．　〈常染色体優性多発性のう胞腎〉高ナトリウム血症があらわれることがあるので、投与開始後の用量漸増期においては、来院毎に血清ナトリウム濃度を測定し、その後も本剤投与中は少なくとも月１回は血清ナトリウム濃度を測定すること〔１．５、１１．１．３参照〕。
８．２２．　〈常染色体優性多発性のう胞腎〉投与開始前に血清ナトリウム濃度を測定し、常染色体優性多発性のう胞腎で低ナトリウム血症が認められた場合は、急激な血清ナトリウム濃度の上昇により、浸透圧性脱髄症候群を来すおそれがあるので、低ナトリウム血症の原因を明らかにするとともに、血清ナトリウム濃度を補正し、慎重に本剤投与の適否を判断した上で、投与が適切と判断された場合に限り投与を開始すること〔１１．１．４参照〕。
８．２３．　〈常染色体優性多発性のう胞腎〉本剤の投与により腎臓における尿酸クリアランスが減少するため、血中尿酸上昇することがあるので、本剤投与中は血中尿酸値に注意すること。
８．２４．　〈常染色体優性多発性のう胞腎〉常染色体優性多発性のう胞腎の場合、失神、意識消失、めまい等があらわれることがあるので、転倒に注意し、また、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。
８．２５．　〈常染色体優性多発性のう胞腎〉本剤の投与により緑内障があらわれることがあるので、定期的に検査を行うことが望ましい。
９．１．１．　〈効能共通〉重篤な冠動脈疾患又は重篤な脳血管疾患のある患者：急激な利尿があらわれた場合、急速な循環血漿量減少、血液濃縮を来し、血栓塞栓症を誘発するおそれがある〔７．５－７．７、１１．１．２参照〕。
９．１．２．　〈効能共通〉高カリウム血症の患者：本剤の水利尿作用により高カリウム血症が増悪するおそれがある〔８．１参照〕。
９．１．３．　〈心不全における体液貯留、ＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症〉心不全における体液貯留で血清ナトリウム濃度１２５ｍＥｑ／Ｌ未満、ＳＩＡＤＨで血清ナトリウム濃度１２５ｍＥｑ／Ｌ未満の患者：２４時間以内に１２ｍＥｑ／Ｌを超える血清ナトリウム濃度上昇がみられた場合には、投与を中止すること（急激な血清ナトリウム濃度の上昇により、浸透圧性脱髄症候群を来すおそれがある）〔１．１－１．３、７．５－７．７、８．１４、１１．１．４参照〕。
９．２．１．　〈心不全における体液貯留、ＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症〉心不全における体液貯留で重篤な腎障害、ＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症で重篤な腎障害のある患者：利尿に伴う腎血流量の減少により腎機能が更に悪化するおそれがある〔１１．１．１参照〕。
９．２．２．　〈常染色体優性多発性のう胞腎〉常染色体優性多発性のう胞腎で重篤な腎機能障害（常染色体優性多発性のう胞腎でｅＧＦＲ　１５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）のある患者：投与しないこと（本剤の効果が期待できない）〔２．７参照〕。
９．２．３．　〈常染色体優性多発性のう胞腎〉常染色体優性多発性のう胞腎で重度腎機能障害（常染色体優性多発性のう胞腎でクレアチニンクリアランス３０ｍＬ／ｍｉｎ未満）のある患者：減量すること（本剤の血漿中濃度が上昇する）〔１６．６．１参照〕。
９．２．４．　〈常染色体優性多発性のう胞腎〉常染色体優性多発性のう胞腎で腎機能低下している患者：利尿に伴う腎血流量の減少により腎機能が更に悪化するおそれがある〔１１．１．１参照〕。
９．３．１．　〈心不全における体液貯留、ＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症〉心不全における体液貯留で適切な水分補給が困難な肝性脳症、ＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症で適切な水分補給が困難な肝性脳症の患者：投与しないこと（循環血漿量の減少により高ナトリウム血症及び脱水のおそれがある）〔２．５参照〕。
９．３．２．　〈心不全における体液貯留、ＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症〉心不全における体液貯留で肝性脳症、ＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症で肝性脳症を現有するかその既往のある患者：意識レベルが低下した場合、適切な水分補給に支障を来すおそれがある。
９．３．３．　〈常染色体優性多発性のう胞腎〉常染色体優性多発性のう胞腎で慢性肝炎、常染色体優性多発性のう胞腎で薬剤性肝機能障害等の常染色体優性多発性のう胞腎で肝機能障害＜肝のう胞を除く＞又はその既往歴のある患者：投与しないこと（肝障害を増悪させるおそれがある）〔２．８参照〕。
妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。

相互作用

本剤は、主として肝代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４によって代謝される。また、Ｐ糖蛋白の基質であるとともに、Ｐ糖蛋白への阻害作用を有する〔１６．４参照〕。
１０．２．　併用注意：１）．　ＣＹＰ３Ａ４阻害作用を有する薬剤（ケトコナゾール（経口剤：国内未発売）、イトラコナゾール、フルコナゾール、クラリスロマイシン等、グレープフルーツジュース）〔７．１、７．１０、１６．７．１－１６．７．３参照〕［代謝酵素の阻害により、本剤の作用が増強するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は避けることが望ましい（本剤の代謝酵素であるＣＹＰ３Ａ４を阻害し、本剤の血漿中濃度を上昇させる）］。
２）．　ＣＹＰ３Ａ４誘導作用を有する薬剤（リファンピシン等、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ））〔１６．７．４参照〕［代謝酵素の誘導により、本剤の作用が減弱するおそれがあるので、本剤投与時はこれらの薬剤及び食品を摂取しないことが望ましい（本剤の代謝酵素であるＣＹＰ３Ａ４を誘導し、本剤の血漿中濃度を低下させる）］。
３）．　ジゴキシン〔１６．７．５参照〕［本剤によりジゴキシンの作用が増強されるおそれがある（本剤はＰ糖蛋白を阻害し、ジゴキシンの血漿中濃度を上昇させる）］。
４）．　Ｐ糖蛋白阻害作用を有する薬剤（シクロスポリン等）［本剤の作用が増強するおそれがある（これらの薬剤がＰ糖蛋白を阻害することにより、本剤の排出が抑制されるため血漿中濃度が上昇するおそれがある）］。
５）．　カリウム製剤、カリウム保持性利尿薬（スピロノラクトン、トリアムテレン等）、抗アルドステロン薬（エプレレノン等）、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（エナラプリルマレイン酸塩等）、アンジオテンシン２受容体拮抗薬（ロサルタンカリウム等）、レニン阻害薬（アリスキレンフマル酸塩等）［これらの薬剤と併用する場合、血清カリウム濃度が上昇するおそれがある（本剤の水利尿作用により循環血漿量の減少を来し、相対的に血清カリウム濃度が上昇するおそれがある）］。
６）．　バソプレシン誘導体（デスモプレシン酢酸塩水和物等）［本剤によりバソプレシン誘導体の止血作用が減弱するおそれがある（本剤のバソプレシンＶ２－受容体拮抗作用
により、血管内皮細胞からのｖｏｎ　Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ因子の放出が抑制されるおそれがある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　腎不全（１％未満）：重度腎障害があらわれることがある〔９．２．１、９．２．４参照〕。
１１．１．２．　血栓塞栓症（１％未満）：急激な利尿により血液濃縮を来した場合、血栓症及び血栓塞栓症を誘発するおそれがある〔９．１．１、９．８．１参照〕。
１１．１．３．　高ナトリウム血症（１～５％未満）：本剤の水利尿作用により血液濃縮を来し、高ナトリウム血症があらわれることがあり、意識障害を伴うこともあるので、投与中は、飲水量、尿量、血清ナトリウム濃度及び口渇、脱水等の症状の観察を十分に行い、口渇感の持続、脱水等の症状がみられた場合には、本剤の投与を減量又は中止し、症状に応じて、輸液を含めた水分補給等の適切な処置を行うこと。また、正常域を超える血清ナトリウム濃度上昇がみられた場合には、直ちに本剤の投与を中止し、症状に応じて、輸液を含めた水分補給等の適切な処置を行うこと〔１．１、１．５、８．４、８．８、８．２１参照〕。
１１．１．４．　急激な血清ナトリウム濃度上昇（１％未満）：本剤の水利尿作用により、急激な血清ナトリウム濃度上昇があらわれることがあり、これにより麻痺、発作、昏睡等に至るような浸透圧性脱髄症候群を来すおそれがあるため、投与中は、血清ナトリウム濃度及び体液量の観察を十分に行うこと。本剤投与後２４時間以内に１２ｍＥｑ／Ｌを超える血清ナトリウム濃度の急激な上昇等がみられた場合には、直ちに本剤の投与を中止し、症状に応じて、輸液を含めた水分補給等の適切な処置を行うこと〔１．１－１．３、８．４、８．８、８．１４、８．２２、９．１．３参照〕。
１１．１．５．　急性肝不全（頻度不明）、肝機能障害（５％以上）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害があらわれ、急性肝不全に至ることがある（また、肝機能障害が回復するまでは頻回に血液検査を実施するなど観察を十分に行うこと）〔１．６、８．５、８．１５、８．１９参照〕。
１１．１．６．　ショック、アナフィラキシー（頻度不明）：ショック、アナフィラキシー（全身発赤、血圧低下、呼吸困難等）があらわれることがある。
１１．１．７．　過度の血圧低下（頻度不明）、心室細動（頻度不明）、心室頻拍（１％未満）。
１１．１．８．　肝性脳症（１％未満）：肝硬変患者の場合、意識障害を伴う肝性脳症があらわれるおそれがある。なお、肝性脳症は、主に肝性浮腫患者において報告されているので、これらの患者に投与する場合は、意識障害等の臨床症状を十分に観察すること。
１１．１．９．　汎血球減少、血小板減少（頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　精神神経系：（５％以上）頭痛、めまい、（１～５％未満）不眠症、（１％未満）失神、意識消失、睡眠障害、嗜眠、傾眠、ナルコレプシー、注意力障害、感覚鈍麻、不随意性筋収縮、錯感覚、不安、うつ病、リビドー減退、神経過敏、パニック発作。
２）．　消化器：（５％以上）口渇（５６．９％）、便秘、（１～５％未満）食欲不振、悪心、嘔吐、下痢、味覚異常、消化不良、腹痛、腹部膨満、（１％未満）胃食道逆流性疾患、食道炎、裂孔ヘルニア、腹部不快感、心窩部不快感、口唇乾燥、鼓腸、胃腸炎、胃炎、胃腸障害、憩室炎、結腸ポリープ、嚥下障害、消化管運動障害、舌痛、舌苔、舌変色、口唇炎、口内炎、口の感覚鈍麻、臍ヘルニア、食欲亢進、呼気臭、痔核、（頻度不明）過敏性腸症候群。
３）．　循環器：（１～５％未満）血圧上昇、血圧低下、動悸、（１％未満）頻脈、期外収縮、不整脈、起立性低血圧、不安定血圧。
４）．　血液：（１％未満）貧血、ヘモグロビン低下、平均赤血球容積増加、血小板減少、白血球増多、好酸球増多。
５）．　代謝：（５％以上）血中尿酸上昇、（１～５％未満）脱水、高カリウム血症、糖尿病、高血糖、脂質異常症、痛風、（１％未満）血液浸透圧上昇、血液量減少症、低カリウム血症、高カルシウム血症、低ナトリウム血症、低血糖、低リン酸血症、ＣＫ上昇、（頻度不明）血中抗利尿ホルモン増加。
６）．　腎臓・泌尿器：（５％以上）頻尿（３８．８％）、多尿（２６．２％）、血中クレアチニン上昇、（１～５％未満）腎臓痛、ＢＵＮ上昇、腎機能障害、血尿、（１％未満）尿浸透圧低下、尿失禁、尿意切迫、排尿困難、尿閉、乏尿、尿路感染、膀胱痛、腎結石、シスタチンＣ上昇。
７）．　過敏症：（１～５％未満）発疹、そう痒、（１％未満）蕁麻疹。
８）．　皮膚：（１～５％未満）皮膚乾燥、（１％未満）脱毛、ざ瘡、皮膚炎、皮膚色素沈着障害、爪障害、多汗、乏汗、寝汗。
９）．　呼吸器：（１～５％未満）咳嗽、呼吸困難、（１％未満）鼻咽頭炎、上気道感染、扁桃炎、副鼻腔炎、喘息、気管支炎、口腔咽頭痛、咽喉乾燥、鼻乾燥、鼻出血、発声障害。
１０）．　眼：（１％未満）眼乾燥、緑内障、霧視、結膜出血。
１１）．　その他：（５％以上）疲労、多飲症、（１～５％未満）体重変動（体重増加、体重減少）、無力症、倦怠感、浮腫、筋骨格痛、筋痙縮、胸痛、（１％未満）背部痛、関節痛、四肢痛、疼痛、側腹部痛、冷感、発熱、ほてり、熱感、粘膜乾燥、ウイルス感染、カンジダ症、真菌感染、筋硬直、関節腫脹、勃起不全、月経過多、不規則月経、乳房嚢胞、易刺激性、ＬＤＨ上昇、耳鳴、（頻度不明）不正子宮出血。

高齢者

９．８．１．　〈効能共通〉高齢者の場合、急激な利尿があらわれた場合、急速な循環血漿量減少、血液濃縮を来し、血栓塞栓症を誘発するおそれがある〔７．５－７．７、１１．１．２参照〕。
９．８．２．　〈効能共通〉高齢者の場合、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下しており、また、脱水症状を起こしやすいとされている）。
９．８．３．　〈心不全における体液貯留〉高齢者の心不全における体液貯留の場合、高ナトリウム血症発現のおそれがある〔７．５参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（ウサギ）で催奇形性及び胚死亡・胎仔死亡が報告されており、また、動物実験（ウサギ、ラット）で胚移行あるいは胎仔移行が報告されている）〔２．３、９．４生殖能を有する者の項参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
１４．１．２．　本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると速やかに崩壊するため、水なしで服用可能である（また、水で服用することもできる）。
１４．１．３．　本剤は寝たままの状態では、水なしで服用させないこと。
アルミピロー開封後は湿気を避けて保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　〈常染色体優性多発性のう胞腎〉常染色体優性多発性のう胞腎患者を対象とした第３相二重盲検比較試験（国際共同試験）において、本剤６０～１２０ｍｇ／日又はプラセボを３年間投与した結果、基準値上限の２倍を超える総ビリルビン上昇、かつ基準値上限の３倍を超える血清ＡＬＴ上昇又は基準値上限の３倍を超える血清ＡＳＴ上昇が、本剤投与群の２例に認められ、また、基準値上限の２．５倍を超えるＡＬＴ上昇の発現頻度が、プラセボ群と比較して本剤投与群で高かった（本剤投与群９６０例中４７例（４．９％）、プラセボ群４８３例中６例（１．２％））。なお、常染色体優性多発性のう胞腎患者において、本剤投与群における基準値上限の３倍を超えるＡＬＴ上昇の多くは、投与開始３～１４ヵ月の間に認められた〔１．６、８．５、８．１５、８．１９参照〕。
１５．１．２．　〈常染色体優性多発性のう胞腎〉常染色体優性多発性のう胞腎患者を対象とした第３相二重盲検比較試験（国際共同試験）において、本剤投与群はプラセボ群と比較して皮膚の新生物の発現率が高かった（基底細胞癌（本剤投与群０．８％（８／９６１例）、プラセボ群０．２％（１／４８３例））、悪性黒色腫（本剤投与群０．２％（２／９６１例）、プラセボ群０％（０／４８３例）））。本剤との関連性は全ての症例で否定され、日本人での発現はなかった。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人にトルバプタン１５～１２０ｍｇを空腹時単回経口投与した時の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを添付文書の図１６‐１及び表１６‐１に示す。
図１６‐１　健康成人におけるトルバプタン投与時の血漿中濃度推移（平均値、６例、３０ｍｇ群のみ１２例）

表１６‐１　トルバプタン単回投与時の薬物動態パラメータ
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〈ＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症〉
ＳＩＡＤＨ患者にトルバプタン７．５ｍｇ又は１５ｍｇを空腹時単回経口投与した時のトルバプタンの薬物動態パラメータを表１６‐２に示す（外国人データ）。
表１６‐２　ＳＩＡＤＨ患者にトルバプタン７．５ｍｇ又は１５ｍｇ単回経口投与時の薬物動態パラメータ
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１６．１．２　反復投与
健康成人にトルバプタン３０～１２０ｍｇを空腹時１日１回７日間反復経口投与した時のトルバプタンの血漿中濃度に累積はみられなかった。
〈心不全における体液貯留〉
心性浮腫患者にトルバプタン１５ｍｇを１日１回７日間反復経口投与した時のトルバプタンの薬物動態パラメータを表１６‐３に示す。
表１６‐３　心性浮腫患者にトルバプタン１５ｍｇを７日間反復投与時の薬物動態パラメータ
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〈肝硬変における体液貯留〉
肝性浮腫患者にトルバプタン７．５ｍｇを１日１回７日間反復経口投与した時のトルバプタンの薬物動態パラメータを表１６‐４に示す。
表１６‐４　肝性浮腫患者にトルバプタン７．５ｍｇを７日間反復投与時の薬物動態パラメータ
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〈常染色体優性多発性のう胞腎〉
常染色体優性多発性のう胞腎患者に１日１２０ｍｇを２回（９０ｍｇ、３０ｍｇ）に分けて７日間反復経口投与した時のトルバプタンの薬物動態パラメータを表１６‐５に示す（外国人データ）。
表１６‐５　常染色体優性多発性のう胞腎患者にトルバプタン１日１２０ｍｇを７日間反復投与時の薬物動態パラメータ
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１６．１．３　生物学的同等性
健康成人にトルバプタン１５ｍｇ（ＯＤ錠又は普通錠）又は３０ｍｇ（ＯＤ錠又は普通錠）を、クロスオーバー法により空腹時単回経口投与した時の薬物動態パラメータを表１６‐６に示す。Ｃｍａｘ及びＡＵＣｔの幾何平均値の比の９０％信頼区間はいずれも０．８０～１．２５の範囲内であり、いずれの含量においてもＯＤ錠と普通錠は生物学的に同等であった。また、トルバプタン７．５ｍｇＯＤ錠は「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性ガイドライン」に基づき、標準製剤をトルバプタン１５ｍｇＯＤ錠とした時、溶出挙動は同等と判定され、生物学的に同等とみなされた。
表１６‐６　トルバプタン１５ｍｇ又は３０ｍｇ単回投与時の薬物動態パラメータ
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１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人にトルバプタン１５ｍｇを単回経口投与した時、空腹時投与に比べ食後投与ではＣｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ１．３倍及び１．１倍であった。
健康成人にトルバプタン６０ｍｇ又は９０ｍｇを単回経口投与した時、空腹時投与に比べ食後投与ではＣｍａｘはそれぞれ１．４倍及び２．０倍、ＡＵＣはそれぞれ１．１倍及び１．０倍であった（外国人データ）。
１６．２．２　絶対的バイオアベイラビリティ
健康成人における経口投与時の絶対的バイオアベイラビリティは５６％であった（外国人データ）。
１６．３　分布
ヒト血漿蛋白結合率は、９８．０％以上であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ、限外ろ過法）。
１６．４　代謝
トルバプタンは、ヒト肝ミクロゾームチトクロームＰ４５０の分子種のうち、主としてＣＹＰ３Ａ４により代謝される（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。［１０．参照］
１６．５　排泄
健康成人に、１４Ｃ‐トルバプタン６０ｍｇを空腹時に単回経口投与した時、糞中及び尿中にそれぞれ投与した放射能の５８．７％及び４０．２％が排泄された。未変化体の糞中及び尿中の回収率は、それぞれ投与量の１８．７％及び１％未満であった（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
腎機能の程度の異なる被験者（クレアチニンクリアランス＜３０ｍＬ／ｍｉｎ、クレアチニンクリアランス＝３０～６０ｍＬ／ｍｉｎ及びクレアチニンクリアランス＞６０ｍＬ／ｍｉｎ）にトルバプタン６０ｍｇを投与した時のＡＵＣは、それぞれ７，３６０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、６，９８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ及び３，８９０ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。また、血漿中遊離型分率は、それぞれ１．２％、０．６％及び１．０％であった。血漿中遊離型分率を用いて算出した血漿中遊離型濃度のＡＵＣは、クレアチニンクリアランス＜３０ｍＬ／ｍｉｎ、クレアチニンクリアランス＝３０～６０ｍＬ／ｍｉｎ及びクレアチニンクリアランス＞６０ｍＬ／ｍｉｎでそれぞれ７１．８ｎｇ・ｈ／ｍＬ、３６．４ｎｇ・ｈ／ｍＬ及び３７．５ｎｇ・ｈ／ｍＬであった（外国人データ）。［９．２．３参照］
１６．６．２　肝機能障害患者
肝性浮腫患者にトルバプタン１５ｍｇを投与した時のＡＵＣは、中等度肝障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ａ又はＢ）で１，６１８ｎｇ・ｈ／ｍＬ、重度肝障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｃ）で２，１７２ｎｇ・ｈ／ｍＬであった（母集団解析）。
１６．６．３　高齢者（６５歳以上）、性別
トルバプタンの薬物動態には年齢及び性別による影響は認められなかった。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　ケトコナゾール
健康成人において、強力なＣＹＰ３Ａ４の阻害作用を有するケトコナゾール２００ｍｇとトルバプタン３０ｍｇの併用により、トルバプタンのＣｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ３．５倍及び５．４倍になった（外国人データ）。［７．１、７．１０、１０．２参照］
１６．７．２　フルコナゾール
健康成人において、中等度のＣＹＰ３Ａ４の阻害作用を有するフルコナゾール２００ｍｇとトルバプタン３０ｍｇの併用により、トルバプタンのＣｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ１．８倍及び３．０倍になった（外国人データ）。［７．１、７．１０、１０．２参照］
１６．７．３　グレープフルーツジュース
健康成人において、トルバプタン６０ｍｇをＣＹＰ３Ａ４の阻害作用を有するグレープフルーツジュースにより服用した時、トルバプタンのＣｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ１．９倍及び１．６倍になった（外国人データ）。［７．１、７．１０、１０．２参照］
１６．７．４　リファンピシン
健康成人において、ＣＹＰ３Ａ４の誘導作用を有するリファンピシン６００ｍｇとトルバプタン２４０ｍｇ注）の併用により、トルバプタンのＣｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ１／６及び１／８になった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．５　ジゴキシン
健康成人において、Ｐ糖蛋白の基質であるジゴキシン０．２５ｍｇとトルバプタン６０ｍｇの併用により、ジゴキシンのＣｍａｘ及びＡＵＣは、それぞれ１．３倍及び１．２倍になった。トルバプタンのＣｍａｘとＡＵＣは、いずれも１．１倍になった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．６　その他の薬剤
・健康成人において、ＣＹＰ３Ａ４の基質であるロバスタチン８０ｍｇとトルバプタン９０ｍｇの併用により、ロバスタチンのＣｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ１．３倍及び１．４倍になった。ロバスタチン８０ｍｇとトルバプタン６０ｍｇの併用によりトルバプタンのＣｍａｘとＡＵＣはいずれも１．２倍になった（外国人データ）。
・不整脈患者において、ＣＹＰ３Ａ４の基質であるアミオダロン２００ｍｇとトルバプタン９０ｍｇの併用によるアミオダロンの薬物動態の変化は５％未満であった（外国人データ）。
・健康成人において、ＣＹＰ２Ｃ９の基質であるワルファリン２５ｍｇとトルバプタン６０ｍｇの併用により、Ｒ‐ワルファリンとＳ‐ワルファリンの薬物動態は影響を受けなかった（外国人データ）。
・健康成人において、トルバプタン３０ｍｇとフロセミド８０ｍｇとの併用により、トルバプタンのＣｍａｘ及びＡＵＣはいずれも１．２倍になった。ヒドロクロロチアジド１００ｍｇとの併用により、トルバプタンのＣｍａｘ及びＡＵＣは変化しなかった。トルバプタンはフロセミド及びヒドロクロロチアジドの薬物動態に影響を与えなかった（外国人データ）。
注）本剤の承認された１日用量は、心不全における体液貯留１５ｍｇ、肝硬変における体液貯留７．５ｍｇ、ＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症７．５～６０ｍｇ及び常染色体優性多発性のう胞腎６０～１２０ｍｇである。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
サムスカ錠の成績を次に示す。
〈心不全における体液貯留〉
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験
他の利尿薬を投与しても体液貯留が認められるうっ血性心不全患者を対象とした二重盲検比較試験において、トルバプタン１５ｍｇ又はプラセボを１日１回７日間経口投与した。
主要評価項目である最終投与時の体重変化量は、トルバプタン１５ｍｇ群－１．５４±１．６１ｋｇ（ベースライン：５９．４２±１２．３０ｋｇ、５３例）（平均値±標準偏差、以下同様）、プラセボ群－０．４５±０．９３ｋｇ（ベースライン：５５．６８±１２．６０ｋｇ、５７例）であり、トルバプタン群では、プラセボ群に比較して有意な体重減少が認められた（ｐ＜０．０００１、ｔ検定）。体重減少は投与翌日よりみられ投与期間を通じて継続した（添付文書の図１７‐１）。また、最終投与時における心性浮腫に伴う所見（頚静脈怒張、肝腫大、下肢浮腫）が改善した（表１７‐１）。
図１７‐１　心性浮腫患者における体重のベースラインからの変化量（プラセボとの二重盲検比較試験）

表１７‐１　心性浮腫に伴う所見の変化（プラセボとの二重盲検比較試験）
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副作用発現頻度は、５３例中２９例（５４．７％）であった。主な副作用は、口渇９例（１７．０％）、便秘６例（１１．３％）、頻尿５例（９．４％）及び倦怠感３例（５．７％）であった。［８．７参照］
〈肝硬変における体液貯留〉
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験
他の利尿薬を投与しても体液貯留が認められる肝硬変患者を対象とした二重盲検比較試験において、トルバプタン７．５ｍｇ又はプラセボを１日１回７日間経口投与した。
主要評価項目である最終投与時の体重変化量は、トルバプタン７．５ｍｇ群－１．９５±１．７７ｋｇ（ベースライン：５９．３５±１２．６９ｋｇ、８２例）（平均値±標準偏差、以下同様）、プラセボ群－０．４４±１．９３ｋｇ（ベースライン：５９．１５±１３．１５ｋｇ、８０例）であり、トルバプタン群では、プラセボ群に比較して有意な体重減少が認められた（ｐ＜０．０００１、ｔ検定）。体重減少は投与翌日よりみられ投与期間を通じて継続した（添付文書の図１７‐２）。最終投与時における肝性浮腫に伴う所見（腹水量、腹囲、下肢浮腫）が改善した（表１７‐２）。また、臨床症状（腹部膨満感、倦怠感、臥位での圧迫感、呼吸困難感、全身状態）も改善した。
図１７‐２　肝性浮腫患者における体重のベースラインからの変化量（プラセボとの二重盲検比較試験）

表１７‐２　肝性浮腫に伴う所見の変化（プラセボとの二重盲検比較試験）
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副作用発現頻度は、８２例中３７例（４５．１％）であった。主な副作用は、口渇１１例（１３．４％）、頻尿６例（７．３％）、便秘３例（３．７％）及び不眠症３例（３．７％）であった。［８．７参照］
〈ＳＩＡＤＨにおける低ナトリウム血症〉
１７．１．３　国内第ＩＩＩ相試験
水分制限を実施しても血清ナトリウム濃度が正常化しないＳＩＡＤＨ患者１６例（血清ナトリウム濃度１３５ｍＥｑ／Ｌ未満）を対象とした非盲検試験において、トルバプタン１日１回７．５ｍｇを投与し、効果不十分な場合には、１５ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇに段階的に漸増し、維持用量を決定した。投与期間は最長３０日間とし、投与期間中に血清ナトリウム濃度が正常化し、低ナトリウム血症に伴う自覚症状もなく、投与終了によって血清ナトリウム濃度が低下しないと判断できる場合は、早期に投与終了可能とした。
維持用量の内訳は７．５ｍｇ１１例、１５ｍｇ４例であり、１例は中止により維持用量が決定されなかった。また、維持用量決定後に６例で用量が変更され、最終投与時の用量は７．５ｍｇ８例、１５ｍｇ６例、６０ｍｇ１例であった。投与期間の内訳は３０日間６例、２２～２９日間５例、１５～２１日間１例、８～１４日間２例、１～７日間２例であった。
主要評価項目である最終投与日翌日（欠測の場合は、最終投与日翌日までの最終の値で補完）の血清ナトリウム濃度の正常化割合（投与前に１３５ｍＥｑ／Ｌ未満であった被験者が、投与後に１３５ｍＥｑ／Ｌ以上になった割合）は８１．３％（１３／１６例）であった。血清ナトリウム濃度の上昇は投与開始後よりみられ、投与期間を通じて継続した（添付文書の図１７‐３）。
図１７‐３　ＳＩＡＤＨ患者における血清ナトリウム濃度の個別推移（非盲検試験）
血清ナトリウム濃度の投与１日目（投与前）の平均値：１２６．９ｍＥｑ／Ｌ
点線は最終投与日翌日以降の血清ナトリウム濃度の推移

副作用発現頻度は、１６例中１０例（６２．５％）であった。主な副作用は、口渇３例（１８．８％）、血中クレアチニン増加２例（１２．５％）及び体重減少２例（１２．５％）であった。
〈常染色体優性多発性のう胞腎〉
１７．１．４　第ＩＩＩ相国際共同試験
常染色体優性多発性のう胞腎患者（１，４４４例、日本人患者１７７例を含む）を対象とした二重盲検比較試験において、トルバプタン４５ｍｇ／１５ｍｇ、６０ｍｇ／３０ｍｇ、９０ｍｇ／３０ｍｇ又はプラセボを朝、夕１日２回３年間経口投与した。
対象とした常染色体優性多発性のう胞腎患者は、次の条件を満たした。①２０歳（海外は１８歳）以上５０歳以下、②無作為割付前３１日以内のクレアチニンクリアランスが６０ｍＬ／ｍｉｎ以上、③無作為割付時のＭＲＩにより腎容積の増加が速いと推定される患者（両側腎容積７５０ｍＬ以上）。
投与は、１日６０ｍｇ（朝４５ｍｇ、夕１５ｍｇ）より開始し、忍容性が認められれば、１日９０ｍｇ（朝６０ｍｇ、夕３０ｍｇ）、１日１２０ｍｇ（朝９０ｍｇ、夕３０ｍｇ）と１週ごとに漸増し、各被験者が長期間服用可能な最大用量を３年間投与した。
主要評価項目である両側腎容積の変化率の群間差は－２．７％／年（トルバプタン群：２．８％／年の増加、プラセボ群：５．５％／年の増加）となり、プラセボ群に比べトルバプタン群で変化率を有意に減少させた（ｐ＜０．００１）（添付文書の図１７‐４）。また、常染色体優性多発性のう胞腎の臨床症状に関する複合評価項目（腎機能悪化、腎臓痛、高血圧悪化、アルブミン尿悪化）においても、複合イベントの発現リスクを有意に減少させた（表１７‐３）。複合評価項目の各項目及び腎機能の変化の結果については、表１７‐３に示す。日本人部分集団においても同様な結果であった。
図１７‐４　常染色体優性多発性のう胞腎患者における両側腎容積の変化率に対する影響（プラセボとの二重盲検試験）
腎容積のベースラインの平均値：トルバプタン群１，７０４．８ｍＬ、プラセボ群１，６６７．５ｍＬ

表１７‐３　常染色体優性多発性のう胞腎における各評価項目の結果
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副作用発現頻度は、９６１例（日本人１１８例を含む）中８５１例（８８．６％）であった。主な副作用は、口渇５２５例（５４．６％）、多尿３６６例（３８．１％）、夜間頻尿２８０例（２９．１％）、頻尿２２３例（２３．２％）、口内乾燥１５２例（１５．８％）、頭痛１２９例（１３．４％）及び多飲症１００例（１０．４％）であった。［５．３、５．４参照］

１８．１　作用機序
トルバプタンは、バソプレシンＶ２‐受容体拮抗作用を薬理学的特徴とする薬剤であり、腎集合管でのバソプレシンによる水再吸収を阻害することにより、選択的に水を排泄し、電解質排泄の増加を伴わない利尿作用（水利尿作用）を示す。また、多発性のう胞腎においてはバソプレシンによる細胞内ｃＡＭＰの上昇を抑制することにより、腎容積及び腎のう胞の増大を抑制する。
１８．２　バソプレシンＶ２‐受容体拮抗作用
トルバプタンは、ヒトバソプレシンＶ２‐受容体発現細胞及びラット、イヌ腎臓膜標本において、標識バソプレシンのＶ２‐受容体への結合を濃度依存的に阻害した。また、ヒトバソプレシンＶ２‐受容体発現細胞において、それ自身ではｃＡＭＰの産生増加を示さず、バソプレシンによるｃＡＭＰの産生を抑制したことから、バソプレシンＶ２‐受容体拮抗作用を有していることが示された。ヒトバソプレシンＶ２‐受容体に対する阻害定数は、０．４３±０．０６ｎｍｏｌ／Ｌであった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．３　利尿作用
トルバプタンは、覚醒ラット及びイヌにおいて、用量依存的に尿量を増加させ、尿浸透圧を低下させた。このとき、ループ利尿薬とは異なり、自由水クリアランスが正の値となり、自由水の排泄を増加させた（水利尿作用）。
１８．４　抗浮腫作用
トルバプタンは、ラット浮腫モデルにおいて、カラゲニン誘発足浮腫及びヒスタミン誘発毛細血管透過性の亢進を用量依存的に抑制した。また、覚醒心不全犬において水利尿作用を示し、前負荷を軽減させた。
１８．５　腹水減少作用
トルバプタンは、ラット肝硬変腹水モデルにおいて、腹水の指標である体重及び腹囲を減少させた。
１８．６　低ナトリウム血症改善作用
トルバプタンは、ラット低ナトリウム血症モデルにおいて、血漿ナトリウム濃度を上昇させ、低ナトリウム血症を改善した。
１８．７　のう胞腎進行抑制作用
トルバプタンは、多発性のう胞腎の動物モデルであるｐｃｙマウス、Ｐｋｄ２ＷＳ２５／－マウス及びＰＣＫラットにおいて腎容積の増大を抑制した。

一包可：条件付可

分割：条件付可

粉砕：条件付可

粉砕して投与する方法は承認された用法及び用量外の使用方法であり推奨しない。また、粉砕した製品での薬物動態等のデータはない。

製造販売会社

大塚製薬

販売会社