シルニジピン錠２０ｍｇ「ＪＧ」

禁忌

妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

効能・効果

高血圧症。

用法・用量

通常、成人にはシルニジピンとして１日１回５～１０ｍｇを朝食後経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。効果不十分の場合には、１日１回２０ｍｇまで増量することができる。
ただし、重症高血圧症には１日１回１０～２０ｍｇを朝食後経口投与する。

肝機能障害患者

８．１．　カルシウム拮抗剤の投与を急に中止したとき、症状が悪化した症例が報告されているので、本剤の休薬を要する場合は徐々に減量すること。なお、５ｍｇ投与より休薬を要する場合には他剤に変更する等の処置をとること。また、患者に医師の指示なしに服薬を中止しないように注意すること。
８．２．　降圧作用に基づくめまい等があらわれることがあるので高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。
９．１．１．　カルシウム拮抗剤による重篤な副作用発現の既往のある患者：臨床試験では除外されている。
９．３．１．　重篤な肝機能障害のある患者：血中濃度が上昇する可能性がある。

相互作用

本剤は、主として薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４で代謝される〔１６．４参照〕。
１０．２．　併用注意：１）．　降圧作用を有する薬剤［血圧が過度に低下するおそれがある（相加的あるいは相乗的に作用を増強することが考えられている）］。
２）．　ジゴキシン［他のカルシウム拮抗剤＜ニフェジピン等＞でジゴキシンの血中濃度を上昇させることが報告されているので、ジゴキシン中毒症状＜悪心・嘔吐・頭痛・視覚異常・不整脈等＞が認められた場合、症状に応じジゴキシンの用量を調節又は本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと（機序は完全には解明されていないが、ジゴキシンの腎及び腎外クリアランスが減少するためと考えられている）］。
３）．　シメチジン［他のカルシウム拮抗剤＜ニフェジピン等＞の作用が増強されることが報告されている（シメチジンが肝血流量を低下させ、カルシウム拮抗剤の肝ミクロソームでの酵素代謝を抑制する一方で、胃酸を低下させ、カルシウム拮抗剤の吸収を増加させるためと考えられている）］。
４）．　リファンピシン［他のカルシウム拮抗剤＜ニフェジピン等＞の作用が減弱されることが報告されている（リファンピシンにより誘導された肝薬物代謝酵素（チトクロームＰ－４５０）がカルシウム拮抗剤の代謝を促進し、クリアランスを上昇させるためと考えられている）］。
５）．　アゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール、ミコナゾール等）［本剤の血中濃度が上昇するおそれがある（アゾール系抗真菌剤が本剤の薬物代謝酵素のＣＹＰ３Ａ４を阻害するためと考えられる）］。
６）．　グレープフルーツジュース［本剤の血中濃度が上昇することが確認されている（発現機序の詳細は不明であるが、グレープフルーツジュースに含まれる成分が本剤の薬物代謝酵素のＣＹＰ３Ａ４を抑制するためと考えられる）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　肝機能障害、黄疸（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。
１１．１．２．　血小板減少（０．１％未満）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　肝臓：（０．１～５％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＬＤＨ上昇等、（０．１％未満）Ａｌ－Ｐ上昇。
２）．　腎臓：（０．１～５％未満）クレアチニン上昇、尿素窒素上昇、尿蛋白陽性、（０．１％未満）尿沈渣陽性。
３）．　精神神経系：（０．１～５％未満）頭痛、頭重感、めまい、立ちくらみ、肩こり、（０．１％未満）眠気、不眠、手指振戦、もの忘れ、（頻度不明）しびれ。
４）．　循環器：（０．１～５％未満）顔面潮紅、動悸、熱感、心電図異常（ＳＴ低下、Ｔ波逆転）、血圧低下、（０．１％未満）胸痛、心胸郭比上昇、頻脈、房室ブロック、冷感、（頻度不明）期外収縮、徐脈。
５）．　消化器：（０．１～５％未満）嘔気・嘔吐、腹痛、（０．１％未満）便秘、腹部膨満感、口渇、歯肉肥厚、胸やけ、下痢。
６）．　過敏症：（０．１～５％未満）発疹、（０．１％未満）発赤、そう痒感、（頻度不明）光線過敏症。
７）．　血液：（０．１～５％未満）白血球数変動、好中球変動、ヘモグロビン変動、（０．１％未満）赤血球数変動、ヘマトクリット変動、好酸球変動、リンパ球変動。
８）．　その他：（０．１～５％未満）浮腫（顔浮腫、下肢浮腫等）、全身倦怠感、頻尿、血清コレステロール上昇、ＣＫ変動、尿酸変動、血清Ｋ変動、血清Ｐ変動、（０．１％未満）脱力感、腓腸筋痙直、眼周囲乾燥、目充血刺激感、味覚異常、尿糖陽性、空腹時血糖変動、総蛋白変動、血清Ｃａ変動、ＣＲＰ変動、咳嗽、（頻度不明）耳鳴。
発現頻度は使用成績調査を含む。

高齢者

低用量（例えば５ｍｇ）から投与を開始し、慎重に投与すること（一般に過度の降圧は好ましくないとされている）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（ラット）で、胎仔毒性並びに妊娠期間延長及び分娩時間延長が報告されている）〔２．禁忌の項参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で、母乳中へ移行することが報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
開封後は遮光して保存すること。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人男子６名にシルニジピン５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇを単回経口投与した時のＣｍａｘはそれぞれ４．７ｎｇ／ｍＬ、５．４ｎｇ／ｍＬ、１５．７ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ０～２４はそれぞれ２３．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、２７．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、６０．１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり、用量依存的に増加した。
１６．１．２　反復投与
健康成人男子６名にシルニジピン１０ｍｇを１日１回反復経口投与した時の薬物動態学的パラメータは次のとおりであり、投与第４日目以降は定常状態に達し、蓄積性は認められなかった。
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１６．１．３　生物学的同等性試験
〈シルニジピン錠５ｍｇ「ＪＧ」〉
シルニジピン錠５ｍｇ「ＪＧ」とアテレック錠５を、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（シルニジピンとして５ｍｇ）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

薬物動態パラメータ
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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
〈シルニジピン錠１０ｍｇ「ＪＧ」〉
シルニジピン錠１０ｍｇ「ＪＧ」とアテレック錠１０を、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（シルニジピンとして１０ｍｇ）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．３　分布
血清蛋白結合率は９９．３％であった。
１６．４　代謝
健康成人男子における血漿中及び尿中で認められた代謝物から、主代謝経路はメトキシエチル基の脱メチル化、それに続くシンナミルエステル基の加水分解及びジヒドロピリジン環の酸化と考えられている。なお、代謝過程におけるメトキシエチル基の脱メチル化反応には主としてＣＹＰ３Ａ４が関与し、また、一部ＣＹＰ２Ｃ１９が関与しているものと考えられている（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
なお、メトキシエチル基の脱メチル化体のカルシウム拮抗作用は未変化体の１／１００の活性であった。［１０．参照］
１６．５　排泄
健康成人男子にシルニジピン１０ｍｇを１日２回注）７日間反復経口投与した時、尿中に未変化体は検出されず、代謝物として総投与量の５．２％が排泄された。
注）本剤の承認された用法は、１日１回朝食後経口投与である。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
高血圧患者にシルニジピン１０ｍｇを単回経口投与した時の血漿中濃度推移は、腎機能の正常な患者と腎機能が低下した患者（血清クレアチニン値：１．５～３．１ｍｇ／ｄＬ）との間に差を認めなかった。
腎機能が低下した患者にシルニジピン１０ｍｇを１日１回７日間反復経口投与した時にも、血漿中濃度推移には反復投与による影響は認められなかった。
１６．８　その他
シルニジピン錠２０ｍｇ「ＪＧ」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成２４年２月２９日　薬食審査発０２２９第１０号　別紙２）」に基づき、シルニジピン錠５ｍｇ「ＪＧ」を標準製剤とした溶出試験の結果、溶出挙動は同等と判定され、生物学的に同等とみなされた。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内臨床試験
本態性高血圧症（軽症～中等症）、腎障害を伴う高血圧症、重症高血圧症の患者を対象とした二重盲検比較試験を含む臨床試験における降圧率は表のとおりである。
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本態性高血圧症（軽症～中等症）患者を対象とした後期第ＩＩ相及び二重盲検比較試験において、血圧が１５０／９０ｍｍＨｇ未満にコントロールされた血圧正常化例は３３２例中２１８例であり、血圧正常化率は６５．７％であった。
本態性高血圧症（軽症～中等症）患者を対象としたβ遮断薬あるいは利尿薬との併用における降圧率は、それぞれ９３．２％（４１／４４例）、９２．０％（４６／５０例）であった。
本態性高血圧症（軽症～中等症）患者を対象に４８週間経口投与した長期投与試験における血圧コントロール状況は、「ほぼ良好」以上が９４．６％（１２３／１３０例）であった。
本態性高血圧症（軽症～中等症）患者を対象とした二重盲検比較試験の結果、シルニジピンの有用性が認められた。

１８．１　作用機序
１８．１．１　シルニジピンは、血管平滑筋細胞膜に存在するＬ型電位依存性Ｃａチャネルのジヒドロピリジン結合部位に結合し、Ｌ型電位依存性ＣａチャネルからのＣａ２＋流入を抑制した（ウサギ、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
それにより、血管平滑筋を弛緩、拡張させ、降圧作用を発現すると考えられる。
１８．１．２　シルニジピンは、交感神経の細胞膜に存在するＮ型電位依存性ＣａチャネルからのＣａ２＋流入を抑制した。また、Ｎ型電位依存性Ｃａチャネル及びＬ型電位依存性ＣａチャネルからのＣａ２＋流入をほぼ同濃度域で抑制した（ラット、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
その結果、交感神経終末からのノルアドレナリンの放出を抑制することにより、交感神経活動の亢進による降圧時の心拍数増加やストレス負荷時の昇圧等を抑制すると考えられる。
１８．２　降圧作用
１８．２．１　シルニジピンは、高血圧自然発症ラット、腎性高血圧ラット・イヌ、ＤＯＣＡ食塩高血圧ラット及び脳卒中易発症高血圧自然発症ラットの各種高血圧病態モデルにおける単回経口投与で、１ｍｇ／ｋｇより用量依存的に緩徐で持続的な降圧作用を示した。一方、正常血圧ラットに対する降圧作用は弱かった。また、用量増加による作用時間の延長はみられなかった。シルニジピンは、腎性高血圧イヌにおいて、β遮断薬あるいはアンジオテンシン変換酵素阻害薬との併用で相加的な作用を示した。
１８．２．２　シルニジピンは、脳卒中易発症高血圧自然発症ラット及び腎性高血圧イヌにおいて、反復経口投与で安定した降圧効果を示し、投与反復による作用の減弱及び休薬に伴う血圧のリバウンド現象を示さなかった。
１８．２．３　シルニジピンは、無麻酔・無拘束の高血圧自然発症ラットにおける単回投与試験において、降圧時に心拍数の増加を示さなかった。また、降圧時に血漿中ノルアドレナリンの増加はみられず、交感神経遮断薬（グアネチジン硫酸塩）が示した血漿中ノルアドレナリンの減少も示さなかった。なお、ウサギにおいて自律神経節遮断薬（ペントリニウム）にみられたチルティング（傾斜位）による血圧の低下は示さなかった。
１８．２．４　本態性高血圧症患者に１日１回経口投与することにより、２４時間降圧効果が持続し、早朝にも確かな降圧が認められている。また、２４時間にわたる心拍周波数（Ｒ－Ｒ間隔）変動を解析したところ、降圧に伴う交感神経活動亢進をきたさず、心拍数の増加も示さなかった。
１８．３　ストレス性昇圧抑制作用
１８．３．１　シルニジピンは、無麻酔・無拘束の高血圧自然発症ラットにおいて、寒冷ストレス負荷時の昇圧及び血漿中ノルアドレナリンの増加を抑制し、また、エア・ジェットストレス（精神ストレス）負荷時の昇圧を抑制した。
１８．３．２　寒冷ストレス負荷により、昇圧度が２０％以上を示す健康成人男子において、寒冷ストレス負荷時の昇圧を抑制した。
１８．４　交感神経電気刺激による昇圧の抑制作用
１８．４．１　シルニジピンは、脊髄破壊した高血圧自然発症ラットの交感神経刺激による昇圧を抑制した。
１８．４．２　高血圧自然発症ラットより摘出した腸間膜動脈血管灌流標本において、交感神経刺激時のノルアドレナリン放出を抑制した。
１８．５　脳循環に対する影響
１８．５．１　シルニジピンは、高血圧自然発症ラットにおいて、３０～４０％の降圧を示す用量でも脳血流量を減少させず、降圧時にも脳血流自動調節機能をよく保持した。
１８．５．２　脳血管障害を合併している高血圧症患者において、降圧時にも脳血流を維持した。
１８．６　心機能に対する影響
１８．６．１　シルニジピンは、イヌにおいて、拍動数の減少と心筋収縮力の低下を起こしたが、その用量は動脈血流量の増大を起こすよりも高用量であった。
１８．６．２　シルニジピンは、麻酔開胸イヌにおいて、降圧用量で心筋酸素消費量を低下させた。この際、心拍数の増加あるいは心収縮力の抑制は示さなかった。
１８．６．３　本態性高血圧症患者において降圧時に脈拍数に影響を与えなかった。
１８．７　腎臓に対する影響
１８．７．１　本態性高血圧症患者において、降圧時に腎機能に影響を及ぼさなかった。

一包可：不明

無包装状態試験：規格内変化のみ

分割：可能

粉砕：可能

粉砕後試験：光条件→定量規格外変化

製造販売会社

日本ジェネリック

販売会社