バルサルタン錠１６０ｍｇ「Ｍｅ」

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。
２．３．　アリスキレンフマル酸塩投与中の糖尿病患者（ただし、他の降圧治療を行ってもなお血圧のコントロールが著しく不良の患者を除く）〔１０．１参照〕。

効能・効果

高血圧症。

用法・用量

通常、成人にはバルサルタンとして４０～８０ｍｇを１日１回経口投与する。なお、年齢、症状に応じて適宜増減するが、１日１６０ｍｇまで増量できる。
通常、６歳以上の小児には、バルサルタンとして、体重３５ｋｇ未満の場合、２０ｍｇを、体重３５ｋｇ以上の場合、４０ｍｇを１日１回経口投与する。なお、年齢、体重、症状により適宜増減する。ただし、１日最高用量は、体重３５ｋｇ未満の場合、４０ｍｇとする。
（用法及び用量に関連する注意）
国内においては小児に対して、１日８０ｍｇを超える使用経験がない。

生殖能を有する者

８．１．　本剤を含むアンジオテンシン２受容体拮抗剤投与中に肝炎等の重篤な肝障害があらわれたとの報告があるので、肝機能検査を実施するなど観察を十分に行うこと〔１１．１．２参照〕。
８．２．　手術前２４時間は投与しないことが望ましい（アンジオテンシン２受容体拮抗剤投与中の患者は、麻酔及び手術中にレニン－アンジオテンシン系の抑制作用による低血圧を起こす可能性がある）。
８．３．　降圧作用に基づくめまい、ふらつきがあらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。
９．１．１．　両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与は避けること（腎血流量の減少や糸球体濾過圧の低下により急速に腎機能悪化させるおそれがある）。
９．１．２．　高カリウム血症の患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与は避けること（高カリウム血症を増悪させるおそれがある）。
また、腎機能障害、コントロール不良の糖尿病等により血清カリウム値が高くなりやすい患者では、血清カリウム値に注意すること。
９．１．３．　脳血管障害のある患者：過度の降圧が脳血流不全を引き起こし、病態を悪化させるおそれがある。
９．１．４．　厳重な減塩療法中の患者：低用量から投与を開始し、増量する場合は徐々に行うこと（初回投与後、一過性の急激な血圧低下（失神及び意識消失等を伴う）を起こすおそれがある）〔１１．１．５参照〕。
９．２．１．　重篤な腎機能障害（血清クレアチニン値３．０ｍｇ／ｄＬ以上）のある患者：投与量を減らすなど慎重に投与すること（腎機能障害を悪化させるおそれがある）〔９．７．３参照〕。
９．２．２．　血液透析中の患者：低用量から投与を開始し、増量する場合は徐々に行うこと（初回投与後、一過性の急激な血圧低下（失神及び意識消失等を伴う）を起こすおそれがある）〔１１．１．５参照〕。
９．３．１．　肝障害のある患者、特に胆汁性肝硬変及び胆汁うっ滞のある患者：投与量を減らすなど慎重に投与すること（本剤は主に胆汁中に排泄されるため、血中濃度が上昇するおそれがあり、外国において、軽度～中等度の肝障害患者でバルサルタンの血漿中濃度が、健康成人と比較して約２倍に上昇することが報告されている）〔１６．５参照〕。
９．４．１．　妊娠する可能性のある女性：妊娠していることが把握されずアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシン２受容体拮抗剤を使用し、胎児・新生児への影響（腎不全、頭蓋形成不全・肺形成不全・腎形成不全、死亡等）が認められた例が報告されているので、本剤の投与に先立ち、代替薬の有無等も考慮して本剤投与の必要性を慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、投与が必要な場合には次の注意事項に留意すること〔９．５妊婦の項参照〕。
（１）．　妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性の場合、本剤投与開始前に妊娠していないことを確認し、本剤投与中も、妊娠していないことを定期的に確認すること。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。
（２）．　妊娠する可能性のある女性：次の事項について、本剤投与開始時に患者に説明すること。また、投与中も必要に応じ説明すること。
・　妊娠する可能性のある女性：妊娠中に本剤を使用した場合、胎児・新生児に影響を及ぼすリスクがあること。
・　妊娠する可能性のある女性：妊娠が判明した又は疑われる場合は、速やかに担当医に相談すること。
・　妊娠する可能性のある女性：妊娠を計画する場合は、担当医に相談すること。

相互作用

１０．１．　併用禁忌：アリスキレンフマル酸塩＜ラジレス＞（糖尿病患者に使用する場合（ただし、他の降圧治療を行ってもなお血圧のコントロールが著しく不良の患者を除く））〔２．３参照〕［非致死性脳卒中・腎機能障害・高カリウム血症及び低血圧のリスク増加が報告されている（レニン－アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある）］。
１０．２．　併用注意：１）．　アリスキレンフマル酸塩〔９．７．３参照〕［腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こすおそれがある（レニン－アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある）。なお、ｅＧＦＲが６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の腎機能障害のある患者へのアリスキレンフマル酸塩との併用については、治療上やむを得ないと判断される場合を除き避けること（レニン－アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある）］。
２）．　アンジオテンシン変換酵素阻害剤〔９．７．３参照〕［腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こすおそれがある（レニン－アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある）］。
３）．　利尿降圧剤（フロセミド、トリクロルメチアジド等）〔１１．１．５参照〕［初回投与後、一過性の急激な血圧低下＜失神及び意識消失等を伴う＞を起こすおそれがあるので、低用量から本剤の投与を開始し、増量する場合は徐々に行うこと（利尿降圧剤で治療を受けている患者にはレニン活性が亢進している患者が多く、本剤が奏効しやすい、重度のナトリウムないし体液量の減少した患者では、まれに症候性の低血圧が生じることがある）］。
４）．　カリウム保持性利尿剤（スピロノラクトン、トリアムテレン等）、カリウム補給製剤（塩化カリウム＜補給製剤＞）〔９．７．３参照〕［血清カリウム値が上昇することがある（本剤のアルドステロン分泌抑制によりカリウム貯留作用が増強する可能性がある＜危険因子＞腎機能障害）］。
５）．　ドロスピレノン・エチニルエストラジオール〔９．７．３参照〕［血清カリウム値が上昇することがある（本剤による血清カリウム値の上昇とドロスピレノンの抗ミネラルコルチコイド作用によると考えられる＜危険因子＞腎障害患者、血清カリウム値の高い患者）］。
６）．　シクロスポリン〔９．７．３参照〕［血清カリウム値が上昇することがある（高カリウム血症の副作用が相互に増強されると考えられる）］。
７）．　トリメトプリム含有製剤（スルファメトキサゾール・トリメトプリム）〔９．７．３参照〕［血清カリウム値が上昇することがある（血清カリウム値の上昇が増強されるおそれがある）］。
８）．　非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤｓ）：①．　非ステロイド性消炎鎮痛剤＜ＮＳＡＩＤｓ＞（インドメタシン等）［本剤の降圧作用が減弱することがある（ＮＳＡＩＤｓの腎プロスタグランジン合成阻害作用により、本剤の降圧作用が減弱することがある）］。
②．　非ステロイド性消炎鎮痛剤＜ＮＳＡＩＤｓ＞（インドメタシン等）［腎機能を悪化させるおそれがある（ＮＳＡＩＤｓの腎プロスタグランジン合成阻害作用により、腎血流量が低下するためと考えられる＜危険因子＞高齢者）］。
９）．　ビキサロマー＜服用＞［本剤の血中濃度が約３０～４０％に低下したとの報告があり、本剤の作用が減弱するおそれがある（リン酸結合性ポリマーにより、同時に服用した場合、本剤の吸収を遅延あるいは減少させる可能性がある）］。
１０）．　リチウム［リチウム中毒を起こすことが報告されている（本剤のナトリウム排泄作用により、リチウムの蓄積が起こると考えられている）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　血管浮腫（頻度不明）：顔面腫脹、口唇腫脹、咽頭腫脹、舌腫脹等が症状としてあらわれることがある。
１１．１．２．　肝炎（頻度不明）〔８．１参照〕。
１１．１．３．　腎不全（０．１％未満）。
１１．１．４．　高カリウム血症（０．１％未満）。
１１．１．５．　ショック（頻度不明）、失神（頻度不明）、意識消失（０．１％未満）：冷感、嘔吐、意識消失等があらわれた場合には、直ちに適切な処置を行うこと〔９．１．４、９．２．２、１０．２参照〕。
１１．１．６．　無顆粒球症（頻度不明）、白血球減少（頻度不明）、血小板減少（０．１％未満）。
１１．１．７．　間質性肺炎（頻度不明）：発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部Ｘ線異常等を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
１１．１．８．　低血糖（頻度不明）：脱力感、空腹感、冷汗、手の震え、集中力低下、痙攣、意識障害等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと（糖尿病治療中の患者であらわれやすい）。
１１．１．９．　横紋筋融解症（０．１％未満）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがあるので、このような場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．１０．　中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）。
１１．１．１１．　天疱瘡、類天疱瘡（いずれも頻度不明）：水疱、びらん等があらわれた場合には、皮膚科医と相談すること。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（０．１～５％未満）発疹、そう痒、（０．１％未満）蕁麻疹、紅斑、（頻度不明）光線過敏症。
２）．　精神神経系：（０．１～５％未満）めまい、頭痛、（０．１％未満）眠気、不眠。
３）．　血液：（０．１～５％未満）白血球減少、好酸球増多、貧血。
４）．　循環器：（０．１～５％未満）低血圧、動悸、（０．１％未満）頻脈、心房細動。
５）．　消化器：（０．１～５％未満）嘔気、腹痛、（０．１％未満）嘔吐、下痢、便秘、口渇、食欲不振。
６）．　肝臓：（０．１～５％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＬＤＨ上昇、ＡＬＰ上昇、ビリルビン値上昇。
７）．　呼吸器：（０．１～５％未満）咳嗽、（０．１％未満）咽頭炎。
８）．　腎臓：（０．１～５％未満）血中尿酸値上昇、ＢＵＮ上昇、血清クレアチニン上昇。
９）．　電解質：（０．１～５％未満）血清カリウム値上昇、（０．１％未満）低ナトリウム血症。
１０）．　その他：（０．１～５％未満）けん怠感、浮腫、ＣＫ上昇、（０．１％未満）胸痛、疲労感、しびれ、味覚異常、ほてり、血糖値上昇、血清コレステロール上昇、血清総蛋白減少、腰背部痛、脱力感、耳鳴、（頻度不明）筋肉痛、関節痛、発熱。
発現頻度は使用成績調査の結果を含む。

高齢者

９．８．１．　低用量から投与を開始するなど慎重に投与すること（一般に過度の降圧は好ましくないとされており、脳梗塞等が起こるおそれがある）。
９．８．２．　高齢者の薬物動態試験で、本剤の血漿中濃度が非高齢者に比べて高くなることが認められている〔１６．６．１参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること（本剤を含むアンジオテンシン２受容体拮抗剤並びにアンジオテンシン変換酵素阻害剤で、妊娠中期～末期に投与された患者に胎児・新生児死亡、羊水過少症、胎児・新生児の低血圧、腎不全、高カリウム血症、頭蓋形成不全、羊水過少症によると推測される四肢拘縮、脳奇形、頭蓋顔面奇形、肺発育形成不全等があらわれたとの報告がある。また、海外で実施されたアンジオテンシン変換酵素阻害剤におけるレトロスペクティブな疫学調査で、妊娠初期にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与された患者群において、胎児奇形の相対リスクは降圧剤が投与されていない患者群に比べ高かったとの報告がある）〔２．２、９．４．１参照〕。
授乳しないことが望ましい（動物実験（ラットの授乳期経口投与）の３ｍｇ／ｋｇ／日で、乳汁中へ移行するとの報告がある。また、動物実験（ラットの周産期及び授乳期経口投与）の６００ｍｇ／ｋｇ／日で出生仔低体重及び出生仔生存率低下が認められており、２００ｍｇ／ｋｇ／日以上で外表分化遅延が認められている）。

小児等

９．７．１．　低出生体重児、新生児、乳児又は６歳未満の幼児を対象とした臨床試験は実施していない。
９．７．２．　糸球体濾過量＜ＧＦＲ＞が３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の小児等もしくは透析を受けている小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
９．７．３．　腎機能及び血清カリウム値を注意深く観察すること（小児等の高血圧では腎機能異常を伴うことが多い。特に、腎機能に影響を及ぼす状態の小児等（発熱状態の小児等、脱水状態の小児等）の患者に本剤を投与する場合や他の血清カリウム値を上昇させる可能性がある薬剤と併用する小児等の場合は注意すること）〔９．２．１、１０．２参照〕。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
開封後は湿気を避けて保存すること。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人男子にバルサルタン２０、４０、８０及び１６０ｍｇ（８０ｍｇ×２）を単回経口投与した場合、速やかに吸収され、血漿中の未変化体は投与後２～３時間で最高濃度に到達した。また、Ｃｍａｘ及びＡＵＣは１６０ｍｇ投与まで投与量の増加に比例して増大し、消失半減期は４～６時間であった。
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体重が３５ｋｇ未満又は３５ｋｇ以上の小児患者（７から１４歳の高血圧症、慢性腎臓病、もしくはネフローゼ症候群の患者）にそれぞれ２０ｍｇ又は４０ｍｇのバルサルタンを単回投与したときのＣｍａｘ及びＡＵＣは次のとおりであった。
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１６．１．２　反復投与
健康成人男子にバルサルタン１６０ｍｇ（８０ｍｇ×２）を１日１回７日間反復経口投与したとき、血漿中の未変化体濃度の投与回数に伴う上昇は認められなかった。また、初回及び投与７日目の薬物動態パラメータはほぼ同等であり、蓄積性は認められなかった。
１６．１．３　生物学的同等性試験
バルサルタン錠４０ｍｇ「Ｍｅ」とディオバン錠４０ｍｇ又はバルサルタン錠１６０ｍｇ「Ｍｅ」とディオバン錠１６０ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（バルサルタンとして４０ｍｇ又は１６０ｍｇ）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中バルサルタン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、いずれもｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、それぞれ両剤の生物学的同等性が確認された。
図１　４０ｍｇ錠投与時の血漿中バルサルタン濃度推移

図２　１６０ｍｇ錠投与時の血漿中バルサルタン濃度推移

表　薬物動態パラメータ
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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．４　代謝
健康成人男子に１４Ｃバルサルタン８０ｍｇを空腹時単回経口投与８時間後の血漿中には、主として未変化体が存在し、その他に代謝物として４‐ヒドロキシ体が認められ、ｉｎ　ｖｉｔｒｏの試験において主としてＣＹＰ２Ｃ９の関与が示唆されている（外国人のデータ）。
１６．５　排泄
健康成人男子に１４Ｃバルサルタン８０ｍｇを空腹時単回経口投与した後の排泄率は次のとおりであった（外国人のデータ）。
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健康成人男子にバルサルタン２０、４０、８０及び１６０ｍｇ（８０ｍｇ×２）を空腹時単回経口投与した際、投与後４８時間までに投与量の９～１４％が未変化体として尿中に排泄された。［９．３．１参照］
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　高齢者
６５歳以上の健康成人にバルサルタン８０ｍｇを単回経口投与したときの血漿中の未変化体濃度推移は、６５歳未満の健康成人に投与した場合に比べてＣｍａｘが１．２倍、ＡＵＣが１．７倍高く、ＡＵＣ及び消失半減期において有意な差（Ｐ＜０．０５）が認められた（外国人のデータ）。［９．８．２参照］
１６．８　その他
「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」に基づき、バルサルタン錠２０ｍｇ「Ｍｅ」はバルサルタン錠４０ｍｇ「Ｍｅ」を、バルサルタン錠８０ｍｇ「Ｍｅ」はバルサルタン錠１６０ｍｇ「Ｍｅ」をそれぞれ標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内臨床試験（第ＩＩ相及び第ＩＩＩ相）
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なお、本態性高血圧症（軽症～中等症）患者を対象とした二重盲検比較試験で、本剤の有用性が認められている。
本態性高血圧症（軽症～中等症）患者に、１日１回４０～１６０ｍｇを１２～３６週間経口投与した際、心ポンプ機能に有意な変動を認めず、末梢血管抵抗を減少させ安定した降圧作用を示した。
本態性高血圧症（軽症～中等症）患者に、１日１回４０～１６０ｍｇを１２週間経口投与した際、血清脂質・糖代謝に有意な変動を認めず、良好な降圧効果を示した。
１７．１．２　国内第ＩＩ相試験
本態性高血圧症（軽症～中等症）患者に、１日１回２０～１６０ｍｇを５２週間経口投与した際、本剤単独療法、利尿降圧薬併用療法及びＣａ拮抗薬併用療法のいずれにおいても耐薬性を認めることなく、安定した降圧作用が維持された。
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副作用発現頻度は、単独療法で２０．０％（１４／７０例）、利尿降圧薬併用療法で１８．２％（４／２２例）及びＣａ拮抗薬併用療法で２５．０％（３／１２例）であった。主な副作用は、単独療法で動悸及びＬＤＨ上昇がいずれも４．３％（３／７０例）、利尿降圧薬併用療法で頭重感、鼻水、咳、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇及び尿酸上昇がいずれも４．５％（１／２２例）、Ｃａ拮抗薬併用療法で咳、夜間頻尿、ＡＬＴ上昇、ＢＵＮ上昇、血清クレアチニン上昇及び尿酸上昇がいずれも８．３％（１／１２例）であった。

１８．１　作用機序
バルサルタンはアンジオテンシンＩＩ受容体のサブタイプであるＡＴ１受容体に選択的に結合し、昇圧系として作用するアンジオテンシンＩＩに対して受容体レベルでは競合的に拮抗することが明らかにされている。
１８．１．１　バルサルタンはラット大動脈平滑筋において、ＡＴ１受容体に対するアンジオテンシンＩＩの結合を競合的に阻害する。また、ＡＴ１受容体以外の受容体に対してほとんど親和性を示さない。
１８．１．２　バルサルタンはウサギ摘出大動脈リング標本において、ノルアドレナリン、セロトニン及び塩化カリウムによる収縮に対しては抑制作用を示さず、アンジオテンシンＩＩによる収縮を特異的に抑制する。
１８．１．３　バルサルタンは経口投与により、脊髄破壊ラットにおける交感神経刺激及びノルアドレナリンによる昇圧反応の抑制作用を示さず、アンジオテンシンＩＩによる昇圧反応を特異的に抑制する。
１８．１．４　バルサルタンはウシ副腎球状層細胞におけるアンジオテンシンＩＩによるアルドステロンの産生を有意に抑制する。
１８．１．５　バルサルタンはヒト気管支上皮細胞のＡＣＥ活性とブラジキニン分解に影響を及ぼさない。
１８．２　降圧作用
１８．２．１　バルサルタンは経口投与により、腎性高血圧ラット、自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）、ナトリウム枯渇マーモセットの血圧を用量依存的に下降させるが、ＤＯＣＡ／ｓａｌｔ型高血圧ラットの血圧には影響を及ぼさない。
１８．２．２　バルサルタンは連続（４週）経口投与後に休薬しても、腎性高血圧ラット、自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）において、リバウンド現象を示さない。
１８．２．３　バルサルタンは長期連続（４４週）経口投与により、脳卒中易発症性自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ‐ＳＰ）の血圧を持続的に下降させるが、心拍数の著変を示さない。また、長期連続（４８週）経口投与により、大動脈血管の肥厚を抑制する。
１８．３　血行動態並びに心臓に及ぼす作用
１８．３．１　バルサルタンは経口投与により、自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）の臓器血流量を減少させることなく、腎血流量を有意に増加する。
１８．３．２　バルサルタンは連続（４週）経口投与により虚血性心不全モデルラットの心肥大を、長期連続（４８週）経口投与により脳卒中易発症性自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ‐ＳＰ）の心肥大を抑制する。
１８．４　腎機能に及ぼす作用
バルサルタンは連続投与により、腎部分除去ラット（６週）及び脳卒中易発症性自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ‐ＳＰ）（３２週、４０週、４４週）の腎障害の悪化を抑制する。

一包可：不可

分割：不可

粉砕：不明

製造販売会社

Ｍｅ　ファルマ

販売会社