テラムロ配合錠ＡＰ「ＪＧ」

禁忌

２．１．　本剤の成分及びジヒドロピリジン系化合物に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。
２．３．　胆汁の分泌が極めて悪い患者又は重篤な肝障害のある患者〔９．３．１参照〕。
２．４．　アリスキレンフマル酸塩投与中の糖尿病患者（ただし、他の降圧治療を行ってもなお血圧のコントロールが著しく不良の患者を除く）〔１０．１参照〕。

効能・効果

高血圧症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　過度な血圧低下のおそれ等があり、本剤を高血圧治療の第一選択薬としないこと。
５．２．　原則として、テルミサルタン４０ｍｇ及びアムロジピン５ｍｇを併用している場合、あるいはいずれか一方を使用し血圧コントロールが不十分な場合に、テルミサルタン／アムロジピン４０ｍｇ／５ｍｇへの切り替えを検討すること。
５．３．　原則として、テルミサルタン８０ｍｇ及びアムロジピン５ｍｇを併用している場合に、テルミサルタン／アムロジピン８０ｍｇ／５ｍｇへの切り替えを検討、あるいはテルミサルタン８０ｍｇ、テルミサルタン４０ｍｇ及びアムロジピン５ｍｇの併用、テルミサルタン／アムロジピン４０ｍｇ／５ｍｇ配合錠のいずれかを使用し血圧コントロールが不十分な場合に、テルミサルタン／アムロジピン８０ｍｇ／５ｍｇへの切り替えを検討すること。

用法・用量

成人には１日１回１錠（テルミサルタン／アムロジピンとして４０ｍｇ／５ｍｇ）を経口投与する。本剤は高血圧治療の第一選択薬として用いない。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　次のテルミサルタンとアムロジピンベシル酸塩の用法・用量を踏まえ、患者毎に本剤の適応を考慮すること。
〈テルミサルタン〉
通常、成人にはテルミサルタンとして４０ｍｇを１日１回経口投与する。ただし、１日２０ｍｇから投与を開始し漸次増量する。なお、年齢・症状により適宜増減するが、１日最大投与量は８０ｍｇまでとする。
〈アムロジピンベシル酸塩〉
高血圧症治療では、通常、成人にはアムロジピンとして２．５～５ｍｇを１日１回経口投与する。なお、症状に応じ適宜増減するが、効果不十分な場合には１日１回１０ｍｇまで増量することができる。
７．２．　肝障害のある患者に投与する場合、テルミサルタン／アムロジピンとして４０ｍｇ／５ｍｇを超えて投与しないこと〔９．３．２参照〕。

生殖能を有する者

８．１．　本剤は、テルミサルタン４０ｍｇとアムロジピン５ｍｇとの配合剤であり、テルミサルタンとアムロジピン双方の副作用が発現するおそれがあるため、適切に本剤の使用を検討すること。
８．２．　降圧作用に基づく失神、めまい、ふらつきがあらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。
８．３．　手術前２４時間は投与しないことが望ましい（アンジオテンシン２受容体拮抗剤投与中の患者は、麻酔及び手術中にレニン－アンジオテンシン系の抑制作用による高度な血圧低下を起こす可能性がある）。
８．４．　本剤の成分であるテルミサルタンを含むアンジオテンシン２受容体拮抗剤投与中に肝炎等の重篤な肝障害があらわれたとの報告があるので、肝機能検査を実施するなど、観察を十分に行うこと〔１１．１．５参照〕。
８．５．　本剤の成分であるアムロジピンは血中濃度半減期が長く投与中止後も緩徐な降圧効果が認められるので、本剤投与中止後に他の降圧剤を使用するときは、用量並びに投与間隔に留意するなど慎重に投与すること。
９．１．１．　両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること（腎血流量の減少や糸球体ろ過圧の低下により急速に腎機能悪化させるおそれがある）。
９．１．２．　高カリウム血症の患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること（高カリウム血症を増悪させるおそれがある）。
また、腎機能障害、コントロール不良の糖尿病等により血清カリウム値が高くなりやすい患者では、血清カリウム値に注意すること。
９．１．３．　脳血管障害のある患者：過度の降圧が脳血流不全を引き起こし、病態を悪化させるおそれがある。
９．１．４．　厳重な減塩療法中の患者：低用量から投与を開始し、増量する場合は徐々に行うこと（急激な血圧低下を起こすおそれがある）〔１１．１．４参照〕。
９．２．１．　重篤な腎障害（血清クレアチニン値３．０ｍｇ／ｄＬ以上の場合）のある患者：腎機能を悪化させるおそれがある。
９．２．２．　血液透析中の患者：低用量から投与を開始し、増量する場合は徐々に行うこと（急激な血圧低下を起こすおそれがある）〔１１．１．４、１３．２参照〕。
９．３．１．　胆汁の分泌が極めて悪い患者又は重篤な肝障害のある患者：投与しないこと〔２．３、９．３．２参照〕。
９．３．２．　肝機能障害患者：テルミサルタンは主に胆汁中に排泄されるため、テルミサルタンのクリアランスが低下することがあり、また、外国において肝障害患者で本剤の血中濃度が約３～４．５倍上昇することが報告されている〔７．２、９．３．１、１６．６．１参照〕。
９．４．１．　妊娠する可能性のある女性：妊娠していることが把握されずアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシン２受容体拮抗剤を使用し、胎児・新生児への影響（腎不全、頭蓋形成不全・肺形成不全・腎形成不全、死亡等）が認められた例が報告されているので、本剤の投与に先立ち、代替薬の有無等も考慮して本剤投与の必要性を慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、投与が必要な場合には次の注意事項に留意すること〔９．５妊婦の項参照〕。
（１）．　妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性の場合、本剤投与開始前に妊娠していないことを確認し、本剤投与中も、妊娠していないことを定期的に確認すること。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。
（２）．　妊娠する可能性のある女性：次の事項について、本剤投与開始時に患者に説明すること。また、投与中も必要に応じ説明すること。
・　妊娠する可能性のある女性：妊娠中に本剤を使用した場合、胎児・新生児に影響を及ぼすリスクがあること。
・　妊娠する可能性のある女性：妊娠が判明した又は疑われる場合は、速やかに担当医に相談すること。
・　妊娠する可能性のある女性：妊娠を計画する場合は、担当医に相談すること。

相互作用

テルミサルタンは、主としてＵＧＴ酵素（ＵＤＰ－グルクロノシルトランスフェラーゼ）によるグルクロン酸抱合によって代謝される〔１６．４参照〕。
アムロジピンの代謝には主として薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４が関与していると考えられている。
１０．１．　併用禁忌：アリスキレンフマル酸塩＜ラジレス＞（糖尿病患者に使用する場合（ただし、他の降圧治療を行ってもなお血圧のコントロールが著しく不良の患者を除く））〔２．４参照〕［非致死性脳卒中・腎機能障害・高カリウム血症及び低血圧のリスク増加が報告されている（テルミサルタン：レニン－アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある）］。
１０．２．　併用注意：１）．　ジゴキシン［テルミサルタンとの併用により、血中ジゴキシン濃度が上昇したとの報告がある（テルミサルタン：機序不明）］。
２）．　カリウム保持性利尿剤（スピロノラクトン、トリアムテレン等）、カリウム補給剤［血清カリウム濃度が上昇するおそれがある（テルミサルタン：カリウム貯留作用が増強するおそれがある＜危険因子＞特に腎機能障害のある患者）］。
３）．　リチウム製剤（炭酸リチウム）［アンジオテンシン変換酵素阻害剤との併用により、リチウム中毒を起こすことが報告されている（テルミサルタン：明確な機序は不明であるが、ナトリウムイオン不足はリチウムイオンの貯留を促進するといわれているため、テルミサルタンがナトリウム排泄を促進することにより起こると考えられる）］。
４）．　利尿降圧剤（フロセミド、トリクロルメチアジド等）〔１１．１．４参照〕［急激な血圧低下を起こすおそれがあるので、低用量から投与を開始し、増量する場合は徐々に行うこと（テルミサルタン：利尿降圧剤で治療を受けている患者にはレニン活性が亢進している患者が多く、本剤が奏効しやすい）］。
５）．　非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）：①．　非ステロイド性抗炎症薬＜ＮＳＡＩＤｓ＞［糸球体ろ過量がより減少し、腎障害のある患者では急性腎障害を引き起こす可能性がある（テルミサルタン：プロスタグランジン合成阻害作用により、腎血流量が低下するためと考えられる）］。
②．　非ステロイド性抗炎症薬＜ＮＳＡＩＤｓ＞［降圧薬の効果を減弱させることが報告されている（テルミサルタン：血管拡張作用を有するプロスタグランジンの合成が阻害されるため、降圧薬の血圧低下作用を減弱させると考えられている）］。
６）．　アンジオテンシン変換酵素阻害剤［急性腎障害を含む腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こすおそれがある（テルミサルタン：レニン－アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある）］。
７）．　アリスキレンフマル酸塩［腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こすおそれがある（テルミサルタン：レニン－アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある）。なお、ｅＧＦＲが６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の腎機能障害のある患者へのアリスキレンフマル酸塩との併用については、治療上やむを得ないと判断される場合を除き避けること（テルミサルタン：レニン－アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある）］。
８）．　降圧作用を有する薬剤［降圧作用が増強されるおそれがある（アムロジピン：相互に作用を増強するおそれがある）］。
９）．　ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（エリスロマイシン、ジルチアゼム、リトナビル、イトラコナゾール等）［エリスロマイシン及びジルチアゼムとの併用により、アムロジピンの血中濃度が上昇したとの報告がある（アムロジピンの代謝が競合的に阻害される可能性が考えられる）］。
１０）．　ＣＹＰ３Ａ４誘導剤（リファンピシン等）［アムロジピンの血中濃度が低下するおそれがある（アムロジピンの代謝が促進される可能性が考えられる）］。
１１）．　グレープフルーツジュース［アムロジピンの降圧作用が増強されるおそれがある（グレープフルーツに含まれる成分がアムロジピンの代謝を阻害し、アムロジピンの血中濃度が上昇する可能性が考えられる）］。
１２）．　シンバスタチン［アムロジピンベシル酸塩とシンバスタチン８０ｍｇ（国内未承認の高用量）との併用により、シンバスタチンのＡＵＣが７７％上昇したとの報告がある（機序は不明である）］。
１３）．　タクロリムス［アムロジピンベシル酸塩との併用によりタクロリムスの血中濃度が上昇し腎障害等のタクロリムスの副作用が発現するおそれがあるので、併用時にはタクロリムスの血中濃度をモニターし、必要に応じてタクロリムスの用量を調整すること（アムロジピンとタクロリムスは、主としてＣＹＰ３Ａ４により代謝されるため、併用によりタクロリムスの代謝が阻害される可能性が考えられる）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　血管浮腫（頻度不明）：顔面腫脹、口唇腫脹、咽頭腫脹・喉頭腫脹、舌腫脹等の腫脹を症状とする血管浮腫があらわれ、喉頭浮腫等により呼吸困難を来した症例も報告されている。
１１．１．２．　高カリウム血症（頻度不明）。
１１．１．３．　腎機能障害（頻度不明）：急性腎障害を呈した例が報告されている。
１１．１．４．　ショック、失神、意識消失（いずれも頻度不明）：冷感、嘔吐、意識消失等があらわれた場合には、直ちに適切な処置を行うこと〔９．１．４、９．２．２、１０．２参照〕。
１１．１．５．　劇症肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔８．４参照〕。
１１．１．６．　低血糖（頻度不明）：脱力感、空腹感、冷汗、手の震え、集中力低下、痙攣、意識障害等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと（糖尿病治療中の患者であらわれやすい）。
１１．１．７．　アナフィラキシー（頻度不明）：呼吸困難、血圧低下、喉頭浮腫等が症状としてあらわれることがある。
１１．１．８．　間質性肺炎（頻度不明）：発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部Ｘ線異常等を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
１１．１．９．　横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがあるので、このような場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。
１１．１．１０．　無顆粒球症、白血球減少、血小板減少（いずれも頻度不明）。
１１．１．１１．　房室ブロック（頻度不明）：徐脈、めまい等の初期症状があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（０．５％未満）湿疹、発疹、（頻度不明）そう痒、じん麻疹、紅斑、多形紅斑、光線過敏症、血管炎。
２）．　精神神経系：（０．５～５％未満）浮動性めまい、（０．５％未満）体位性めまい、頭痛、（頻度不明）片頭痛、眠気、不眠、頭のぼんやり感、頭重、不安感、抑うつ状態、気分動揺、振戦、末梢神経障害、錐体外路症状。
３）．　血液：（０．５％未満）貧血、好酸球上昇、（頻度不明）白血球増加、赤血球減少、ヘモグロビン減少、紫斑。
４）．　循環器：（０．５％未満）低血圧、（頻度不明）心悸亢進、動悸、上室性頻脈、上室性期外収縮、期外収縮、心房細動、徐脈、洞房ブロック、洞停止、ほてり、ふらつき、起立性低血圧、頻脈。
５）．　消化器：（０．５％未満）口渇、口内炎、逆流性食道炎、腹部膨満、心窩部不快感、腹痛、（頻度不明）（連用により）歯肉肥厚、食欲不振、消化不良、心窩部痛、嘔気、嘔吐、胃炎、胃腸炎、鼓腸、排便回数増加、軟便、下痢、便秘、膵炎。
６）．　肝臓：（０．５％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等の肝機能異常、（頻度不明）腹水。
７）．　呼吸器：（０．５％未満）喘息、咳、（頻度不明）鼻出血、喀痰増加、咽頭炎、呼吸困難。
８）．　泌尿・生殖器：（頻度不明）血清クレアチニン上昇、ＢＵＮ上昇、血中尿酸値上昇、尿管結石、排尿障害、尿潜血陽性、尿中蛋白陽性、勃起障害、頻尿、女性化乳房。
９）．　代謝異常：（頻度不明）血清コレステロール上昇、糖尿病、高血糖、尿中ブドウ糖陽性。
１０）．　骨格筋：（０．５％未満）背部痛、（頻度不明）関節痛、筋肉痛、下肢痛、腱炎、筋痙攣、下肢痙攣、筋緊張亢進。
１１）．　電解質：（０．５％未満）血清カリウム上昇、（頻度不明）血清カリウム減少、低ナトリウム血症。
１２）．　一般的全身障害：（０．５％未満）疲労、（頻度不明）倦怠感、脱力感、発熱、胸痛、疼痛、しびれ、体重増加、体重減少、浮腫。
１３）．　その他：（０．５％未満）耳鳴、眼痛、ＣＫ上昇、（頻度不明）結膜炎、目のチカチカ感、羞明、視覚異常、視力異常、鼻炎、上気道感染、インフルエンザ様症状、尿路感染、膀胱炎、敗血症、多汗、脱毛、皮膚変色、味覚異常、異常感覚、ＣＲＰ陽性。

高齢者

一般に過度の降圧は好ましくないとされている（脳梗塞等が起こるおそれがある）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。
妊娠中期及び末期に本剤を含むアンジオテンシン２受容体拮抗剤又はアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与された患者で羊水過少症、胎児・新生児の死亡、新生児の低血圧、腎不全、高カリウム血症、頭蓋形成不全及び羊水過少症によると推測される四肢拘縮、頭蓋顔面奇形、肺発育不全等があらわれたとの報告がある。
アムロジピンでは、動物実験で妊娠末期に投与すると妊娠期間延長及び分娩時間延長することが認められている〔２．２、９．４．１参照〕。
授乳しないことが望ましい（テルミサルタンの動物実験（ラット）で、乳汁中へ移行することが報告されており、また、テルミサルタンの動物実験（ラット出生前、出生後の発生及び母動物の機能に関する試験）の１５ｍｇ／ｋｇ／日以上の投与群で出生仔４日生存率低下、５０ｍｇ／ｋｇ／日投与群で出生仔低体重及び出生仔身体発達遅延が報告されており、アムロジピンはヒト母乳中へ移行することが報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
１４．１．２．　本剤を食後服用している患者は毎日食後に服用するよう注意を与える（本剤成分のテルミサルタンの薬物動態は食事の影響を受け、空腹時投与した場合は食後投与よりも血中濃度上昇が報告されており、副作用発現の恐れがある）〔１６．２．１参照〕。
分包後は吸湿して軟化することがあるので、高温・多湿を避けて保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報因果関係は明らかでないが、アムロジピンベシル酸塩による治療中に心筋梗塞や不整脈（心室性頻拍を含む）がみられたとの報告がある。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人男子にテルミサルタン／アムロジピン４０ｍｇ／５ｍｇ配合剤及びテルミサルタン／アムロジピン８０ｍｇ／５ｍｇ配合剤を空腹時単回経口投与したときのテルミサルタン及びアムロジピンの薬物動態パラメータは次のとおりであった。単剤のときと同様に、テルミサルタンのＣｍａｘは用量比以上に上昇した。
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健康成人男子を対象としたテルミサルタン／アムロジピン４０ｍｇ／５ｍｇ配合剤と単剤併用の相対バイオアベイラビリティ試験、並びにテルミサルタン／アムロジピン８０ｍｇ／５ｍｇ配合剤と単剤併用の相対バイオアベイラビリティ試験及び生物学的同等性試験において、テルミサルタン／アムロジピン配合錠及び単剤併用を空腹時単回経口投与したときのテルミサルタン及びアムロジピンの薬物動態パラメータは次のとおりであった。テルミサルタン／アムロジピン配合錠の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは、単剤併用時と類似しており、生物学的同等性の基準を満たす製剤であることが確認されている。
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１６．１．２　反復投与
健康成人男子２４例にテルミサルタン４０ｍｇ錠とアムロジピン５ｍｇ錠、又はテルミサルタン８０ｍｇ（テルミサルタン４０ｍｇ錠×２錠）とアムロジピン５ｍｇ錠を１日１回１０日間空腹時反復併用投与したときのテルミサルタン及びアムロジピンの薬物動態パラメータは次のとおりであった。テルミサルタンの血漿中濃度は、両投与群ともに単回投与後に比べてやや高く、累積係数は１．３～１．９であった。また、テルミサルタンのｔｍａｘ及び半減期は、両投与群ともに初回投与後と反復投与後とで類似していた。単剤のときと同様に、テルミサルタンのＣｍａｘは用量比以上に上昇した。一方、アムロジピンの血漿中濃度推移は、両投与群ともに初回投与後に比べて高く、累積係数は２．９～３．５であった。また、アムロジピンのｔｍａｘ及び半減期は、両投与群ともに単回投与後と反復投与後とで類似していた。
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１６．１．３　テルミサルタンとアムロジピンの相互作用
健康成人男子１２例にテルミサルタン１２０ｍｇ注）とアムロジピン１０ｍｇ注）を併用投与したときとアムロジピン１０ｍｇを単独投与したときとの１日１回９日間反復投与後の薬物動態を比較した結果、アムロジピンの血漿中濃度推移は単独投与時と併用投与時とで類似しており、テルミサルタン併用投与によるアムロジピンの体内動態への影響は認められなかった（外国人データ）。
健康成人男女３６名にテルミサルタン８０ｍｇとアムロジピン１０ｍｇ注）を併用投与したときとテルミサルタン８０ｍｇを単独投与したときとの１日１回９日間反復投与後の薬物動態を比較した結果、テルミサルタンの血漿中濃度推移は単独投与時と併用投与時とで類似しており、アムロジピン併用投与によるテルミサルタンの体内動態への影響は認められなかった（外国人データ）。
注）本剤の承認用量はテルミサルタン／アムロジピンとして４０ｍｇ／５ｍｇ又は８０ｍｇ／５ｍｇである。
１６．１．４　生物学的同等性試験
〈テラムロ配合錠ＡＰ「ＪＧ」〉
テラムロ配合錠ＡＰ「ＪＧ」とミカムロ配合錠ＡＰを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（テルミサルタンとして４０ｍｇ、アムロジピンとして５ｍｇ）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
（１）テルミサルタン

薬物動態パラメータ
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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
（２）アムロジピン

薬物動態パラメータ
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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
〈テラムロ配合錠ＢＰ「ＪＧ」〉
テラムロ配合錠ＢＰ「ＪＧ」とミカムロ配合錠ＢＰを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（テルミサルタンとして８０ｍｇ、アムロジピンとして５ｍｇ）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
（１）テルミサルタン

薬物動態パラメータ
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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
（２）アムロジピン

薬物動態パラメータ
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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人男子３２例（各用量１６例）に、テルミサルタン／アムロジピン４０ｍｇ／５ｍｇ配合剤及びテルミサルタン／アムロジピン８０ｍｇ／５ｍｇ配合剤を単回経口投与したとき、テルミサルタンは食後投与で空腹時投与に比べｔｍａｘの中央値が遅延（食後：４．００及び３．００時間、空腹時：１．５０及び１．００時間）し、Ｃｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ６３～７１％及び３２～３７％低下した。［１４．１．２参照］
一方、アムロジピンのＣｍａｘ、ＡＵＣ及びｔｍａｘは空腹時投与と食後投与時とで類似しており、食事の影響は受けなかった。
１６．３　分布
テルミサルタンのラット及びヒトの血漿蛋白結合率は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ及びｉｎ　ｖｉｖｏともに９９％以上であった。
アムロジピンとヒト血漿蛋白との結合率は９７．１％であった。
１６．４　代謝
テルミサルタンは主としてＵＧＴ酵素（ＵＤＰ‐グルクロノシルトランスフェラーゼ）によるグルクロン酸抱合によって代謝される。［１０．参照］
アムロジピンの主たる尿中代謝体はジヒドロピリジン環の酸化したピリジン環体及びその酸化的脱アミノ体である。
１６．５　排泄
テルミサルタンとして、次の報告がある。
健康成人男子にテルミサルタン２０、４０、８０ｍｇを空腹時に単回経口投与（各群６例）したとき、未変化体はほとんど尿中に排出されず、投与後２４時間までの平均累積尿中排泄率は、いずれの投与量においても０．０２％以下であった。
健康成人男子５例に１４Ｃ‐テルミサルタン４０ｍｇを空腹時に単回経口投与したとき、投与後１４４時間までの放射能の尿中及び糞中総排泄率はそれぞれ約０．５％及び１０２％であり、吸収されたテルミサルタンの大部分が胆汁を介して糞中に排泄された（外国人データ）。
アムロジピンベシル酸塩として、次の報告がある。
健康成人６例にアムロジピンとして２．５ｍｇ注）又は５ｍｇを単回経口投与した場合、尿中に未変化体として排泄される割合は小さく、いずれの投与量においても尿中未変化体排泄率は投与後２４時間までに投与量の約３％、１４４時間までに約８％であった。また２．５ｍｇ注）を１日１回１４日間連続投与した場合の尿中排泄率は投与開始６日目でほぼ定常状態に達し、６日目以降の１日当たりの未変化体の尿中排泄率は６．３～７．４％であった。
健康成人２例に１４Ｃ‐標識アムロジピン１５ｍｇ注）を単回経口投与した場合、投与１２日目までに投与放射能の５９．３％は尿中、２３．４％は糞中に排泄され、投与後７２時間までの尿中放射能の９％は未変化体であった。その他に９種の代謝物が認められた（外国人データ）。
なお、これら代謝物にはアムロジピンをしのぐ薬理作用は認められていない。
注）本剤の承認用量はテルミサルタン／アムロジピンとして４０ｍｇ／５ｍｇ又は８０ｍｇ／５ｍｇである。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　肝機能障害患者
テルミサルタンとして、次の報告がある。
肝障害患者１２例（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ａ（軽症）：８例、Ｂ（中等症）：４例）にテルミサルタン２０ｍｇ及び１２０ｍｇ注）を経口投与したとき、健康成人に比較しＣｍａｘは４．５倍及び３倍高く、ＡＵＣは２．５倍及び２．７倍高かった（外国人データ）。［９．３．２参照］
注）肝障害のある患者に投与する場合の最大投与量は１日４０ｍｇである。
アムロジピンベシル酸塩として、次の報告がある。
成人肝硬変患者（Ｃｈｉｌｄ分類Ａ、Ｂ）５例にアムロジピンとして２．５ｍｇを単回投与した場合、健康成人に比し、投与７２時間後の血中濃度が有意に上昇し、ｔ１／２、ＡＵＣはやや高値を示したが有意差は認められなかった。
１６．６．２　高齢者
アムロジピンベシル酸塩として、次の報告がある。
老年高血圧患者６例（男２例、女４例、平均年齢７９．７歳）にアムロジピンとして５ｍｇを単回、及び８日間反復投与した場合、単回投与時に若年健康者（男６例、平均年齢２２．３歳）に比べ、Ｃｍａｘ及びＡＵＣは有意に高値を示したが、ｔ１／２に有意差は認められなかった。反復投与時には老年者の血清中アムロジピン濃度は若年者よりも高く推移したが、そのパターンは若年者に類似しており、老年者でその蓄積が増大する傾向は認められなかった。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験
アムロジピン５ｍｇ（Ａ５ｍｇ）単剤で降圧効果不十分な本態性高血圧患者５３１例を対象とした無作為化二重盲検比較試験において、テルミサルタン／アムロジピン４０ｍｇ／５ｍｇ（Ｔ４０／Ａ５ｍｇ）配合剤又はＡ５ｍｇを１日１回、８週間経口投与した結果、Ｔ４０／Ａ５ｍｇ配合剤は、Ａ５ｍｇ単剤継続投与に比べてトラフ時座位拡張期血圧下降度及び収縮期血圧下降度で有意な降圧効果を示した。結果は次表のとおりであった。
二重盲検期投与８週のトラフ時座位血圧下降度
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副作用発現割合はＴ４０／Ａ５ｍｇ配合剤で３．７％（１０／２６９例）、Ａ５ｍｇ単剤で１．９％（５／２６２例）であった。Ｔ４０／Ａ５ｍｇ配合剤投与群の主な副作用は浮動性めまい１．１％（３／２６９例）であった。
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験
テルミサルタン４０ｍｇ（Ｔ４０ｍｇ）単剤で降圧効果不十分な本態性高血圧患者３１４例を対象とした無作為化二重盲検比較試験において、Ｔ４０／Ａ５ｍｇ配合剤又はＴ４０ｍｇを１日１回、８週間経口投与した結果、Ｔ４０／Ａ５ｍｇ配合剤はＴ４０ｍｇ単剤継続投与に比べてトラフ時座位拡張期血圧下降度及び収縮期血圧下降度で有意な降圧効果を示した。結果は次表のとおりであった。
二重盲検期投与８週のトラフ時座位血圧下降度
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副作用発現割合はＴ４０／Ａ５ｍｇ配合剤で３．８％（６／１５６例）、Ｔ４０ｍｇ単剤で１．３％（２／１５８例）であった。Ｔ４０／Ａ５ｍｇ配合剤投与群の副作用は、貧血、喘息、上腹部痛、発疹、血中カリウム増加、好酸球数増加でいずれも０．６％（１／１５６例）であった。
１７．１．３　国内第ＩＩＩ相試験
テルミサルタン８０ｍｇ（Ｔ８０ｍｇ）単剤で降圧効果不十分な本態性高血圧患者１７４例を対象とした無作為化二重盲検比較試験において、テルミサルタン／アムロジピン８０ｍｇ／５ｍｇ（Ｔ８０／Ａ５ｍｇ）配合剤又はＴ８０ｍｇを１日１回、８週間経口投与した結果、Ｔ８０／Ａ５ｍｇ配合剤はＴ８０ｍｇ単剤継続投与に比べてトラフ時座位拡張期血圧下降度及び収縮期血圧下降度で有意な降圧効果を示した。結果は次表のとおりであった。
二重盲検期投与８週のトラフ時座位血圧下降度
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１７．１．４　国内第ＩＩＩ相試験
本態性高血圧患者２２５例を対象とした無作為化二重盲検比較試験において、Ｔ８０／Ａ５ｍｇ配合剤又はＴ４０／Ａ５ｍｇ配合剤を１日１回、８週間経口投与した結果、Ｔ８０／Ａ５ｍｇ配合剤のトラフ時座位拡張期血圧下降度及び収縮期血圧下降度はＴ４０／Ａ５ｍｇ配合剤を上回った。結果は次表のとおりであった。
二重盲検期投与８週のトラフ時座位血圧下降度
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１７．１．５　国内第ＩＩＩ相試験（長期投与試験）
本態性高血圧患者２５９例に対し、テルミサルタン／アムロジピン配合剤を長期投与した。Ｔ４０／Ａ５ｍｇ配合剤の６週間投与で降圧効果が得られた高血圧患者はそのまま継続投与し、降圧効果不十分な高血圧患者にはＴ８０／Ａ５ｍｇ配合剤を増量投与した。その結果両剤ともに長期投与による降圧効果の減弱は認められなかった。テルミサルタン／アムロジピン配合剤（Ｔ４０／Ａ５ｍｇ配合剤及びＴ８０／Ａ５ｍｇ配合剤）を投与された患者全体（２５５例）の投与終了時（５６週後）の血圧コントロール率は、拡張期８７．８％（２２４／２５５例）、収縮期９２．５％（２３６／２５５例）に達した。Ｔ４０／Ａ５ｍｇ配合剤では降圧効果不十分のためにＴ８０／Ａ５ｍｇ配合剤を増量投与した高血圧患者（４８例）の投与終了時の血圧は、Ｔ８０／Ａ５ｍｇ配合剤へ増量した時点に比べ拡張期血圧で７．２６ｍｍＨｇ、収縮期血圧で８．６１ｍｍＨｇ（いずれも平均値）下降した。また、本剤の安全性を検討した結果、忍容性に問題はなかった。
副作用発現割合は、Ｔ４０／Ａ５ｍｇ配合剤で１．９％（４／２１１例）、Ｔ８０／Ａ５ｍｇ配合剤で４．２％（２／４８例）であった。Ｔ４０／Ａ５ｍｇ配合剤投与群の副作用は体位性めまい０．９％（２／２１１例）、血圧低下０．５％（１／２１１例）、湿疹０．５％（１／２１１例）で、Ｔ８０／Ａ５ｍｇ配合剤投与群の副作用は疲労２．１％（１／４８例）、頭痛２．１％（１／４８例）であった。

１８．１　作用機序
１８．１．１　テルミサルタン
テルミサルタンは主に血管平滑筋のアンジオテンシンＩＩ（Ａ‐ＩＩ）タイプ１（ＡＴ１）受容体において、生理的昇圧物質であるＡ‐ＩＩと特異的に拮抗し、その血管収縮作用を抑制することにより降圧作用を発現する。テルミサルタンのＡＴ１受容体親和性は高く（Ｋｉ＝３．７ｎＭ）、ＡＴ１受容体から容易に解離しない。テルミサルタンは１０～１０００ｎＭの濃度範囲で、Ａ‐ＩＩによる摘出ウサギ大動脈標本の血管収縮反応曲線を、濃度依存的に右方に移動させると共に最大収縮を４０～５０％抑制する。また標本洗浄１２０分後においても有意な血管収縮抑制を示し、作用は持続的である。また、ブラジキニン分解酵素であるＡＣＥ（キニナーゼＩＩ）に対しては直接影響を及ぼさない。
１８．１．２　アムロジピンベシル酸塩
細胞膜の膜電位依存性カルシウムチャンネルに特異的に結合し、細胞内へのＣａ２＋の流入を減少させることにより、冠血管や末梢血管の平滑筋を弛緩させる。カルシウム拮抗作用の発現は緩徐であり、持続的である。また、心抑制作用は弱く、血管選択性が認められている。
１８．２　降圧作用
テルミサルタンあるいはアムロジピン単独あるいは併用による作用について、次の報告がある。
覚醒下の雄性高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）を用いて、１ｍｇ／ｋｇテルミサルタン及び５ｍｇ／ｋｇアムロジピンを１日１回経口投与し、５日間経時的に血圧を測定したところ、１ｍｇ／ｋｇテルミサルタン及び５ｍｇ／ｋｇアムロジピンは、それぞれ単独投与により平均血圧が約２５ｍｍＨｇ低下し、ほぼ同様の血圧低下作用を示した。次に、１ｍｇ／ｋｇテルミサルタン、５ｍｇ／ｋｇアムロジピン併用で１日１回５日間経口投与を行い、経時的に血圧を測定した。テルミサルタンとアムロジピンの併用投与による血圧に対する作用は、単独投与による血圧低下作用（約２５ｍｍＨｇの低下）に比べ、有意な血圧低下作用（約５０ｍｍＨｇの低下）がみられた。

一包可：条件付可

分包後は吸湿して軟化することがあるので、高温・多湿を避けて保存する。

分割：条件付可

粉砕：条件付可

【添】分包後は吸湿して軟化することがあるので、高温・多湿を避けて保存する。＠【ＩＦ】粉砕後試験：湿度条件→性状変化、光条件→性状変化・純度不適合

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