イミグラン点鼻液２０

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　心筋梗塞の既往歴のある患者、虚血性心疾患又はその症状・兆候のある患者、異型狭心症（冠動脈攣縮）のある患者［不整脈、狭心症、心筋梗塞を含む重篤な虚血性心疾患様症状があらわれることがある］。
２．３．　脳血管障害や一過性脳虚血性発作の既往のある患者［脳血管障害や一過性脳虚血性発作があらわれることがある］。
２．４．　末梢血管障害を有する患者［症状を悪化させる可能性が考えられる］。
２．５．　コントロールされていない高血圧症の患者［一過性の血圧上昇を引き起こすことがある］。
２．６．　重篤な肝機能障害を有する患者〔９．３．１参照〕。
２．７．　エルゴタミン投与中、エルゴタミン誘導体含有製剤投与中、あるいは他の５－ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体作動薬投与中の患者〔１０．１参照〕。
２．８．　モノアミンオキシダーゼ阻害剤＜ＭＡＯ阻害剤＞投与中、あるいはモノアミンオキシダーゼ阻害剤＜ＭＡＯ阻害剤＞投与中止２週間以内の患者〔１０．１、１６．７．１参照〕。

効能・効果

片頭痛＜家族性片麻痺性・孤発性片麻痺性・脳底型・眼筋麻痺性片頭痛を除く＞。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤は国際頭痛学会による片頭痛診断基準により「前兆のない片頭痛」あるいは「前兆のある片頭痛」と確定診断が行われた場合にのみ投与すること。特に次のような患者は、くも膜下出血等の脳血管障害や他の原因による頭痛の可能性があるので、本剤投与前に問診、診察、検査を十分に行い、頭痛の原因を確認してから投与すること。
・　今までに片頭痛と診断が確定したことのない患者は、くも膜下出血等の脳血管障害や他の原因による頭痛の可能性があるので、本剤投与前に問診、診察、検査を十分に行い、頭痛の原因を確認してから投与すること。
・　片頭痛と診断されたことはあるが、片頭痛の症状や経過とは異なる頭痛・随伴症状のある者はくも膜下出血等の脳血管障害や他の原因による頭痛の可能性があるので投与前に問診、診察、検査を十分に行い頭痛の原因を確認してから投与すること。
５．２．　家族性片麻痺性片頭痛、孤発性片麻痺性片頭痛、脳底型片頭痛あるいは眼筋麻痺性片頭痛の患者には投与しないこと。

用法・用量

通常、成人にはスマトリプタンとして１回２０ｍｇを片頭痛の頭痛発現時に鼻腔内投与する。
なお、効果が不十分な場合には、追加投与をすることができるが、前回の投与から２時間以上あけること。
ただし、１日の総投与量を４０ｍｇ以内とする。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤は頭痛発現時にのみ使用し、予防的には使用しないこと。
７．２．　本剤投与により全く効果が認められない場合は、その発作に対して追加投与をしないこと（このような場合は、再検査の上、頭痛の原因を確認すること）。
７．３．　スマトリプタン製剤を組み合わせて使用する場合には少なくとも次の間隔をあけて投与すること。
・　スマトリプタン点鼻液投与後にスマトリプタン注射液あるいはスマトリプタン経口剤を追加投与する場合には少なくとも２時間以上の間隔をあけて投与すること。
・　スマトリプタン経口剤投与後にスマトリプタン点鼻液を追加投与する場合には少なくとも２時間以上の間隔をあけて投与すること。
・　スマトリプタン注射液投与後にスマトリプタン点鼻液を追加投与する場合には少なくとも１時間以上の間隔をあけて投与すること。

肝機能障害患者

８．１．　心血管系の疾患が認められない患者においても、重篤な心疾患が極めてまれに発生することがある〔９．１．１、１１．１．２参照〕。
８．２．　片頭痛あるいは本剤投与により眠気を催すことがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械操作に従事させないよう十分注意すること。
８．３．　本剤を含むトリプタン系薬剤により、頭痛が悪化することがあるので、頭痛の改善を認めない場合には、「薬剤の使用過多による頭痛」の可能性を考慮し、投与を中止するなど、適切な処置を行うこと〔１１．１．４参照〕。
９．１．１．　虚血性心疾患の可能性のある患者：例えば、次のような患者では不整脈、狭心症、心筋梗塞を含む重篤な虚血性心疾患様症状があらわれるおそれがある〔８．１、１１．１．２参照〕［１）虚血性心疾患を疑わせる重篤な不整脈のある患者、２）閉経後の女性、３）４０歳以上の男性、４）冠動脈疾患の危険因子を有する患者］。
９．１．２．　てんかん様発作の既往又はてんかん様発作の危険因子のある患者（脳炎等の脳疾患のある患者、痙攣閾値を低下させる薬剤使用中の患者等）：てんかん様発作が発現したとの報告がある〔１０．２、１１．１．３参照〕。
９．１．３．　スルホンアミド系薬剤に過敏症の既往歴のある患者：本剤はスルホンアミド基を有するため、交叉過敏症（皮膚の過敏症からアナフィラキシーまで）があらわれる可能性がある〔１１．１．１参照〕。
９．１．４．　コントロールされている高血圧症患者：一過性の血圧上昇や末梢血管抵抗の上昇がみられたとの報告がある。
９．１．５．　脳血管障害の可能性のある患者：脳血管障害があらわれるおそれがある。
腎機能障害患者：本剤は腎臓を介して排泄されるので、重篤な腎機能障害患者では血中濃度が上昇するおそれがある〔１６．５参照〕。
９．３．１．　重篤な肝機能障害患者：投与しないこと（本剤は主に肝臓で代謝されるので、重篤な肝機能障害患者では血中濃度が上昇するおそれがある）〔２．６参照〕。
９．３．２．　肝機能障害＜重篤な肝機能障害を除く＞患者：中等度肝機能障害患者に本剤を経口投与した時、健康成人と比較して血中濃度が上昇した〔１６．６．１参照〕。

相互作用

本剤は、主としてＭＡＯ－Ａで代謝される〔１６．４、１６．７．１参照〕。
１０．１．　併用禁忌：１）．　エルゴタミン（エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン＜クリアミン＞）、エルゴタミン誘導体含有製剤（ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩、エルゴメトリンマレイン酸塩＜エルゴメトリンＦ＞、メチルエルゴメトリンマレイン酸塩＜パルタンＭ＞）〔２．７参照〕［血圧上昇又は血管攣縮が増強されるおそれがあるので、本剤投与後にエルゴタミンあるいはエルゴタミン誘導体含有製剤を投与する場合、もしくはその逆の場合は、それぞれ２４時間以上の間隔をあけて投与すること（５－ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体作動薬との薬理的相加作用により、相互に作用（血管収縮作用）を増強させる）］。
２）．　５－ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体作動薬（ゾルミトリプタン＜ゾーミッグ＞、エレトリプタン臭化水素酸塩＜レルパックス＞、リザトリプタン安息香酸塩＜マクサルト＞、ナラトリプタン塩酸塩＜アマージ＞）〔２．７参照〕［血圧上昇又は血管攣縮が増強されるおそれがあるので、本剤投与後に他の５－ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体作動型の片頭痛薬を投与する場合、もしくはその逆の場合は、それぞれ２４時間以内に投与しないこと（併用により相互に作用を増強させる）］。
３）．　ＭＡＯ阻害剤〔２．８、１６．４、１６．７．１参照〕［本剤の消失半減期＜ｔ１／２＞が延長し、本剤の血中濃度－時間曲線下面積＜ＡＵＣ＞が増加するおそれがあるので、ＭＡＯ阻害剤を投与中あるいは投与中止２週間以内の患者には本剤を投与しないこと（ＭＡＯ阻害剤により本剤の代謝が阻害され、本剤の作用が増強される可能性が考えられる）］。
１０．２．　併用注意：１）．　選択的セロトニン再取り込み阻害薬（フルボキサミンマレイン酸塩、パロキセチン塩酸塩水和物、セルトラリン塩酸塩）、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ミルナシプラン塩酸塩、デュロキセチン塩酸塩）［セロトニン症候群（不安、焦燥、興奮、頻脈、発熱、反射亢進、協調運動障害、下痢等）があらわれることがある（セロトニンの再取り込みを阻害し、セロトニン濃度を上昇させるため、本剤との併用により、セロトニン作用が増強する可能性が考えられる）］。
２）．　痙攣の閾値を低下させる薬剤〔９．１．２、１１．１．３参照〕［てんかん様発作がおこることがある（痙攣の閾値を低下させる可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　アナフィラキシーショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）〔９．１．３参照〕。
１１．１．２．　虚血性心疾患様症状（頻度不明）：不整脈、狭心症あるいは心筋梗塞を含む虚血性心疾患様症状があらわれることがあり、本剤投与後に、一過性胸痛、一過性胸部圧迫感等の症状（強度で咽喉頭部に及ぶ場合がある）があらわれ、このような症状が虚血性心疾患によると思われる場合には、以後の投与を中止し、虚血性心疾患の有無を調べるための適切な検査を行うこと〔８．１、９．１．１参照〕。
１１．１．３．　てんかん様発作（頻度不明）〔９．１．２、１０．２参照〕。
１１．１．４．　薬剤の使用過多による頭痛（頻度不明）〔８．３参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（１％以上）蕁麻疹、発疹等の皮膚症状。
２）．　呼吸器：（１％以上）刺激感（痛み、異和感等）・灼熱感、鼻炎（鼻汁、鼻閉、くしゃみ等）、（１％未満）鼻出血、（頻度不明）呼吸困難。
３）．　循環器：（１％未満）動悸、頻脈、（頻度不明）一過性血圧上昇、徐脈、レイノー現象、低血圧。
４）．　消化器：（１％以上）悪心、（１％未満）嘔吐、（頻度不明）虚血性大腸炎。
５）．　眼：（１％未満）視野狭窄、暗点、ちらつき、（頻度不明）複視、眼振、一過性視力低下。
６）．　精神神経系：（１％以上）眠気、めまい、（１％未満）感覚障害（錯感覚、しびれなどの感覚鈍麻等）、振戦、（頻度不明）ジストニア。
７）．　肝臓：（１％以上）肝機能障害。
８）．　その他：（１％以上）苦み、＊痛み（＊胸痛、＊咽喉頭痛、＊頭痛、＊筋肉痛、＊関節痛、＊背部痛、＊頚部痛等）、＊熱感［＊：これらの症状は通常一過性であるが、ときに激しい場合があり、身体各部でおこる可能性がある］、倦怠感、＊冷感［＊：これらの症状は通常一過性であるが、ときに激しい場合があり、身体各部でおこる可能性がある］、潮紅、（１％未満）＊重感、（頻度不明）＊圧迫感［＊：これらの症状は通常一過性であるが、ときに激しい場合があり、身体各部でおこる可能性がある］、脱力感、＊ひっ迫感［＊：これらの症状は通常一過性であるが、ときに激しい場合があり、身体各部でおこる可能性がある］。

高齢者

高い血中濃度が持続するおそれがある（本剤は主として肝臓で代謝され、腎臓で排泄されるが、高齢者では肝機能あるいは腎機能が低下していることが多い）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
本剤投与後１２時間は授乳しないことが望ましい（皮下投与後にヒト母乳中へ移行することが認められている（外国人データ））。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　患者には本剤に添付の使用説明書を渡し、使用方法を指導すること。
１４．１．２．　鼻汁、鼻閉のある患者では本剤を投与する前に鼻をかむよう指導すること。なお、鼻症状のある患者における本剤の安全性は確立していない（使用経験が少ない）。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
（１）健康成人男性にスマトリプタン２０ｍｇを単回鼻腔内投与した時の血漿中スマトリプタン濃度は次記のとおりである。本剤は鼻腔内投与後速やかに吸収され、投与１０分後に鼻腔粘膜より吸収されたと考えられる最初のピークを認め、１．５時間後には主に嚥下により消化管より吸収されたと考えられる第２のピークを認めた。消失半減期は約２時間であった。
なお、健康成人男性にスマトリプタン２０ｍｇを単回鼻腔内投与した時の薬物動態パラメータは、日本人と外国人の成績に大きな差を認めなかった。また、健康成人女性にスマトリプタン２０ｍｇを単回鼻腔内投与した時の薬物動態パラメータは、健康成人男性の成績と大きな差を認めなかった（外国人データ）。［１３．１参照］
図１　健康成人男性における単回投与時の血漿中スマトリプタン濃度（平均値±標準偏差）

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（２）健康成人男性にスマトリプタンの点鼻液２０ｍｇ及び錠剤２５ｍｇを単回投与した時の投与後２時間までの血清中スマトリプタン濃度推移は次記のとおりである。本剤では、経口投与と比較して、鼻腔粘膜からの吸収と思われる速やかな血中濃度の上昇を認めた（外国人データ）。
図２　健康成人における点鼻液及び錠剤単回投与時の血清中スマトリプタン濃度（平均値±標準偏差）

１６．１．２　反復投与
健康成人男性にスマトリプタン２０ｍｇを１日１回５日間反復鼻腔内投与した時、蓄積性は認められなかった。
１６．２　吸収
鼻腔内投与した時の皮下投与に対する相対的生物学的利用率は約１６％であった（外国人データ）。
１６．３　分布
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏでのヒト血漿蛋白結合率は約３４％であった。
１６．４　代謝
本剤は、主にＭＡＯ－Ａにより代謝されると考えられる。［１０．、１０．１参照］
１６．５　排泄
健康成人男性にスマトリプタン２０ｍｇを単回鼻腔内投与した時の投与後２４時間までの未変化体及びインドール酢酸体の尿中排泄率は、それぞれ約３％及び約５０％であった。［９．２参照］
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　肝機能障害患者
中等度の肝機能障害患者にスマトリプタン錠５０ｍｇを経口投与した時、健康成人と比較してＣｍａｘ及びＡＵＣ０－∞は約１．８倍に上昇した（外国人データ）。［９．３．２参照］
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　ＭＡＯ－Ａ阻害剤（モクロベミド）
ＭＡＯ－Ａ阻害剤（モクロベミド）を予め単回あるいは反復経口投与することにより、本剤のＡＵＣは増加（経口投与：約４．４倍、皮下投与：約１．８倍）し、消失半減期が延長（経口及び皮下投与：約１．４倍）した（外国人データ）。［２．８、１０．、１０．１参照］
１６．７．２　その他の薬剤
β遮断薬（プロプラノロール）、Ｃａ拮抗薬（フルナリジン）あるいはアルコールとの併用投与において、スマトリプタンの薬物動態に変化は認められなかった（外国人データ）。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験
片頭痛を対象としたプラセボ対照二重盲検比較検証試験を実施した結果、主要評価項目である投与１２０分後の頭痛改善率は次のとおりであり、本剤２０ｍｇ群はプラセボ群に比し有意に高い改善率を示した。
なお、頭痛改善率は頭痛の程度が「重度」又は「中等度」から、「軽度」又は「なし」に改善した症例の割合とした。
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副作用発現頻度は、２０ｍｇ群で２２．０％（２４／１０９例）であった。主な副作用は、鼻腔・副鼻腔の疾患６．４％（７／１０９例）、咽頭症状３．７％（４／１０９例）であった。
１７．１．２　海外第ＩＩＩ相試験
片頭痛を対象としたプラセボ対照二重盲検比較検証試験を実施した結果、主要評価項目である投与１２０分後の頭痛改善率は次のとおりであり、本剤２０ｍｇ群はプラセボ群に比し有意に高い改善率を示した。
また、２０ｍｇ群の頭痛改善率の推移は経時的に上昇し、投与１５分後以降すべての評価時間（投与１２０分後まで）においてプラセボ群に比し有意に高い改善率を示した。
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副作用発現頻度は、２０ｍｇ群で３２．８％（９９／３０２例）であった。主な副作用は、悪心／嘔吐８．３％（２５／３０２例）、咽頭症状３．６％（１１／３０２例）、鼻腔・副鼻腔の疾患２．０％（６／３０２例）であった。
１７．１．３　海外第ＩＩ相試験
片頭痛を対象としたプラセボ対照二重盲検用量反応試験を実施した結果、主要評価項目である投与１２０分後の頭痛改善率は、本剤２．５ｍｇ群３７％（４５／１２１例）、５ｍｇ群４９％（５９／１２１例）、１０ｍｇ群４６％（５１／１１２例）、２０ｍｇ群６４％（７６／１１８例）であった。５ｍｇ群、１０ｍｇ群、２０ｍｇ群はプラセボ群２５％（１６／６３例）に比し有意に高い改善率を示し、２０ｍｇ群では５ｍｇ群及び１０ｍｇ群に比しても有意に高い改善率を示した注）。また、２０ｍｇ群の頭痛改善率は経時的に上昇し、投与１５分後以降すべての評価時間（投与１２０分後まで）においてプラセボ群に比し有意に高い改善率を示した。
副作用発現頻度は、２．５ｍｇ群で１５％（１８／１２３例）、５ｍｇ群で２２％（２７／１２２例）、１０ｍｇ群で２４％（２８／１１５例）、２０ｍｇ群で２６％（３１／１２０例）であった注）。
注）本剤の承認用量は１回２０ｍｇを鼻腔内投与、１日４０ｍｇ以内である。
１７．１．４　海外第ＩＩＩ相試験
片頭痛を対象とした１２ヵ月間における片頭痛発現時投与試験（本剤２０ｍｇ、オープン試験）を実施した結果、前半６ヵ月及び後半６ヵ月の頭痛改善率の平均値はそれぞれ７８％（評価例数：１１６例）、７５％（評価例数：１１３例）と同様の改善率を示し、本剤２０ｍｇ／回を長期にわたる複数回の発作に投与しても有効性は低下しなかった。
なお、本試験での頭痛改善率は当該期間中に症例ごとの頭痛改善（投与後１２０分）をみた発作の割合とした。
副作用発現頻度は、本剤群で４１％（７５／１８２例）であった。

１８．１　作用機序
スマトリプタンは５－ＨＴ１受容体、特に５－ＨＴ１Ｂ、５－ＨＴ１Ｄ受容体に作用して、頭痛発作時に過度に拡張した頭蓋内外の血管を収縮させることにより片頭痛を改善すると考えられる。
また、三叉神経に作用して、神経末端からのＣＧＲＰ（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ　ｇｅｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄ　ｐｅｐｔｉｄｅ）など起炎性ペプチドの放出を抑制することも、片頭痛の緩解に寄与していると考えられる。
１８．２　５－ＨＴ１受容体に対する作用
本薬は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏのレセプターバインディング試験において５－ＨＴ１Ｂ、５－ＨＴ１Ｄ受容体に対して選択的に高い親和性を示したが、５－ＨＴ２、５－ＨＴ３受容体やアドレナリン、ドパミン、ムスカリン及びベンゾジアゼピン受容体に対してはほとんど親和性を示さなかった。また、ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、５－ＨＴ１受容体を有する摘出イヌ伏在静脈に対して濃度依存的な収縮作用を示し、その収縮は、５－ＨＴ１受容体拮抗薬メチオテピンで抑制されたが、５－ＨＴ２、５－ＨＴ３受容体や他の受容体の拮抗薬によってはほとんど影響されなかった。
１８．３　各種摘出血管に対する作用
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、イヌ及びヒトの摘出脳底動脈、ヒト摘出中硬膜動脈、ヒト側頭動脈、ヒト大脳動脈及びヒト摘出硬膜内の動脈を濃度依存的（１ｐＭ～１００μＭ）に収縮させた。これらの収縮は、５－ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体の選択的拮抗薬であるＧＲ５５５６２やこれより選択性の劣る５－ＨＴ１受容体拮抗薬メチオテピンで抑制された（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。一方、イヌ冠動脈や大腿動脈に対してはほとんど作用を示さなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。ヒト摘出冠動脈に対しては、ＴＸＡ２類似薬であるＵ－４６６１９（０．１μＭ）による収縮に対して最大約１０％程の弱い収縮作用を示した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．４　麻酔動物の血管床に対する作用
麻酔イヌへの鼻腔内投与（０．０３～１ｍｇ／ｋｇ）により、血圧、心拍数にほとんど影響することなく、用量依存的な頚動脈血管抵抗の上昇が認められた。静脈内投与（０．１～１０００μｇ／ｋｇ）によっても同様な頚動脈血管抵抗の上昇が認められたが、大動脈、冠動脈、腎動脈、上腸間膜動脈等に対しては、ほとんど作用を示さないか、示してもわずかであった。また、頚動脈血管抵抗上昇作用は、５－ＨＴ１受容体拮抗薬で抑制された。同様の結果が、ネコでも得られている。
１８．５　脳循環に対する作用
片頭痛発作時の成人患者に３ｍｇ又は６ｍｇを皮下投与すると、臨床症状の改善と相関して、内頚動脈と中大脳動脈の血流速度が用量依存的に増加することが報告されている（外国人データ）。

製造販売会社

ＧＳＫ

販売会社