ニフェジピンカプセル５ｍｇ「サワイ」

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　心原性ショックの患者［血圧低下により症状が悪化するおそれがある］。
２．３．　急性心筋梗塞の患者［急激な血行動態の変化により、病態が悪化するおそれがある］。

効能・効果

１）．　本態性高血圧症、腎性高血圧症。
２）．　狭心症。

用法・用量

ニフェジピンとして、通常成人１回１０ｍｇを１日３回経口投与する。
症状に応じ適宜増減する。

肝機能障害患者

８．１．　カルシウム拮抗剤の投与を急に中止したとき、症状が悪化した症例が報告されているので、本剤の休薬を要する場合は徐々に減量し、観察を十分に行うこと。また患者に医師の指示なしに服薬を中止しないように注意すること。
８．２．　まれに過度の血圧低下を起こし、ショック症状や一過性意識障害、脳梗塞があらわれることがあるので、そのような場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔９．８高齢者の項、１１．１．３、１１．１．４参照〕。
８．３．　降圧作用に基づくめまい等があらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。
９．１．１．　大動脈弁狭窄、僧帽弁狭窄のある患者、肺高血圧のある患者：血管拡張作用により重篤な血行動態の悪化を招くおそれがある。
９．１．２．　過度に血圧の低い患者：更に血圧が低下するおそれがある。
９．１．３．　血液透析療法中の循環血液量減少を伴う高血圧患者：過度に血圧が低下するおそれがある。
９．１．４．　うっ血性心不全（特に高度左室収縮機能障害）のある患者：心不全が悪化するおそれがある。
９．１．５．　不安定狭心症の患者：急激な血行動態の変化により、症状が悪化するおそれがある。
９．２．１．　重篤な腎機能障害のある患者：急速な降圧等により腎機能が悪化するおそれがある。
９．３．１．　重篤な肝機能障害のある患者：血中濃度が上昇することがあり、また門脈圧が上昇するおそれがある〔１６．６．１参照〕。

相互作用

本剤は主にチトクロームＰ－４５０　３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）により代謝される。
１０．２．　併用注意：１）．　他の降圧剤（レセルピン、メチルドパ水和物、プラゾシン塩酸塩等）［相互に血圧低下作用を増強することがあるので、患者の状態を注意深く観察し、過度の血圧低下が認められた場合、本剤又は他の降圧剤を減量若しくは中止するなど適切な処置を行う（薬理学的な相加・相乗作用によるものと考えられている）］。
２）．　β遮断剤（アテノロール、アセブトロール塩酸塩、プロプラノロール塩酸塩等）［相互に作用を増強することがあるので、患者の状態を注意深く観察し、過度の血圧低下や心不全等の症状が認められた場合、本剤又はβ遮断剤を減量若しくは中止するなど適切な処置を行う（薬理学的な相加・相乗作用によるものと考えられている）］。
３）．　ジゴキシン［ジゴキシンの血中濃度が上昇することがあるので、ジゴキシン中毒症状＜悪心・嘔吐・頭痛・視覚異常・不整脈等＞が認められた場合、症状に応じジゴキシンの用量を調節又は本剤の投与を中止するなど適切な処置を行う（機序は完全には解明されていないが、ジゴキシンの腎及び腎外クリアランスが減少するためと考えられている）］。
４）．　シメチジン［本剤の血中濃度が上昇し作用が増強されることがあるので、患者の状態を注意深く観察し、過度の血圧低下や頻脈等の症状が認められた場合、本剤を減量又はシメチジンの投与を中止するなど適切な処置を行う（シメチジンが肝血流量を低下させ、本剤の肝ミクロソームでの酵素代謝を抑制する一方で、胃酸を低下させ、本剤の吸収を増加させるためと考えられている）］。
５）．　ジルチアゼム［本剤の血中濃度が上昇し作用が増強されることがあるので、患者の状態を注意深く観察し、過度の血圧低下等の症状が認められた場合、本剤を減量又はジルチアゼムの投与を中止するなど適切な処置を行う（発現機序の詳細は不明であるが、ジルチアゼムが本剤の肝代謝（チトクロームＰ－４５０酵素系）反応を抑制し、クリアランスを低下させるためと考えられている）］。
６）．　トリアゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール、フルコナゾール等）［本剤の血中濃度が上昇し作用が増強されることがあるので、患者の状態を注意深く観察し、過度の血圧低下や浮腫等の症状が認められた場合、本剤を減量又はトリアゾール系抗真菌剤の投与を中止するなど適切な処置を行う（発現機序の詳細は不明であるが、トリアゾール系抗真菌剤が本剤の肝代謝（チトクロームＰ－４５０酵素系）反応を抑制し、クリアランスを低下させるためと考えられている）］。
７）．　リファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピン［本剤の有効血中濃度が得られず作用が減弱することがあるので、患者の状態を注意深く観察し、血圧上昇や狭心症発作の悪化等の症状が認められた場合、他剤への変更又はリファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピンの投与を中止するなど適切な処置を行う（リファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピンにより誘導された肝薬物代謝酵素（チトクロームＰ－４５０）が本剤の代謝を促進し、クリアランスを上昇させるためと考えられている）］。
８）．　タクロリムス［タクロリムスの血中濃度が上昇することがあるので、患者の状態を注意深く観察し、腎機能障害等の症状が認められた場合、タクロリムスの用量を調節又は本剤の投与を中止するなど適切な処置を行う（発現機序の詳細は不明であるが、本剤がタクロリムスの肝代謝（チトクロームＰ－４５０酵素系）反応を抑制し、クリアランスを低下させるためと考えられている）］。
９）．　シクロスポリン［歯肉肥厚があらわれやすいとの報告があるので、患者の状態を注意深く観察し、歯肉肥厚が認められた場合、本剤又はシクロスポリンの投与を中止するなど適切な処置を行う（発現機序の詳細は不明であるが、両剤の相加的な作用によるものと考えられている）］。
１０）．　ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（サキナビル、リトナビル等）［本剤のＡＵＣが上昇することが予想されるので、患者の状態を注意深く観察し、過度の血圧低下等の症状が認められた場合、本剤を減量するなど適切な処置を行う（発現機序の詳細は不明であるが、本剤とこれらの薬剤の肝代謝酵素が同じ（ＣＹＰ３Ａ４）であるため、競合的に拮抗し、本剤の代謝が阻害される可能性があると考えられている）］。
１１）．　キヌプリスチン・ダルホプリスチン［本剤の血中濃度が上昇し作用が増強されるおそれがあるので、患者の状態を注意深く観察し、過度の血圧低下等の症状が認められた場合、本剤を減量するなど適切な処置を行う（キヌプリスチン・ダルホプリスチンが、ＣＹＰ３Ａ４を阻害し、本剤のクリアランスを低下させるためと考えられている）］。
１２）．　硫酸マグネシウム水和物＜注射剤＞〔９．５．２参照〕［過度の血圧低下や神経筋伝達遮断の増強があらわれることがある（併用により降圧作用や神経筋伝達遮断作用
が増強されると考えられている）］。
１３）．　グレープフルーツジュース［本剤の血中濃度が上昇し作用が増強されることがあるので、患者の状態を注意深く観察し、過度の血圧低下等の症状が認められた場合、本剤を減量するなど適切な処置を行い、またグレープフルーツジュースとの同時服用をしないように注意する（グレープフルーツジュースに含まれる成分が、ＣＹＰ３Ａ４を阻害し、本剤のクリアランスを低下させるためと考えられている）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　紅皮症（はく脱性皮膚炎）（頻度不明）。
１１．１．２．　無顆粒球症、血小板減少（いずれも頻度不明）。
１１．１．３．　ショック（頻度不明）〔８．２参照〕。
１１．１．４．　意識障害（頻度不明）：血圧低下に伴う一過性意識障害があらわれることがある〔８．２参照〕。
１１．１．５．　肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　肝臓：（頻度不明）ＡＬＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ＡＳＴ上昇、黄疸。
２）．　腎臓：（頻度不明）ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇。
３）．　循環器：（頻度不明）顔面潮紅、熱感、のぼせ、動悸、潮紅、血圧低下、頻脈、起立性低血圧、浮腫（下肢浮腫、顔面浮腫等）、胸部痛、頻尿、発汗、悪寒。
４）．　精神神経系：（頻度不明）頭痛、めまい、倦怠感、眠気、不眠、振戦、脱力感、筋痙攣、四肢しびれ感、異常感覚。
５）．　消化器：（頻度不明）悪心・嘔吐、便秘、下痢、口渇、胸やけ、食欲不振、上腹部痛、腹部不快感、鼓腸。
６）．　過敏症：（頻度不明）そう痒、発疹、光線過敏症、紫斑、血管浮腫。
７）．　口腔：（頻度不明）歯肉肥厚。
８）．　代謝異常：（頻度不明）高血糖。
９）．　血液：（頻度不明）血小板減少、貧血、白血球減少。
１０）．　呼吸器：（頻度不明）呼吸困難、咳嗽、鼻出血、鼻閉。
１１）．　その他：（頻度不明）女性化乳房、視力異常（霧視等）、眼痛、筋肉痛、関節痛、関節腫脹、勃起不全。

高齢者

低用量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に過度の降圧は好ましくないとされており、脳梗塞等が起こるおそれがある）〔８．２参照〕。

授乳婦

９．５．１．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性に投与する場合には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験において催奇形性及び胎仔毒性が報告されている）、投与に際しては、最新の関連ガイドライン等を参照しつつ、急激かつ過度の血圧低下とならないよう、長時間作用型製剤の使用を基本とし、剤形ごとの特徴を十分理解した上で投与すること。また、母体や胎児及び新生児の状態を十分に観察し、過度の血圧低下や胎児胎盤循環低下等の異常が認められた場合には適切な処置を行うこと（妊婦への投与例において、過度の血圧低下等が報告されている）。
９．５．２．　硫酸マグネシウム水和物の注射剤を併用する場合には、血圧等を注意深くモニタリングすること〔１０．２参照〕。
授乳しないことが望ましい（ヒト母乳中へ移行することが報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
１４．１．２．　速効性を期待した本剤の舌下投与（カプセルをかみ砕いた後口中に含むか又はのみこませること）は、過度の降圧や反射性頻脈をきたすことがあるので、用いないこと。
２０．１．　軟カプセル剤であるので、高温・多湿の場所に保管しないこと。
２０．２．　ＰＴＰシートが破損された場合、保管中にカプセルの軟化・変形・変色等を生じることがあるので、アルミピロー包装開封後はＰＴＰが破損しないよう取扱いに注意すること。
２０．３．　アルミピロー包装開封後は、遮光して保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報外国においてニフェジピン（徐放剤を除く）に関し、急性心筋梗塞及び不安定狭心症等の患者を対象にした複数文献報告を用いたメタアナリシスの結果、高用量（１日８０ｍｇ）投与群で非心臓死を含む全死亡へのリスク比が増加したとの報告や、高齢の高血圧症患者を対象にした観察研究で、本剤投与群の生存率が他の降圧剤投与群と比べて低かったとの報告がある。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
高血圧症患者に経口投与した場合、血中濃度は添付文書の図のとおりである。
１０ｍｇ（５例）経口投与
Ｔ１／２α＝１．０３±０．１１時間
Ｔ１／２β＝２．６１±０．２２時間

１６．１．２　生物学的同等性試験
〈ニフェジピンカプセル５ｍｇ「サワイ」〉
ニフェジピンカプセル５ｍｇ「サワイ」とアダラートカプセル１０ｍｇを健康成人男子にそれぞれニフェジピンとして１０ｍｇ空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血清中ニフェジピン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された。
各製剤投与時の薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）


〈ニフェジピンカプセル１０ｍｇ「サワイ」〉
ニフェジピンカプセル１０ｍｇ「サワイ」とアダラートカプセル１０ｍｇを健康成人男子にそれぞれ１カプセル（ニフェジピンとして１０ｍｇ）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血清中ニフェジピン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された。
各製剤１カプセル投与時の薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）


血清中濃度ならびにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．３　分布
ラットに１４Ｃ‐ニフェジピンを１回１ｍｇ／ｋｇ経口あるいは静脈内投与した実験では、骨格筋よりも心筋に高濃度の放射活性が認められている。投与後２日以内に放射活性の９７％以上が排泄された。いずれの組織においてもニフェジピン又は代謝産物の選択的蓄積作用を示唆する所見は認められていない。
１６．４　代謝
患者に１４Ｃ‐ニフェジピンを１回１０ｍｇ経口投与した場合、ほぼ完全に代謝される（外国人データ）。
１６．５　排泄
患者に１４Ｃ‐ニフェジピンを１回１０ｍｇ経口投与した場合、投与量の７０～８０％が尿中に排泄され、そのうち９０％以上は２４時間以内に排泄される（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　肝機能障害
軽度の肝機能障害（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ａ８例）又は中等度の肝機能障害（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｂ８例）のある患者にニフェジピンＧＩＴＳ錠（ＧａｓｔｒｏＩｎｔｅｓｔｉｎａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　Ｓｙｓｔｅｍ、承認外剤形）３０ｍｇとカンデサルタン　シレキセチル８ｍｇとの配合錠（国内未承認）を単回投与したとき、健康成人と比べてニフェジピンのＡＵＣはそれぞれ９３％、２５３％上昇し、Ｃｍａｘはそれぞれ６４％、１７１％上昇した（外国人データ）。［９．３．１参照］

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈狭心症〉
１７．１．１　国内臨床試験
労作性狭心症を主とする各種病型の狭心症で、二重盲検比較試験により有用性が認められている。また多施設で行われた比較試験で異型狭心症１４９例中、発作の完全消失又は半分次に減少した有効例１４０例で９４％の有効率を示している。

１８．１　作用機序
ニフェジピンは筋の興奮収縮連関物質であるＣａの血管平滑筋及び心筋細胞内への流入を抑制して、冠血管を拡張するとともに全末梢血管抵抗を減少させ、抗高血圧作用と心筋酸素需給バランスの改善作用をあらわす。
１８．１．１　全身細動脈の拡張により全末梢血管抵抗を減少させ、安定かつ持続的な降圧作用をあらわす。また左室後負荷を軽減して心機能を改善する。
１８．１．２　冠血管を持続的に拡張して冠循環を増強するとともに側副血行路の発達を促進し、また冠血管攣縮を抑制することにより、心筋虚血部への酸素供給を増加する。
１８．１．３　ＡＴＰ、ＣＰ等高エネルギーリン酸化合物の消費を抑制することにより、心臓のエネルギーバランスを改善し、低酸素状態に対する耐性を高める。
１８．１．４　血管平滑筋の細胞内Ｃａ過負荷による動脈壁へのＣａ沈着やアテローム性動脈硬化等の抑制並びに持続性高血圧に伴う血管病変の進展を抑制する。
１８．２　血圧に及ぼす作用
１８．２．１　高血圧症患者６例に１０ｍｇを経口投与した場合、血圧は速やかに下降し、投与１８０分後においても収縮期及び拡張期血圧はそれぞれ平均２１．２％、２０．０％有意に下降する。
１８．２．２　治療抵抗性の高血圧症患者１２例に１０ｍｇを経口投与した場合、投与３０分後に収縮期及び拡張期血圧はそれぞれ２１．４％、１９．４％有意に下降し、全末梢血管抵抗は２６．２％有意に減少する。高血圧緊急症患者６例の場合、投与後３０～６０分以内に最大降圧効果が得られ、１８０分以上持続する。
１８．２．３　高血圧症患者１４例に１回１０ｍｇを１日３～４回経口投与した場合、１日８回の血圧測定値の標準偏差と血圧日内較差からみた血圧日内変動の大きさには有意の変化を及ぼさない。また１日の血圧日内変動のパターンにも大きな変動を及ぼさない。
１８．３　心・全身血行動態に及ぼす作用
麻酔開胸犬に５μｇ／ｋｇを静脈内投与した実験では、投与３分後には平均血圧が著明に低下し、左室最大駆出速度の上昇を伴う心拍出量の増加と全末梢血管抵抗の減少がみられる。左室外部仕事及び心拍数は変化せず、また容量血管には有意の影響は認められない。
１８．４　冠循環に及ぼす作用
１８．４．１　麻酔開胸犬に静脈内投与した実験では、総冠血流量を増加させる有効量は１～５μｇ／ｋｇで、３μｇ／ｋｇの場合、総冠血流量はほぼ１００％増加する。また３００μｇ／ｋｇを経口投与した場合、総冠血流量は投与１０分後から増加しはじめ、作用は２時間以上持続する。
１８．４．２　正常成犬に１日６０ｍｇを約４ヵ月間あらかじめ毎日経口投与した実験では、左冠動脈前下行枝の結紮１週間後における摘出心の冠動脈造影から冠動脈間吻合の数、口径の大きさともに有意に発達する。
１８．５　心筋エネルギー代謝及び酸素消費量に及ぼす作用
１８．５．１　麻酔開胸犬に１、３、１０μｇ／ｋｇを静脈内投与した実験では、心拍数はほとんど変化せず、平均動脈圧はそれぞれ１０、２０、３１％低下し、同時に心筋酸素消費量は８、２０、３３％減少する。
１８．５．２　家兎に２ｍｇ／ｋｇを１日２回、４～５日間あらかじめ皮下投与した後の摘出心では、９０分間の虚血時及び虚血後３０分間の再灌流時にみられる酸化的リン酸化能の低下と心筋細胞ミトコンドリア内のＣａ含量の増加が抑制される。また同時に心筋細胞内の高エネルギーリン酸化合物（ＡＴＰ、ＣＰ）が保持される。
１８．６　血管・臓器に及ぼす作用
１８．６．１　高血圧自然発症ラット（生後４週齢）に１日５０～１５０ｍｇ／ｋｇを５ヵ月間経口投与した実験では大動脈及び腸間膜動脈壁のＣａの異常蓄積（Ｍｏｎｃｋｅｂｅｒｇ型動脈硬化症）は有意に抑制される。
１８．６．２　Ｄａｈｌ食塩感受性高血圧ラットに８％ＮａＣｌを負荷し、ニフェジピン３００ｐｐｍを６週間経口投与した実験では、心臓の肥大及び心、腎、腸間膜の動脈における内膜の肥厚や類線維壊死の発生を抑制するとともに修復する。
１８．７　その他の作用
１８．７．１　血小板
麻酔犬に１分間当り４μｇ／ｋｇを静脈内に持続投与した実験では、両側大腿動脈に挿入したポリテトラフルオロエチレン人工血管での１１１Ｉｎ標識自家血小板の沈着及び血小板沈着総数は有意に低下する。
１８．７．２　房室伝導
麻酔開胸犬に総冠血流量を１００％増加する用量の３μｇ／ｋｇから１０μｇ／ｋｇを静脈内投与した実験では、ｉｎ　ｓｉｔｕ心臓の房室伝導は抑制されずむしろ軽度促進する。３０μｇ／ｋｇまで増量すると房室伝導時間と房室伝導系の機能不応期はともに延長するが、それぞれ約２０、３０ミリ秒の延長にとどまり、何ら障害を及ぼさない。

一包可：条件付可

無包装状態試験：温度・湿度条件→性状変化

分割：条件付可

粉砕：条件付可

速効性を期待した本剤の舌下投与（カプセルをかみ砕いた後、口中に含むか又はのみこませる）は、過度の降圧や反射性頻脈をきたすことがあるので、用いない。

製造販売会社

沢井製薬

販売会社