アトルバスタチン錠１０ｍｇ「ＴＣＫ」

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　肝代謝能が低下していると考えられる次のような患者（急性肝炎、慢性肝炎の急性増悪、肝硬変、肝癌、黄疸）〔９．３．１、１６．６．１参照〕。
２．３．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性及び授乳婦〔９．５妊婦、９．６授乳婦の項参照〕。
２．４．　グレカプレビル・ピブレンタスビル投与中の患者〔１０．１参照〕。

効能・効果

１）．　高コレステロール血症。
２）．　家族性高コレステロール血症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　適用の前に十分な検査を実施し、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症であることを確認した上で本剤の適用を考慮すること。
５．２．　家族性高コレステロール血症ホモ接合体については、ＬＤＬ－アフェレーシス等の非薬物療法の補助として、あるいはそれらの治療法が実施不能な場合に本剤の適用を考慮すること。

用法・用量

〈高コレステロール血症〉
通常、成人にはアトルバスタチンとして１０ｍｇを１日１回経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減するが、重症の場合は１日２０ｍｇまで増量できる。
〈家族性高コレステロール血症〉
通常、成人にはアトルバスタチンとして１０ｍｇを１日１回経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減するが、重症の場合は１日４０ｍｇまで増量できる。

肝機能障害患者

８．１．　あらかじめ高コレステロール血症治療の基本である食事療法を行い、更に運動療法や高血圧、喫煙等の虚血性心疾患のリスクファクターの軽減等も十分考慮すること。
８．２．　投与中は血中脂質値を定期的に検査し、治療に対する反応が認められない場合には投与を中止すること。
８．３．　劇症肝炎等の肝炎があらわれることがあるので、悪心・嘔吐、倦怠感等の症状があらわれた場合には本剤を中止し、医師等に連絡するよう患者に指導し、投与中は投与開始又は増量時より１２週までの間に１回以上、それ以降は定期的（半年に１回等）に肝機能検査を行うこと〔１１．１．３参照〕。
８．４．　無顆粒球症、汎血球減少症、血小板減少症があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど十分な観察を行うこと〔１１．１．５参照〕。
８．５．　高血糖、糖尿病があらわれることがあるので、口渇、頻尿、全身倦怠感等の症状の発現に注意するとともに、定期的に検査を行うなど十分な観察を行うこと〔１１．１．７参照〕。
９．１．１．　糖尿病の患者：糖尿病を悪化させることがある。
９．１．２．　横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある次の患者。
・　甲状腺機能低下症の患者。
・　遺伝性筋疾患（筋ジストロフィー等）又はその家族歴のある患者。
・　薬剤性筋障害の既往歴のある患者。
・　アルコール中毒の患者。
〔１１．１．１参照〕。
９．１．３．　重症筋無力症又はその既往歴のある患者：重症筋無力症（眼筋型、全身型）が悪化又は再発することがある〔１１．１．９参照〕。
９．２．１．　腎障害又はその既往歴のある患者：横紋筋融解症の報告例の多くが腎機能障害を有する患者であり、また、横紋筋融解症に伴って急激な腎機能の悪化が認められている〔１１．１．１参照〕。
９．２．２．　腎機能検査値異常のある患者：本剤とフィブラート系薬剤を併用する場合には、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ併用すること。腎機能検査値異常のある患者に、本剤とフィブラート系薬剤を併用する場合には、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいので、やむを得ず併用する場合には、定期的に腎機能検査等を実施し、自覚症状＜筋肉痛・脱力感＞の発現、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること〔１０．２、１１．１．１参照〕。
９．３．１．　肝代謝能が低下していると考えられる次のような患者（急性肝炎、慢性肝炎の急性増悪、肝硬変、肝癌、黄疸）：投与しないこと（本剤の血漿中濃度が上昇し、副作用の発現頻度が増加するおそれがあり、また、本剤は主に肝臓において作用し代謝されるので、肝障害を悪化させるおそれがある）〔２．２、１６．６．１参照〕。
９．３．２．　肝障害＜急性肝炎・慢性肝炎の急性増悪・肝硬変・肝癌・黄疸を除く＞又はその既往歴のある患者：本剤は主に肝臓において作用し代謝されるので、肝障害を悪化させるおそれがある〔１６．６．１参照〕。

相互作用

本剤は、主として肝の薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４により代謝される。また、Ｐ－糖蛋白質（Ｐ－ｇｐ）、乳癌耐性蛋白（ＢＣＲＰ）、有機アニオントランスポーター（ＯＡＴＰ）１Ｂ１／１Ｂ３の基質である〔１６．４参照〕。
１０．１．　併用禁忌：グレカプレビル・ピブレンタスビル＜マヴィレット＞〔２．４参照〕［グレカプレビル・ピブレンタスビル（４００ｍｇ・１２０ｍｇ）との併用により、アトルバスタチンのＡＵＣが８．２８倍・Ｃｍａｘが２２．０倍に上昇したとの報告があり、本剤の血中濃度が上昇し副作用が発現しやすくなるおそれがある（＜機序＞グレカプレビルのＯＡＴＰ１Ｂ１／１Ｂ３及びＢＣＲＰ阻害、ピブレンタスビルのＯＡＴＰ１Ｂ１及びＢＣＲＰ阻害に基づく作用によるものと考えられている）］。
１０．２．　併用注意：１）．　フィブラート系薬剤（ベザフィブラート等）〔９．２．２、１１．１．１参照〕［筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とし、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある（＜機序＞フィブラート系薬剤とＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤との副作用誘発性の相加作用が示唆されている＜危険因子＞腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者）］。
２）．　ニコチン酸製剤（ニセリトロール等）〔１１．１．１参照〕［筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とし、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある（＜機序＞ニコチン酸製剤とＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤との副作用誘発性の相加作用が示唆されている＜危険因子＞腎機能障害）］。
３）．　免疫抑制剤：①．　免疫抑制剤（シクロスポリン等）〔１１．１．１参照〕［筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とし、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある（＜機序＞シクロスポリンとＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤との副作用誘発性の相加作用、シクロスポリンによるＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤の代謝・胆汁中排泄に対する競合阻害に基づく相互作用、シクロスポリンによる本剤の肝への取り込み阻害に基づく相互作用が示唆されている＜危険因子＞腎機能障害）］。
②．　免疫抑制剤（シクロスポリン等）〔１１．１．１参照〕［シクロスポリンとの併用
により、本剤のＡＵＣ０－２４ｈが８．７倍に上昇したとの報告がある（＜機序＞シクロスポリンとＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤との副作用誘発性の相加作用、シクロスポリンによるＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤の代謝・胆汁中排泄に対する競合阻害に基づく相互作用、シクロスポリンによる本剤の肝への取り込み阻害に基づく相互作用が示唆されている＜危険因子＞腎機能障害）］。
４）．　アゾール系抗真菌薬（イトラコナゾール等）、エリスロマイシン〔１１．１．１参照〕［筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とし、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある（＜機序＞アゾール系抗真菌薬又はエリスロマイシンのＣＹＰ３Ａに対する阻害作用が考えられている＜危険因子＞腎機能障害）］。
５）．　クラリスロマイシン［本剤の血漿中薬物濃度の有意な上昇（Ｃｍａｘ：＋５５．９％、ＡＵＣ０－Ｔｌａｓｔ：＋８１．８％）がみられた（＜機序＞クラリスロマイシンのＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用が考えられている）］。
６）．　ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ロピナビル・リトナビル等）［ロピナビル・リトナビルとの併用により本剤のＡＵＣが５．８８倍に上昇するとの報告がある（＜機序＞これらの薬剤によるＣＹＰ３Ａ４の阻害が考えられている）］。
７）．　ニルマトレルビル・リトナビル［併用により本剤の血中濃度が上昇するおそれがあり、本剤の副作用が発現しやすくなるおそれがあるため、十分な観察を行いながら慎重に投与し、必要に応じて減量や休薬等の適切な措置を講ずること（＜機序＞本剤の代謝を競合的に阻害するためと考えられている）］。
８）．　エンシトレルビル　フマル酸［併用により本剤の血中濃度が上昇し副作用が発現しやすくなるおそれがある（＜機序＞エンシトレルビル　フマル酸のＣＹＰ３Ａに対する阻害作用が考えられている）］。
９）．　グラゾプレビル［グラゾプレビル（２００ｍｇ）との併用により本剤の血漿中薬物濃度が上昇＜Ｃｍａｘ：５．６６倍＞、本剤の血漿中薬物濃度が上昇＜ＡＵＣ０－∞：３．００倍＞したとの報告がある（＜機序＞グラゾプレビルによる腸管のＣＹＰ３Ａ及びＢＣＲＰの阻害が考えられている）］。
１０）．　レテルモビル［レテルモビルとの併用により本剤の血漿中薬物濃度が上昇した（Ｃｍａｘ：２．１７倍、ＡＵＣ０－∞：３．２９倍）との報告がある（＜機序＞レテルモビルによるＣＹＰ３Ａ、ＯＡＴＰ１Ｂ１／１Ｂ３及びＢＣＲＰの阻害が考えられている）］。
１１）．　フチバチニブ［併用により本剤の血中濃度が上昇し副作用が発現しやすくなるおそれがある（＜機序＞フチバチニブによるＢＣＲＰの阻害が考えられている）］。
１２）．　グレープフルーツジュース［グレープフルーツジュース１．２Ｌ／日との併用
により、本剤のＡＵＣ０－７２ｈが約２．５倍に上昇したとの報告がある（＜機序＞グレープフルーツジュースによるＣＹＰ３Ａ４の阻害が考えられている）］。
１３）．　エファビレンツ［本剤の血漿中薬物濃度が低下した（Ｃｍａｘ：－１２％、ＡＵＣ０－２４ｈ：－４３％）との報告がある（＜機序＞エファビレンツによるＣＹＰ３Ａ４の誘導が考えられている）］。
１４）．　リファンピシン［リファンピシン投与１７時間後に本剤を投与したところ本剤の血漿中薬物濃度が低下した（Ｃｍａｘ：－４０％、ＡＵＣ：－８０％）との報告がある（＜機序＞リファンピシンによるＣＹＰ３Ａ４の誘導が考えられている）］。
１５）．　ベキサロテン［ベキサロテンとの併用により本剤のＡＵＣが約５０％低下したとの報告がある（＜機序＞ベキサロテンによるＣＹＰ３Ａ４の誘導が考えられている）］。
１６）．　陰イオン交換樹脂＜経口＞［本剤の血漿中薬物濃度が約２５％低下したが、ＬＤＬ－コレステロールの低下率はそれぞれを単独で使用したときより大きかった（＜機序＞これらの薬剤によるアトルバスタチンの吸収阻害（吸着）に基づく血漿中薬物濃度の低下が考えられている）］。
１７）．　ジゴキシン［定常状態において血漿中ジゴキシン濃度が上昇する（本剤１０ｍｇ投与でＣｍａｘ：＋９．９％、ＡＵＣ０－２４ｈ：＋３．６％、ＣＬｒ：１２９→１２８ｍＬ／ｍｉｎ、８０ｍｇ投与でＣｍａｘ：＋２０．０％、ＡＵＣ０－２４ｈ：＋１４．８％、ＣＬｒ：１６０→１４９ｍＬ／ｍｉｎ）ことが報告されているので、併用する場合は、血漿中薬物濃度のモニターを十分に行うこと（＜機序＞本剤によるジゴキシンのＰ－ｇｐを介した排出の抑制が示唆されている）］。
１８）．　経口避妊薬（ノルエチンドロン－エチニルエストラジオール）［ノルエチンドロン（Ｃｍａｘ：＋２４％、ＡＵＣ０－２４ｈ：＋２８％）及びエチニルエストラジオール（Ｃｍａｘ：＋３０％、ＡＵＣ０－２４ｈ：＋１９％）の血漿中濃度の上昇が認められた（＜機序＞本剤によるノルエチンドロン及びエチニルエストラジオールの初回通過効果の減少が考えられている）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　横紋筋融解症、ミオパチー（いずれも頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがあり、また、ミオパチーがあらわれることがあるので、広範な筋肉痛、筋肉圧痛や著明なＣＫ上昇があらわれた場合には投与を中止すること〔９．１．２、９．２．１、９．２．２、９．８高齢者の項、１０．２参照〕。
１１．１．２．　免疫介在性壊死性ミオパチー（頻度不明）：近位筋脱力、ＣＫ高値、炎症を伴わない筋線維壊死、抗ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素抗体陽性（抗ＨＭＧＣＲ抗体陽性）等を特徴とする免疫介在性壊死性ミオパチーがあらわれ、投与中止後も持続する例が報告されているので、患者の状態を十分に観察すること（なお、免疫抑制剤投与により改善がみられたとの報告例がある）。
１１．１．３．　劇症肝炎、肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）〔８．３参照〕。
１１．１．４．　過敏症（頻度不明）：血管神経性浮腫、アナフィラキシー反応、蕁麻疹を含む過敏症状があらわれたとの報告がある。
１１．１．５．　無顆粒球症、汎血球減少症、血小板減少症（いずれも頻度不明）〔８．４参照〕。
１１．１．６．　中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）：水疱性発疹があらわれたとの報告がある。
１１．１．７．　高血糖、糖尿病（いずれも頻度不明）〔８．５参照〕。
１１．１．８．　間質性肺炎（頻度不明）：長期投与であっても、発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部Ｘ線異常等が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
１１．１．９．　重症筋無力症（頻度不明）：重症筋無力症（眼筋型重症筋無力症、全身型重症筋無力症）が発症又は重症筋無力症悪化（眼筋型重症筋無力症悪化、全身型重症筋無力症悪化）することがある〔９．１．３参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　皮膚：（０．１～５％未満）皮膚そう痒感、発疹、皮疹、発赤、（頻度不明）脱毛症、光線過敏、皮膚乾燥、皮膚亀裂、爪障害。
２）．　血液：（頻度不明）血小板減少、白血球減少、貧血。
３）．　肝臓：（５％以上）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、（０．１～５％未満）Ａｌ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇、肝障害。
４）．　消化器：（０．１～５％未満）アミラーゼ上昇、嘔吐、下痢、胃炎、軟便、嘔気、口内炎、胸やけ、便秘、胃不快感、腹痛、心窩部痛（心窩部疼痛）、腹部膨満感、（頻度不明）膵炎、胆汁うっ滞性黄疸、食欲不振、消化不良、悪心、口渇、舌痛、舌炎、舌のしびれ、口のしびれ、口唇炎、咽頭不快感。
５）．　呼吸器：（０．１～５％未満）咳。
６）．　筋骨格系：（５％以上）ＣＫ上昇、（頻度不明）痙攣、筋炎、筋肉痛、血中ミオグロビン上昇、無力症、関節痛、頸のこり・肩こり、胸痛、背部痛、こわばり感、腱炎、腱痛。
７）．　感覚器：（頻度不明）異常感覚、末梢神経障害、耳鳴、霧視。
８）．　精神神経系：（０．１～５％未満）めまい、不眠（不眠症）、（頻度不明）勃起障害、四肢しびれ（四肢しびれ感）、眠気、健忘症、抑うつ、悪夢。
９）．　内分泌：（５％以上）テストステロン低下、（０．１～５％未満）コリンエステラーゼ上昇、ＴＳＨ上昇、ＡＣＴＨ上昇、アルドステロン低下、（頻度不明）女性化乳房。
１０）．　代謝異常：（０．１～５％未満）グルコース上昇、ＨｂＡ１ｃ上昇、血清鉄低下、（頻度不明）低血糖症。
１１）．　腎臓：（０．１～５％未満）Ｋ上昇、（頻度不明）ＢＵＮ上昇、血中クレアチニン増加、血尿。
１２）．　その他：（０．１～５％未満）脳梗塞、肺炎、頭痛、全身倦怠（全身倦怠感）、帯状疱疹、（頻度不明）浮腫（顔面浮腫・四肢浮腫等）、動悸、頻脈、味覚異常、頻尿、排尿困難、着色尿、熱感、発熱。

高齢者

副作用が発現した場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと（一般に生理機能が低下している、また、横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある）〔１１．１．１、１６．６．２参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験で出生仔数減少及び生存・発育に対する影響が認められ、胎仔生存率低下と胎仔発育抑制が認められており、また、ラットに他のＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤を大量投与した場合に胎仔骨格奇形が報告されている。更に、ヒトでは、他のＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤で、妊娠３カ月までの間に服用したとき、胎児に先天性奇形があらわれたとの報告がある）〔２．３参照〕。
授乳婦には投与しないこと（ラットで乳汁中への移行が報告されている）〔２．３参照〕。

小児等

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　生物学的同等性試験
〈アトルバスタチン錠５ｍｇ「ＴＣＫ」〉
アトルバスタチン錠５ｍｇ「ＴＣＫ」とリピトール錠５ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ２錠（アトルバスタチンとして１０ｍｇ）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
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〈アトルバスタチン錠１０ｍｇ「ＴＣＫ」〉
アトルバスタチン錠１０ｍｇ「ＴＣＫ」とリピトール錠１０ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（アトルバスタチンとして１０ｍｇ）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
→図表を見る（PDF）


血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．４　代謝
健康成人６例にアトルバスタチン１０及び４０ｍｇを単回経口投与したとき、血漿中にアミド結合位置のベンゼン環の４位の水酸化体（Ｍ‐１）及び２位の水酸化体（Ｍ‐２）の２種類が確認されているが、血漿中主活性代謝物はＭ‐２であった。
アトルバスタチンの主要代謝臓器は肝臓であり、Ｍ‐１及びＭ‐２はＣＹＰ３Ａ４によって生成することが明らかにされている。［１０．参照］
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　肝機能障害患者
健康成人及び肝硬変患者８例ずつにアトルバスタチン１０ｍｇを１日１回２週間反復経口投与したとき、肝硬変患者では健康成人に比べてＣｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ　Ａ患者及びＣｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ　Ｂ患者において、Ｃｍａｘではそれぞれ５．５倍及び１４．４倍、ＡＵＣ０－２４ｈではそれぞれ４．４倍及び９．８倍の増加、Ｔｍａｘではいずれも１／２の短縮が認められたが半減期はほとんど変化しなかった。また、血清脂質に対する作用には差がなかった（外国人データ）。［２．２、９．３．１、９．３．２参照］
１６．６．２　高齢者
健康高齢者（６６～７３歳）６例及び若年者（２０～２２歳）６例に、アトルバスタチン１０ｍｇを絶食下単回経口投与した結果、高齢者は若年者に比べてＣｍａｘ及びＡＵＣ０－∞は約２倍に増加したが、Ｔｍａｘ及び半減期に差は認められなかった。［９．８参照］

１８．１　作用機序
アトルバスタチンは血液中のコレステロール量を調節する主要臓器である肝臓のＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素を選択的かつ競合的に阻害し、アトルバスタチンと同程度の活性を有する代謝物とともに、肝臓のコレステロール合成を抑制する。その結果、アトルバスタチンは肝臓のＬＤＬ受容体数を増加させ、かつリポ蛋白分泌を抑制することにより血中脂質量を低下させる。また、アトルバスタチンは血中脂質動態を改善して、高コレステロール血症に伴う動脈硬化の発症を抑制する。

一包可：条件付可

無包装状態試験：温度湿度条件→性状変化・溶出不適合・定量規格外変化

分割：条件付可

粉砕：条件付可

粉砕後試験：光条件→性状変化・含量規格外変化

製造販売会社

辰巳化学

販売会社