ロスーゼット配合錠ＨＤ

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　重篤な肝機能障害のある患者及び肝機能低下していると考えられる次のような患者（急性肝炎、慢性肝炎の急性増悪、肝硬変、肝癌、黄疸）〔９．３．１、９．３．３、１６．６．２参照〕。
２．３．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性及び授乳婦〔９．５妊婦、９．６授乳婦の項参照〕。
２．４．　シクロスポリン投与中の患者〔１０．１、１６．７．２参照〕。

効能・効果

高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤を高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症の治療の第一選択薬として用いないこと。
５．２．　適用の前に十分な検査を実施し、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症であることを確認した上で本剤の適用を考慮すること。
５．３．　ホモ接合体性家族性高コレステロール血症については、ＬＤＬアフェレーシス等の非薬物療法の補助として、あるいはそれらの治療法が実施不能な場合に本剤の適用を考慮すること。

用法・用量

通常、成人には１日１回１錠（エゼチミブ／ロスバスタチンとして１０ｍｇ／５ｍｇ）を食後に経口投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　次のエゼチミブとロスバスタチンカルシウムの用法及び用量を踏まえ、患者毎に本剤の適用を考慮すること。
エゼチミブ
通常、成人にはエゼチミブとして１回１０ｍｇを１日１回食後経口投与する。なお、年齢、症状により適宜減量する。
ロスバスタチンカルシウム
通常、成人にはロスバスタチンとして１日１回２．５ｍｇより投与を開始するが、早期にＬＤＬコレステロール値を低下させる必要がある場合には５ｍｇより投与を開始してもよい。なお、年齢・症状により適宜増減し、投与開始後あるいは増量後、４週以降にＬＤＬコレステロール値の低下が不十分な場合には、漸次１０ｍｇまで増量できる。１０ｍｇを投与してもＬＤＬコレステロール値の低下が十分でない、家族性高コレステロール血症患者などの重症患者に限り、さらに増量できるが、１日最大２０ｍｇまでとする。
７．３．　原則として、エゼチミブ１０ｍｇ及びロスバスタチン５ｍｇを併用している場合、あるいはロスバスタチン５ｍｇ又はエゼチミブ／ロスバスタチン１０ｍｇ／２．５ｍｇを使用し効果不十分な場合に、本剤ＨＤ（エゼチミブ／ロスバスタチン１０ｍｇ／５ｍｇ）の適用を検討すること。
７．４．　クレアチニンクリアランスが３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の患者にロスバスタチンカルシウムを投与する場合には、ロスバスタチンとして２．５ｍｇより投与を開始し、１日最大投与量はロスバスタチンとして５ｍｇとする〔９．２．１、９．２．２、１６．６．１参照〕。
７．５．　特にロスバスタチンとして２０ｍｇ投与時においては腎機能に影響があらわれるおそれがあるので、本剤にロスバスタチンを追加した場合等、ロスバスタチンとして２０ｍｇ投与開始後１２週までの間は原則、月に１回、それ以降は定期的（半年に１回等）に腎機能検査を行うなど、観察を十分に行うこと〔９．２．１、９．２．２、１６．６．１参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　本剤は、エゼチミブ１０ｍｇとロスバスタチンとして５ｍｇとの配合剤であり、エゼチミブとロスバスタチン双方の副作用が発現するおそれがあるため、適切に本剤の使用を検討すること〔１１．副作用の項参照〕。
８．２．　あらかじめ高コレステロール血症治療の基本である食事療法を行い、更に運動療法や、高血圧・喫煙等の虚血性心疾患のリスクファクターの軽減等も十分考慮すること。
８．３．　投与中は血中脂質値を定期的に検査し、治療に対する反応が認められない場合には投与を中止すること。
８．４．　ロスバスタチン単剤投与から本剤への切り替え時に肝機能検査を行うこと。また、ロスバスタチンの増量後１２週までの間は原則、月に１回、それ以降は定期的（半年に１回等）に肝機能検査を行うこと〔１１．１．６参照〕。
８．５．　血小板減少があらわれることがあるので、血液検査等の観察を十分に行うこと〔１１．１．７参照〕。
８．６．　甲状腺機能低下症、閉塞性胆のう胆道疾患、慢性腎不全、膵炎等の疾患の合併、血清脂質に悪影響を与える薬剤の服用等の二次的要因により高脂血症を呈している場合は、原疾患の治療、薬剤の切り替え等を可能な限り実施した上で本剤での治療を考慮すること。
８．７．　エゼチミブとフィブラート系薬剤併用に関しては、使用経験が限られているため、併用する場合は、胆石症などの副作用の発現に注意すること（フィブラート系薬剤では胆汁へのコレステロール排泄を増加させ、胆石形成がみられることがあり、エゼチミブはイヌで胆のう胆汁中のコレステロール濃度の上昇が報告されている）〔１５．１．１、１５．２参照〕。
９．１．１．　糖尿病患者：エゼチミブでは空腹時血糖の上昇が報告されている。
９．１．２．　横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある次の患者［１）甲状腺機能低下症の患者、２）遺伝性筋疾患（筋ジストロフィー等）又はその家族歴のある患者、３）薬剤性筋障害の既往歴のある患者、４）アルコール中毒患者］：ロスバスタチンでは横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。
９．１．３．　重症筋無力症又はその既往歴のある患者：重症筋無力症（眼筋型、全身型）が悪化又は再発することがある〔１１．１．１０参照〕。
９．２．１．　重度腎障害のある患者：ロスバスタチンの血中濃度が高くなるおそれがある〔７．４、７．５、１６．６．１参照〕。
９．２．２．　腎障害又はその既往歴のある患者：ロスバスタチンの横紋筋融解症の報告例の多くが腎機能障害を有する患者であり、また、横紋筋融解症に伴って急激な腎機能悪化があらわれることがある〔７．４、７．５、１６．６．１参照〕。
９．２．３．　腎機能検査値異常のある患者：本剤とフィブラート系薬剤を併用する場合には、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ併用すること。腎機能検査値異常のある患者に、本剤とフィブラート系薬剤を併用する場合には、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいので、やむを得ず併用する場合には、定期的に腎機能検査等を実施し、自覚症状＜筋肉痛・脱力感＞の発現、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること〔１０．２参照〕。
９．３．１．　重篤な肝機能障害のある患者及び肝機能低下していると考えられる次のような患者（急性肝炎、慢性肝炎の急性増悪、肝硬変、肝癌、黄疸）：投与しないこと（これらの患者では、ロスバスタチンの血中濃度が上昇するおそれがあり、また、ロスバスタチンは主に肝臓に分布して作用するので、肝障害を悪化させるおそれがある）〔２．２、１６．６．２参照〕。
９．３．２．　中等度肝機能障害のある患者：投与しないことが望ましい（エゼチミブの血漿中濃度が上昇するおそれがある）〔１６．６．２参照〕。
９．３．３．　肝障害又はその既往歴のある患者：エゼチミブでは肝機能障害の程度に応じて血漿中薬物濃度の上昇が認められ、ロスバスタチンは主に肝臓に分布して作用するので、肝障害又はその既往歴のある患者では、肝障害を悪化させるおそれがある。特に、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈスコアが８～９の患者では、ロスバスタチンの血漿中濃度が他に比べて高かったとの報告がある〔２．２、１６．６．２参照〕。

相互作用

ロスバスタチンは、ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＢＣＲＰの基質である。
１０．１．　併用禁忌：シクロスポリン＜サンディミュン、ネオーラル＞〔２．４、１６．７．２参照〕［シクロスポリンを投与されている心臓移植患者にロスバスタチンを併用したとき、シクロスポリンの血中濃度に影響はなかったが、ロスバスタチンＡＵＣ０－２４ｈｒが健康成人単独反復投与時に比べ約７倍上昇したとの報告がある（シクロスポリンがＯＡＴＰ１Ｂ１及びＢＣＲＰ等の機能を阻害する可能性がある）］。
１０．２．　併用注意：１）．　フィブラート系薬剤（ベザフィブラート等）〔９．２．３参照〕［フェノフィブラートとロスバスタチンの併用においては、いずれの薬剤の血中濃度にも影響はみられていないが、一般に、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤との併用で、筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とし、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある（フィブラート系薬剤、ロスバスタチン共に横紋筋融解症の報告がある＜危険因子＞腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者）］。
２）．　ニコチン酸、アゾール系抗真菌薬（イトラコナゾール等）、マクロライド系抗生物質（エリスロマイシン等）［一般に、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤との併用で、筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とし、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある（＜危険因子＞腎機能障害のある患者）］。
３）．　クマリン系抗凝固剤（ワルファリン等）［エゼチミブとの併用によりプロトロンビン時間国際標準比＜ＩＮＲ＞の上昇がみられ、また、ロスバスタチンとの併用により抗凝血作用が増強することがあるとの報告があるので、本剤を併用する場合は、本剤の投与開始時及び用量変更時にも頻回にＩＮＲ値等を確認し、必要に応じてワルファリンの用量を調節する等、注意深く投与すること（＜機序＞不明）］。
４）．　制酸剤＜ＰＰＩ・Ｈ２ブロッカー以外＞（水酸化マグネシウム・水酸化アルミニウム）〔１６．７．２参照〕［ロスバスタチンとの併用によりロスバスタチンの血中濃度が約５０％に低下することが報告されており、ロスバスタチン投与後２時間経過後に制酸剤を投与した場合には、ロスバスタチンの血中濃度は非併用時の約８０％であったとの報告がある（＜機序＞不明）］。
５）．　ロピナビル・リトナビル、アタザナビル／リトナビル、ダルナビル／リトナビル、グレカプレビル・ピブレンタスビル［ロスバスタチンとロピナビル・リトナビルを併用
したときロスバスタチンのＡＵＣが約２倍・Ｃｍａｘが約５倍上昇（併用薬剤がＯＡＴＰ１Ｂ１及びＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）、アタザナビル及びリトナビル両剤とロスバスタチンを併用したときロスバスタチンのＡＵＣが約３倍・Ｃｍａｘが７倍上昇（併用薬剤がＯＡＴＰ１Ｂ１及びＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）、ダルナビル及びリトナビル両剤とロスバスタチンを併用したときロスバスタチンのＡＵＣが約１．５倍・Ｃｍａｘが約２．４倍上昇したとの報告がある（併用薬剤がＯＡＴＰ１Ｂ１及びＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）。またロスバスタチンとグレカプレビル・ピブレンタスビル＜承認用量外の用量＞を併用したとき、ロスバスタチンのＡＵＣが約２．２倍・Ｃｍａｘが約５．６倍上昇したとの報告がある（併用薬剤がＯＡＴＰ１Ｂ１及びＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）］。
６）．　ダクラタスビル、アスナプレビル、ダクラタスビル・アスナプレビル・ベクラブビル［ロスバスタチンとダクラタスビル、アスナプレビル、又はダクラタスビル・アスナプレビル・ベクラブビル＜承認用量外の用量＞を併用したとき、ロスバスタチンの血中濃度が上昇したとの報告がある（ダクラタスビル、ベクラブビルがＯＡＴＰ１Ｂ１、１Ｂ３及びＢＣＲＰの機能を阻害する可能性があり、また、アスナプレビルがＯＡＴＰ１Ｂ１、１Ｂ３の機能を阻害する可能性がある）］。
７）．　グラゾプレビル／エルバスビル［ロスバスタチンとグラゾプレビル＜承認用量外の用量＞及びエルバスビルを併用したとき、ロスバスタチンのＡＵＣが約２．３倍・Ｃｍａｘが約５．５倍上昇した（併用薬剤がＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）］。
８）．　ソホスブビル・ベルパタスビル［ロスバスタチンとベルパタスビルを併用したとき、ロスバスタチンのＡＵＣが約２．７倍・Ｃｍａｘが約２．６倍上昇したとの報告がある（ベルパタスビルがＯＡＴＰ１Ｂ１、１Ｂ３及びＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）］。
９）．　ダロルタミド［ロスバスタチンとダロルタミドを併用したとき、ロスバスタチンのＡＵＣが５．２倍・Ｃｍａｘが５．０倍上昇したとの報告がある（ダロルタミドがＯＡＴＰ１Ｂ１、１Ｂ３及びＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）］。
１０）．　レゴラフェニブ［ロスバスタチンとレゴラフェニブを併用したとき、ロスバスタチンのＡＵＣが３．８倍・Ｃｍａｘが４．６倍上昇したとの報告がある（レゴラフェニブがＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）］。
１１）．　カプマチニブ塩酸塩水和物［ロスバスタチンとカプマチニブ塩酸塩水和物を併用したとき、ロスバスタチンのＡＵＣが約２．１倍・Ｃｍａｘが約３．０倍上昇したとの報告がある（カプマチニブ塩酸塩がＢＣＲＰの機能を阻害することにより、ロスバスタチンの血中濃度が増加する可能性がある）］。
１２）．　バダデュスタット［ロスバスタチンとバダデュスタットを併用したとき、ロスバスタチンのＡＵＣが約２．５倍・Ｃｍａｘが約２．７倍上昇したとの報告がある（バダデュスタットがＢＣＲＰの機能を阻害することにより、ロスバスタチンの血中濃度が増加する可能性がある）］。
１３）．　フェブキソスタット［ロスバスタチンとフェブキソスタットを併用したとき、ロスバスタチンのＡＵＣが約１．９倍・Ｃｍａｘが約２．１倍上昇したとの報告がある（フェブキソスタットがＢＣＲＰの機能を阻害することにより、ロスバスタチンの血中濃度が増加する可能性がある）］。
１４）．　エルトロンボパグ［ロスバスタチンとエルトロンボパグを併用したとき、ロスバスタチンのＡＵＣが約１．６倍上昇したとの報告がある（エルトロンボパグがＯＡＴＰ１Ｂ１及びＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）］。
１５）．　ホスタマチニブナトリウム水和物［ロスバスタチンとホスタマチニブナトリウム水和物を併用したとき、ロスバスタチンのＡＵＣが１．９６倍・Ｃｍａｘが１．８８倍上昇したとの報告がある（ホスタマチニブナトリウム水和物がＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）］。
１６）．　ロキサデュスタット［ロスバスタチンとロキサデュスタットを併用したとき、ロスバスタチンのＡＵＣが２．９３倍・Ｃｍａｘが４．４７倍上昇したとの報告がある（ロキサデュスタットがＯＡＴＰ１Ｂ１及びＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）］。
１７）．　タファミジス［ロスバスタチンとタファミジスを併用したとき、ロスバスタチンのＡＵＣが１．９７倍・Ｃｍａｘが１．８６倍上昇したとの報告がある（タファミジスがＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）］。
１８）．　陰イオン交換樹脂＜経口＞（コレスチミド＜経口＞、コレスチラミン＜経口＞等）〔１６．７．１参照〕［エゼチミブとの併用によりエゼチミブの血中濃度の低下がみられたため、本剤は陰イオン交換樹脂の投与前２時間あるいは投与後４時間以上の間隔をあけて投与すること（＜機序＞エゼチミブが陰イオン交換樹脂と結合し、吸収が遅延あるいは減少する可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔８．１参照〕。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　過敏症（頻度不明）：アナフィラキシー、血管浮腫、発疹を含む過敏症状があらわれたとの報告がある。
１１．１．２．　多形紅斑（頻度不明）。
１１．１．３．　横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがあるので、このような場合には直ちに投与を中止すること。
１１．１．４．　ミオパチー（頻度不明）：広範な筋肉痛、高度脱力感や著明なＣＫ上昇があらわれた場合には投与を中止すること。
１１．１．５．　免疫介在性壊死性ミオパチー（頻度不明）：ロスバスタチン投与中に近位筋脱力、ＣＫ高値、炎症を伴わない筋線維壊死、抗ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素抗体陽性（抗ＨＭＧＣＲ抗体陽性）等を特徴とする免疫介在性壊死性ミオパチーがあらわれ、投与中止後も持続する例が報告されているので、患者の状態を十分に観察すること（なお、免疫抑制剤投与により改善がみられたとの報告例がある）。
１１．１．６．　肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：肝炎、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある〔８．４参照〕。
１１．１．７．　血小板減少（頻度不明）〔８．５参照〕。
１１．１．８．　間質性肺炎（頻度不明）：長期投与であっても、発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部Ｘ線異常等が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
１１．１．９．　末梢神経障害（頻度不明）：四肢感覚鈍麻、しびれ感等の感覚障害、疼痛、あるいは筋力低下等の末梢神経障害があらわれることがある。
１１．１．１０．　重症筋無力症（頻度不明）：重症筋無力症（眼筋型重症筋無力症、全身型重症筋無力症）が発症又は重症筋無力症悪化（眼筋型重症筋無力症悪化、全身型重症筋無力症悪化）することがある〔９．１．３参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　感染症及び寄生虫症：（頻度不明）結膜炎、口腔ヘルペス、帯状疱疹。
２）．　精神障害：（頻度不明）悪夢、睡眠障害、不眠症、抑うつ。
３）．　神経系障害：（１％未満）感覚鈍麻、（頻度不明）しびれ、健忘、坐骨神経痛、錯感覚、頭痛、浮動性めまい。
４）．　心臓障害：（頻度不明）期外収縮、動悸。
５）．　胃腸障害：（１％未満）便秘、（頻度不明）悪心、腹痛、口内炎、口内乾燥、嘔吐、胃炎、胃食道逆流性疾患、膵炎、下痢、鼓腸放屁、消化不良、腹部膨満。
６）．　肝胆道系障害：（頻度不明）胆石症、胆嚢炎。
７）．　皮膚及び皮下組織障害：（１％未満）発疹、紅斑、（頻度不明）アレルギー性皮膚炎、皮膚そう痒症、湿疹、蕁麻疹、苔癬様皮疹。
８）．　筋骨格系及び結合組織障害：（１％未満）背部痛、四肢不快感、（頻度不明）関節痛、筋肉痛、筋力低下、筋痙縮、四肢痛。
９）．　腎及び尿路障害：（頻度不明）腎機能障害、＊蛋白尿［＊：原因不明の蛋白尿が持続する場合にはロスバスタチンを減量するなど適切な処置を行うこと］。
１０）．　一般・全身障害及び投与部位の状態：（頻度不明）胸痛、疼痛、疲労、浮腫（顔面浮腫・四肢浮腫）、無力症。
１１）．　臨床検査：（１％以上）ＡＬＴ増加、肝機能検査異常、（１％未満）γ－ＧＴＰ増加、ＨｂＡ１ｃ増加、血中ＣＫ増加、血中尿酸増加、（頻度不明）ＡＳＴ増加、ＢＵＮ増加、アミラーゼ増加、血圧上昇、血小板数減少、血中ＴＳＨ増加、血中クレアチニン増加、血中コルチゾール増加、血中テストステロン減少、血中ビリルビン増加、血中ブドウ糖増加、血中リン増加、白血球数減少。
１２）．　その他：（頻度不明）食欲減退、咳嗽、ほてり、女性化乳房。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（ラットに他のＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤を大量投与した場合に胎仔骨格奇形が報告されている。更に、ヒトでは、他のＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤で、妊娠３ヵ月までの間に服用したとき、胎児に先天性奇形があらわれたとの報告がある）〔２．３参照〕。
投与しないこと（エゼチミブでは、ヒト母乳中への移行の有無は不明であるが、妊娠後から授乳期まで投与したラットで乳仔への移行が認められており、ロスバスタチンでは、ラットで乳汁中への移行が報告されている）〔２．３参照〕。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
アルミニウム袋開封後は、湿気を避けて保存すること。また、光を避けるため、ＰＴＰシートのまま保存し、服用直前にＰＴＰシートから取り出すこと。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　複合型高脂血症患者を対象にした海外の多施設二重盲検プラセボ対照試験（６２５例が１２週間以内、５７６例が１年以内の投与）において、血清トランスアミナーゼ上昇＜基準値上限の３倍を超える連続した上昇＞の発現率（曝露期間で調整）は、フェノフィブラート単独群で４．５％、エゼチミブとフェノフィブラート併用群で２．７％であり、同様に、胆のう摘出術の発現率は、フェノフィブラート単独群で０．６％、エゼチミブとフェノフィブラート併用群で１．７％であり、ＣＫ上昇（基準値上限の１０倍を超える）については、本試験のいずれの群でも認められなかった（また、エゼチミブとフェノフィブラート併用における一般的な有害事象は腹痛であった）。なお、本試験は、頻繁に発現しない有害事象を群間で比較するようにはデザインされていない〔８．７参照〕。
１５．１．２．　海外において、ロスバスタチンを含むＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤投与中の患者では、糖尿病発症のリスクが高かったとの報告がある。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報イヌでエゼチミブ（０．０３ｍｇ／ｋｇ／日以上）の１ヵ月間投与により、胆のう胆汁コレステロール濃度が約２～３倍増加したとの報告がある。しかし、３００ｍｇ／ｋｇ／日をイヌに１２ヵ月間投与しても胆石あるいは肝・胆管系への影響はみられなかった。マウスに２週間投与（５ｍｇ／ｋｇ／日）しても胆のう胆汁コレステロール濃度への影響はみられなかった〔８．７参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　生物学的同等性試験
健康成人男性に、空腹時（１１７例）注）及び食後（１２０例）に本剤１錠（エゼチミブ／ロスバスタチンとして１０ｍｇ／５ｍｇ）又は同用量のエゼチミブ（１０ｍｇ１錠）及びロスバスタチン（５ｍｇ１錠）の単剤を併用でクロスオーバー法により経口投与した。空腹時注）及び食後に本剤を投与したときのエゼチミブ、エゼチミブ抱合体及びロスバスタチンの薬物動態パラメータは表１のとおりであり、本剤と同用量のエゼチミブ及びロスバスタチンの単剤併用で、生物学的同等性が認められた。
表１　本剤１０ｍｇ／５ｍｇを空腹時注）及び食後に単回経口投与した際の薬物動態パラメータ
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１６．１．２　投与時間の影響
（１）ロスバスタチン
健康成人２１例にロスバスタチン１０ｍｇ注）をクロスオーバー法で１日１回１４日間、午前７時あるいは午後６時に経口投与したところ、血漿中ロスバスタチン濃度推移は両投与時間で同様であり、ロスバスタチンの体内動態は投与時間の影響を受けないと考えられた（外国人データ）。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人男性に本剤１０ｍｇ／５ｍｇを食後又は空腹時注）（投与前に１０時間以上かつ投与後４時間まで絶食）に単回経口投与（１４例）したとき、空腹時に比べて食後投与でのエゼチミブ（非抱合体）のＣｍａｘは１６％、ＡＵＣ０－ｌａｓｔは１５％低下し、ロスバスタチンのＣｍａｘは６２％、ＡＵＣ０－ｌａｓｔは５２％低下した。同じ条件でロスバスタチン単剤（市販製剤）５ｍｇを単回経口投与（１４例）したとき、Ｃｍａｘは６７％（空腹時５．３６ｎｇ／ｍＬ、食後１．７９ｎｇ／ｍＬ）、ＡＵＣ０－ｌａｓｔは５６％（空腹時５１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、食後２２．４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）低下し、ロスバスタチンの曝露量に及ぼす食事の影響は本剤と類似していた。
表２　ロスバスタチン単剤５ｍｇを空腹時注）及び食後に単回経口投与した際の薬物動態パラメータ
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１６．２．２　生物学的利用率
（１）ロスバスタチン
白人健康成人男性１０例におけるロスバスタチンの生物学的利用率は２０．１％（９０％信頼区間：１７．２％～２３．４％）であった。また、静脈内投与して得られたロスバスタチンの全身クリアランス及び腎クリアランスはそれぞれ４８．９及び１３．６Ｌ／ｈｒであり、ロスバスタチンは主に肝臓による消失を受けると考えられた（外国人データ）。
１６．３　分布
１６．３．１　エゼチミブ
ヒト血漿に添加したときの蛋白結合率は、３Ｈ‐エゼチミブ９９．５％～９９．８％、３Ｈ‐エゼチミブ抱合体８７．８％～９２．０％であった。肝機能障害や腎機能障害による血漿蛋白結合率への影響は認められていない。
１６．３．２　ロスバスタチン
ヒト血漿中におけるロスバスタチンの蛋白結合率は８８％であり、主結合蛋白はアルブミンであった（外国人データ）。
１６．４　代謝
１６．４．１　エゼチミブ
エゼチミブは、主に小腸における初回通過効果によって主要活性代謝物であるエゼチミブ抱合体（フェノール性水酸基におけるグルクロン酸抱合体）に代謝される。
健康成人男性（８例）に１４Ｃ‐エゼチミブカプセル２０ｍｇ注）を単回経口投与したとき、血漿中の総放射能に占めるエゼチミブ（非抱合体）及びエゼチミブ抱合体の割合（ＡＵＣ比）はそれぞれ１１％及び８２％（合計９３％）であった（外国人データ）。
１６．４．２　ロスバスタチン
健康成人男性６例に１４Ｃ‐ロスバスタチン２０ｍｇ注）を単回経口投与したところ、尿及び糞中に存在する放射能の主成分は未変化体であり、尿糞中の主な代謝物は、Ｎ‐脱メチル体及び５Ｓ‐ラクトン体であった。
ヒト血漿中にはＮ‐脱メチル体及び５Ｓ‐ラクトン体が検出されたが、ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害活性体濃度はロスバスタチン濃度と同様の推移を示し、血漿中におけるＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害活性に対する代謝物の寄与はわずかであると考えられた（外国人データ）。
１６．５　排泄
１６．５．１　エゼチミブ
（１）尿・糞中排泄
健康成人男性（８例）に１４Ｃ‐エゼチミブカプセル２０ｍｇ注）を単回経口投与したとき、投与後２４０時間までの放射能排泄率は糞中に７８％、尿中に１１％であった（外国人データ）。
健康成人男性（各６例）にエゼチミブ１０、２０注）、４０ｍｇ注）を単回経口投与したとき、投与後７２時間までのエゼチミブ（非抱合体）としての尿中排泄率は０．０５％未満であり、尿中総エゼチミブ（非抱合体＋抱合体）排泄率は８．７％～１１％であった。
（２）胆汁中排泄（腸肝循環）
エゼチミブ抱合体は胆汁中に排泄されたのち、腸内細菌叢による脱抱合をうけ、一部はエゼチミブ（非抱合体）として再吸収される（腸肝循環）。
胆管カニューレを施した雌雄ラットに１４Ｃ‐エゼチミブを単回経口投与したとき、投与後４８時間までに排泄された放射能は、胆汁中に４０％～６３％、尿中には３％以下であり、未吸収のまま糞中に排泄された放射能は２１％～３２％であった。採取された胆汁を別ラットの十二指腸内へ投与したとき、投与放射能の５４％～８１％が再吸収ののち再び胆汁中に排泄された。
１６．５．２　ロスバスタチン
健康成人男性６例に１４Ｃ‐ロスバスタチン２０ｍｇ注）を単回経口投与したところ、放射能は主に糞中に排泄され（約９０％）、尿中放射能排泄率は約１０％であった。また、尿及び糞中への未変化体排泄率は、それぞれ投与量の４．９％及び７６．８％であった（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
（１）エゼチミブ
エゼチミブ１０ｍｇを重度の慢性腎機能障害患者（８例、クレアチニンクリアランス１０～２９ｍＬ／ｍｉｎ）に単回経口投与したとき、健康成人（９例、クレアチニンクリアランス＞８０ｍＬ／ｍｉｎ）と比較して血漿中エゼチミブ（非抱合体）及びエゼチミブ抱合体濃度のＡＵＣにそれぞれ約１．６倍及び１．５倍の上昇が認められた（外国人データ）。
（２）ロスバスタチン
重症度の異なる腎機能障害患者にロスバスタチン２０ｍｇ注）を投与したとき、軽度から中等度の腎機能障害患者では、ロスバスタチンの血漿中濃度に対する影響はほとんど認められなかったが、重度腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス＜３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）では、健康成人に比べて血漿中濃度が約３倍に上昇した（外国人データ）。［７．４、７．５、９．２．１、９．２．２参照］
１６．６．２　肝機能障害患者
（１）エゼチミブ
エゼチミブ１０ｍｇを軽度、中等度又は重度の慢性肝機能障害患者（各４例）若しくは健康成人（８例）に単回経口投与したとき、軽度、中等度及び重度の肝機能障害者の血漿中エゼチミブ（非抱合体）のＣｍａｘは、健康成人と比べて、それぞれ１．１倍、３．４倍及び４．２倍、ＡＵＣはそれぞれ１．４倍、５．８倍及び４．９倍高く、エゼチミブ抱合体のＣｍａｘは、それぞれ１．４倍、１．８倍及び１．９倍、ＡＵＣはそれぞれ１．７倍、３．１倍及び４．０倍高かった。肝機能障害の程度に応じたエゼチミブ（非抱合体）及びエゼチミブ抱合体の血漿中薬物濃度の上昇が認められた（外国人データ）。［９．３．２、９．３．３参照］
（２）ロスバスタチン
Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ　Ａ（スコア：５～６）あるいはＣｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ　Ｂ（スコア：７～９）の肝機能障害患者各６例にロスバスタチン１０ｍｇ注）を１日１回１４日間反復経口投与し、血漿中ロスバスタチン濃度を測定した。肝機能障害患者のＣｍａｘ及びＡＵＣ０－２４ｈｒは健康成人のそれぞれ１．５～２．１倍及び１．０５～１．２倍であり、特に、Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈスコアが８～９の患者２例における血漿中濃度は、他に比べて高かった（外国人データ）。［２．２、９．３．１、９．３．３参照］
１６．６．３　性差及び加齢の影響
（１）エゼチミブ
エゼチミブ１０ｍｇを高齢者（１２例、年齢６５～７５歳）に１日１回１０日間経口投与したとき、非高齢対照群（１１例、年齢２０～２４歳）と比較して血漿中エゼチミブ抱合体濃度のＡＵＣに約２．４倍の上昇が認められたが、血漿中エゼチミブ（非抱合体）濃度のＡＵＣに明らかな変化は認められなかった。
（２）ロスバスタチン
男性非高齢者、男性高齢者、女性非高齢者及び女性高齢者（各８例、年齢：非高齢者１８～３３歳、高齢者６５～７３歳）にロスバスタチン４０ｍｇ注）を単回経口投与したところ、男性のＣｍａｘ及びＡＵＣ０－ｔはそれぞれ女性の８２％及び９１％であった。また、非高齢者のＣｍａｘ及びＡＵＣ０－ｔはそれぞれ高齢者の１１２％及び１０６％であり、臨床上問題となる性差や加齢の影響はないと考えられた（外国人データ）。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　エゼチミブ
（１）チトクロムＰ４５０酵素系への影響
健康成人（１２例）を対象として、エゼチミブ２０ｍｇ注）と各種チトクロムＰ４５０酵素系の基質となる代表的な指標薬を併用したとき、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ８／９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４活性、並びにＮ‐アセチルトランスフェラーゼ活性への影響は認められなかった（外国人データ）。
（２）フェノフィブラートとの相互作用
成人（８例、ＬＤＬコレステロール値≧１３０ｍｇ／ｄＬ）を対象として、フェノフィブラート２００ｍｇ（１日１回）とエゼチミブ１０ｍｇ（１日１回）を併用したとき、血漿中エゼチミブ抱合体濃度のＣｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ約１．７倍及び１．５倍上昇したが、臨床上意味のあるものではなかった。フェノフィブラートの薬物動態に及ぼすエゼチミブの影響は認められなかった（外国人データ）。
（３）シクロスポリン製剤との相互作用
クレアチニンクリアランスが５０ｍＬ／ｍｉｎを超え、かつ、一定用量（７５～１５０ｍｇ１日２回）のシクロスポリン製剤を服用中の腎移植患者（８例）にエゼチミブ１０ｍｇを単回投与したとき、総エゼチミブ（非抱合体＋抱合体）のＡＵＣは健康成人と比較して約３．４倍高値を示した。別の試験で、重度の腎機能障害のため腎移植を行い、シクロスポリン製剤を含む複数の薬剤による治療を受けていた患者（１例、クレアチニンクリアランス：１３．２ｍＬ／ｍｉｎ）にエゼチミブ１０ｍｇを単回投与したとき、総エゼチミブ（非抱合体＋抱合体）のＡＵＣは健康成人と比較して約１２倍高値を示した。健康成人（１２例）を対象として、エゼチミブ２０ｍｇ注）（１日１回８日間）の連投７日目にシクロスポリン製剤１００ｍｇを単回経口投与したとき、血液中シクロスポリン濃度のＣｍａｘ及びＡＵＣはシクロスポリン単独投与と比較してそれぞれ１０％及び１５％上昇した（外国人データ）。
（４）コレスチラミンによる影響
成人（８例、ＬＤＬコレステロール値≧１３０ｍｇ／ｄＬ）を対象として、コレスチラミン４ｇ（１日２回）とエゼチミブ１０ｍｇ（１日１回）を併用したとき、血漿中エゼチミブ（非抱合体）及びエゼチミブ抱合体濃度のＡＵＣはそれぞれ約１／５及び１／２に低下した（外国人データ）。［１０．２参照］
（５）その他の薬物動態学的相互作用
薬物相互作用に関する臨床試験で、エゼチミブ１０ｍｇとワルファリン、ジゴキシン、経口避妊薬（エチニルエストラジオール、レボノルゲストレル）を併用した結果、これらの薬物動態への影響は認められなかった。シメチジンとエゼチミブ１０ｍｇを併用した結果、エゼチミブのバイオアベイラビリティに対する影響は認められなかった。制酸剤（水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムを含有）とエゼチミブ１０ｍｇを併用したとき、血漿中エゼチミブ抱合体濃度のＣｍａｘは約３０％低下したが、ＡＵＣへの影響は認められなかった（外国人データ）。
１６．７．２　ロスバスタチン
（１）制酸剤
制酸剤をロスバスタチンと同時併用投与した場合、ロスバスタチンのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－ｔはそれぞれ５０％及び４６％まで低下したが、ロスバスタチン投与後２時間に制酸剤を投与した場合には、ロスバスタチンのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－ｔはそれぞれ非併用時の８４％及び７８％であった（外国人データ）。［１０．２参照］
（２）シクロスポリン
シクロスポリンを投与されている心臓移植患者にロスバスタチンを併用投与したとき、ロスバスタチンのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－２４ｈｒは、健康成人に単独で反復投与したときに比べてそれぞれ１０．６倍及び７．１倍上昇した（外国人データ）。ロスバスタチンはＯＡＴＰ１Ｂ１を介して肝臓に取り込まれ、シクロスポリンはその取り込みを阻害することによって、ロスバスタチンの血漿中濃度を増加させると考えられている。［２．４、１０．１参照］
（３）ゲムフィブロジル
ゲムフィブロジル（本邦未承認）とロスバスタチンを併用投与したとき、ロスバスタチンのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－ｔはそれぞれ２．２１倍及び１．８８倍に増加した（外国人データ）。ロスバスタチンはＯＡＴＰ１Ｂ１を介して肝臓に取り込まれ、ゲムフィブロジルはその取り込みを阻害することによって、ロスバスタチンの血漿中濃度を増加させると考えられている。
（４）その他の薬剤
ロスバスタチンの体内動態に及ぼすＰ４５０阻害剤の影響を検討するために、フルコナゾール（ＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ２Ｃ１９の阻害剤）、ケトコナゾール、イトラコナゾール及びエリスロマイシン（以上ＣＹＰ３Ａ４及びＰ糖蛋白の阻害剤）との併用試験を実施したが、明らかな相互作用は認められなかった（外国人データ）。
ワルファリン（ＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ３Ａ４の基質）あるいはジゴキシンの体内動態に及ぼす影響を検討したが、薬物動態学的相互作用は認められなかった（外国人データ）。
ＣＹＰ３Ａ４誘導作用の有無を検討するために、経口避妊薬との併用試験を実施したが、エチニルエストラジオールの血漿中濃度に減少はみられず、ロスバスタチンはＣＹＰ３Ａ４に対する誘導作用を示さないと考えられた（外国人データ）。
（５）ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
ヒト遊離肝細胞を用いるｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験においてＮ‐脱メチル体が生成したが、その代謝速度は非常に緩徐であった。また、Ｎ‐脱メチル化に関与する主なＰ４５０分子種はＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ２Ｃ１９であった。ロスバスタチン（５０μＭ）によるＰ４５０（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１及びＣＹＰ３Ａ４）活性の阻害率は１０％以下であった。
注）本剤の承認された用法及び用量は１日１回１錠（エゼチミブ／ロスバスタチンとして１０ｍｇ／２．５ｍｇ又は１０ｍｇ／５ｍｇ）を食後に経口投与である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相二重盲検比較試験
日本人高コレステロール血症患者３２１例を対象に、エゼチミブ１０ｍｇ、ロスバスタチン２．５ｍｇ、ロスバスタチン５ｍｇ、エゼチミブ１０ｍｇとロスバスタチン２．５ｍｇ併用投与、又はエゼチミブ１０ｍｇとロスバスタチン５ｍｇ併用投与のいずれかを１日１回１２週間投与した結果は次のとおりであった。
ベースラインからのＬＤＬコレステロール変化率において、エゼチミブ１０ｍｇとロスバスタチン２．５ｍｇ併用投与はエゼチミブ１０ｍｇ及びロスバスタチン２．５ｍｇの各単剤投与との間、エゼチミブ１０ｍｇとロスバスタチン５ｍｇ併用投与はエゼチミブ１０ｍｇ及びロスバスタチン５ｍｇの各単剤投与との間に、有意差が認められた。
表　高コレステロール血症患者を対象とした第ＩＩＩ相二重盲検比較試験の結果（ＬＤＬコレステロール）
→図表を見る（PDF）

エゼチミブ１０ｍｇとロスバスタチン２．５ｍｇ併用投与７１例中７例（９．９％）、またエゼチミブ１０ｍｇとロスバスタチン５ｍｇ併用投与７２例中３例（４．２％）に臨床検査値の異常を含む副作用が認められた。主な副作用はＡＬＴ増加で、いずれの群においても２例（２．８％）であった。
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相長期投与試験
エゼチミブ１０ｍｇ単剤投与又はロスバスタチン２．５ｍｇ若しくは５ｍｇ単剤投与にてＬＤＬコレステロールの脂質管理目標値注）に達していない日本人高コレステロール血症患者１３５例（ヘテロ接合体性家族性高コレステロール血症患者３６例を含む）を対象に、本剤を１日１回５２週間投与した（エゼチミブ１０ｍｇ又はロスバスタチン２．５ｍｇで治療を受けていた患者にはエゼチミブ１０ｍｇとロスバスタチン２．５ｍｇを併用投与、ロスバスタチン５ｍｇで治療を受けていた患者にはエゼチミブ１０ｍｇとロスバスタチン５ｍｇを併用投与した）。ベースラインからのＬＤＬコレステロール変化率（５２週時）の平均値±標準偏差は、ＥＺ１０ｍｇ＋ＲＳ２．５ｍｇ投与群で－３３．８±１５．９％（１０８例）、ＥＺ１０ｍｇ＋ＲＳ５ｍｇ投与群で－２３．９±１０．２％（１７例）であった。
ＥＺ１０ｍｇ＋ＲＳ２．５ｍｇ投与群では１１４例中３例（２．６％）に副作用が認められ、肝機能検査異常２例（１．８％）及び血中ＣＫ増加１例（０．９％）であった。またＥＺ１０ｍｇ＋ＲＳ５ｍｇ投与群では２１例中１例（４．８％）に肝機能検査異常の副作用が認められた。
注）動脈硬化性疾患予防ガイドライン２０１２年版に基づくＬＤＬコレステロールの脂質管理目標値

１８．１　作用機序
本剤は小腸でのコレステロール及び植物ステロールの吸収を選択的に阻害するエゼチミブと、コレステロールの生合成を阻害するロスバスタチンの配合剤である。
１８．２　エゼチミブ
１８．２．１　作用機序
エゼチミブは食事性及び胆汁性コレステロールの吸収を阻害する。エゼチミブの作用部位は小腸であり、ハムスター等を用いた動物試験において、小腸でのコレステロールの吸収を選択的に阻害し、その結果、肝臓のコレステロール含量を低下させ、血中コレステロールを低下させた。エゼチミブは小腸壁細胞に存在する蛋白質（Ｎｉｅｍａｎｎ‐Ｐｉｃｋ　Ｃ１　Ｌｉｋｅ　１）を介してコレステロール及び植物ステロールの吸収を阻害する。このことから、エゼチミブの作用機序は他の高脂血症治療剤（ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤、陰イオン交換樹脂、フィブラート系薬剤、植物ステロール）とは異なる。１８例の高コレステロール血症患者を対象とした海外の臨床薬理試験において、エゼチミブは２週間の投与により小腸でのコレステロール吸収をプラセボ群に比し５４％阻害した。
エゼチミブは小腸でのコレステロール吸収阻害により肝臓のコレステロール含量を低下させるが、肝臓でのコレステロールの生合成が代償的に亢進する。コレステロールの生合成を抑制するＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤との併用により、血中コレステロールが相補的に低下することが、イヌを用いた試験及び海外の高コレステロール血症患者を対象とした試験において示された。
また、ラット等において、エゼチミブはコレステロール及び植物ステロールの吸収を選択的に阻害するが、脂肪酸、胆汁酸、プロゲステロン、エチニルエストラジオール並びに脂溶性ビタミンＡ及びＤの吸収には影響しなかった。
１８．２．２　血中コレステロール低下作用
高脂飼料負荷イヌ及びアカゲザルを用いて、エゼチミブのコレステロール低下作用を検討した。エゼチミブは反復混餌投与により血漿総コレステロールの上昇を抑制した。
１８．２．３　粥状動脈硬化病変進展抑制作用
高脂飼料負荷ウサギを含む各種粥状動脈硬化モデルにおいて、エゼチミブは反復混餌投与により、大動脈又は頸動脈の粥状動脈硬化病変の進展を抑制した。
１８．３　ロスバスタチン
１８．３．１　作用機序
ロスバスタチンは、肝臓内に能動的に取り込まれ、肝臓でのコレステロール生合成系の律速酵素であるＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素を選択的かつ競合的に阻害し、コレステロール生合成を強力に抑制する。その結果、肝臓内のコレステロール含量が低下し、これを補うためＬＤＬ受容体の発現が誘導される。このＬＤＬ受容体を介して、コレステロール含有率の高いリポ蛋白であるＬＤＬの肝臓への取り込みが増加し、血中コレステロールが低下する。ロスバスタチンは、肝臓では主として能動輸送系を介して取り込まれ、脂質親和性が比較的低いため、能動輸送系を持たない他の臓器には取り込まれにくく、肝特異的なＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤であると考えられる。
（１）ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害作用
ロスバスタチンは、ラット及びヒト肝ミクロソーム由来のＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素及びヒトＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素の触媒ドメインに対して阻害作用を示した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
（２）肝コレステロール合成阻害作用
ロスバスタチンは、ラット肝細胞のコレステロール合成を用量依存的に阻害した。また、その阻害作用は、他のＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤に比べて長期間持続した。
（３）ＬＤＬ受容体誘導作用
ロスバスタチンは、ヒト肝臓由来肝細胞のＬＤＬ受容体ｍＲＮＡの発現を誘導し（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）、ラットで肝臓でのＬＤＬ受容体発現を増加させた。

一包可：不可

光を避けるため、ＰＴＰシートのまま保存し、服用直前にＰＴＰシートから取り出す。

分割：不可

粉砕：不可

光を避けるため、ＰＴＰシートのまま保存し、服用直前にＰＴＰシートから取り出す。

製造販売会社

オルガノン

販売会社