リバゼブ配合錠ＨＤ

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　重篤な肝機能障害又は胆道閉塞のある患者〔９．３．１、１６．６．２参照〕。
２．３．　シクロスポリン投与中の患者〔１０．１、１６．７．１、１６．７．２参照〕。
２．４．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性及び授乳婦〔９．５妊婦、９．６授乳婦の項参照〕。

効能・効果

高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤を高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症の治療の第一選択薬として用いないこと。
５．２．　適用の前に十分な検査を実施し、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症であることを確認した上で本剤の適用を考慮すること。
５．３．　ホモ接合体性家族性高コレステロール血症については、ＬＤＬアフェレーシス等の非薬物療法の補助として、あるいはそれらの治療法が実施不能な場合に本剤の適用を考慮すること。

用法・用量

通常、成人には１日１回１錠（ピタバスタチンカルシウム／エゼチミブとして４ｍｇ／１０ｍｇ）を食後に経口投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　次のピタバスタチンカルシウム水和物とエゼチミブの成人に対する用法及び用量を踏まえ、患者毎に本剤の適用を考慮すること。
ピタバスタチンカルシウム水和物
通常、成人にはピタバスタチンカルシウムとして１～２ｍｇを１日１回経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減し、ＬＤＬ－コレステロール値の低下が不十分な場合には増量できるが、最大投与量は１日４ｍｇまでとする。
エゼチミブ
通常、成人にはエゼチミブとして１回１０ｍｇを１日１回食後経口投与する。なお、年齢、症状により適宜減量する。
７．３．　原則として、ピタバスタチンカルシウム４ｍｇ及びエゼチミブ１０ｍｇの併用、或いはピタバスタチンカルシウム４ｍｇ又はピタバスタチンカルシウム／エゼチミブ２ｍｇ／１０ｍｇで効果不十分な場合に、本剤ＨＤ（ピタバスタチンカルシウム／エゼチミブ４ｍｇ／１０ｍｇ）の適用を検討すること。
７．４．　肝障害のある患者に投与する場合には、最大投与量をピタバスタチンカルシウムとして１日２ｍｇまでとする〔９．３．３、１６．６．２参照〕。
７．５．　ピタバスタチンは投与量（全身曝露量）の増加に伴い、横紋筋融解症関連有害事象が発現するので、ピタバスタチンカルシウムとして４ｍｇに増量する場合には、ＣＫ上昇、ミオグロビン尿、筋肉痛及び脱力感等の横紋筋融解症前駆症状に注意すること（ピタバスタチンの成人海外臨床試験においてピタバスタチンカルシウムとして８ｍｇ以上の投与は横紋筋融解症及び関連有害事象の発現により中止されている）〔１１．１．２参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　本剤は、ピタバスタチンカルシウムとして４ｍｇとエゼチミブ１０ｍｇとの配合剤であり、ピタバスタチンとエゼチミブ双方の副作用が発現するおそれがあるため、適切に本剤の使用を検討すること〔１１．副作用の項参照〕。
８．２．　あらかじめ高コレステロール血症治療の基本である食事療法を行い、更に運動療法や、高血圧・喫煙等の虚血性心疾患のリスクファクターの軽減等も十分考慮すること。
８．３．　ピタバスタチンの単剤投与から本剤への切り替え時に肝機能検査を行うこと。
また、ピタバスタチンの投与開始時より１２週までの間に１回以上、それ以降は定期的（半年に１回等）に肝機能検査を行うこと〔９．３．２、９．３．３、１１．１．５参照〕。
８．４．　投与中は血中脂質値を定期的に検査し、治療に対する反応が認められない場合には投与を中止すること。
８．５．　甲状腺機能低下症、閉塞性胆のう胆道疾患、慢性腎不全、膵炎等の疾患の合併、血清脂質に悪影響を与える薬剤の服用等の二次的要因により高脂血症を呈している場合は、原疾患の治療、薬剤の切り替え等を可能な限り実施した上で本剤での治療を考慮すること。
８．６．　エゼチミブとフィブラート系薬剤併用に関しては、使用経験が限られているため、併用する場合は、胆石症等の副作用の発現に注意すること（フィブラート系薬剤では胆汁へのコレステロール排泄を増加させ、胆石形成がみられることがあり、エゼチミブではイヌで胆のう胆汁中のコレステロール濃度の上昇が報告されている）〔１５．１、１５．２．２参照〕。
９．１．１．　糖尿病患者：エゼチミブでは空腹時血糖の上昇が報告されている。
９．１．２．　横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある次の患者［１）甲状腺機能低下症のある患者、２）遺伝性筋疾患（筋ジストロフィー等）又はその家族歴のある患者、３）薬剤性筋障害の既往歴のある患者、４）アルコール中毒のある患者］：ピタバスタチンでは横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある〔１１．１．２参照〕。
９．１．３．　重症筋無力症又はその既往歴のある患者：重症筋無力症（眼筋型、全身型）が悪化又は再発することがある〔１１．１．８参照〕。
９．２．１．　腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者：本剤とフィブラート系薬剤を併用する場合には、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ併用すること。
腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者に、本剤とフィブラート系薬剤を併用
する場合には、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいので、やむを得ず併用する場合には、定期的に腎機能検査等を実施し、自覚症状＜筋肉痛・脱力感＞の発現、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること〔１０．２、１１．１．２参照〕。
９．２．２．　腎障害又はその既往歴のある患者：ピタバスタチンの横紋筋融解症の報告例の多くが腎機能障害を有する患者であり、また、横紋筋融解症に伴って急激な腎機能の悪化が認められている〔１０．２、１１．１．２参照〕。
９．３．１．　重篤な肝機能障害又は胆道閉塞のある患者：投与しないこと（これらの患者ではピタバスタチンの血漿中濃度が上昇し、副作用の発現頻度が増加するおそれがあり、また、肝障害を悪化させるおそれがある）〔２．２、１６．６．２参照〕。
９．３．２．　中等度肝機能障害のある患者：投与しないことが望ましい（エゼチミブの血漿中濃度が上昇するおそれがある）〔８．３、１６．６．２参照〕。
９．３．３．　肝障害＜重篤な肝機能障害・胆道閉塞・中等度肝機能障害を除く＞又はその既往歴のある患者：ピタバスタチンは主に肝臓に多く分布して作用するので、肝障害を悪化させるおそれがあり、エゼチミブでは肝機能障害の程度に応じて血漿中薬物濃度の上昇が認められた〔７．４、８．３、１１．１．５、１６．６．２参照〕。

相互作用

ピタバスタチンは肝チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）によりほとんど代謝されない（ＣＹＰ２Ｃ９でわずかに代謝される）。
１０．１．　併用禁忌：シクロスポリン＜サンディミュン、ネオーラル＞〔２．３、１１．１．２、１６．７．１、１６．７．２参照〕［急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症等の重篤な有害事象が発現しやすく、また、副作用の発現頻度が増加するおそれがある（ピタバスタチンとの併用によりピタバスタチンの血漿中濃度が上昇（Ｃｍａｘ６．６倍、ＡＵＣ４．６倍）し、また、エゼチミブとの併用によりエゼチミブ及びシクロスポリンの血中濃度の上昇がみられたとの報告がある）］。
１０．２．　併用注意：１）．　フィブラート系薬剤（ベザフィブラート等）〔９．２．１、１１．１．２、１６．７．１参照〕［急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいので、自覚症状＜筋肉痛・脱力感＞の発現、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること（フィブラート系薬剤、ピタバスタチン、エゼチミブでは、横紋筋融解症が報告されている＜危険因子＞腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者）］。
２）．　ニコチン酸〔９．２．２、１１．１．２参照〕［急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいので、自覚症状＜筋肉痛・脱力感＞の発現、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること（＜危険因子＞腎障害がある場合）］。
３）．　陰イオン交換樹脂＜経口＞（コレスチミド＜経口＞、コレスチラミン＜経口＞等）〔１６．７．２参照〕［ピタバスタチンの血中濃度が低下する可能性があり、また、エゼチミブとの併用により、エゼチミブの血中濃度の低下がみられたとの報告があるので、本剤は陰イオン交換樹脂の投与前２時間あるいは投与後４時間以上の間隔をあけて投与すること（同時投与によりピタバスタチンの吸収が低下する可能性があり、また、エゼチミブが陰イオン交換樹脂と結合し、吸収が遅延あるいは減少する可能性がある）］。
４）．　エリスロマイシン〔１１．１．２、１６．７．１参照〕［急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれるおそれがあるので、自覚症状＜筋肉痛・脱力感＞の発現、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること（併用薬剤によりピタバスタチンの肝臓への取り込みが阻害されるためと考えられる）］。
５）．　リファンピシン〔１６．７．１参照〕［ピタバスタチンとの併用によりピタバスタチンのＣｍａｘが２．０倍・ＡＵＣが１．３倍に上昇したとの報告がある（併用薬剤によりピタバスタチンの肝臓への取り込みが阻害されるためと考えられる）］。
６）．　クマリン系抗凝固剤（ワルファリン等）［エゼチミブとの併用によりプロトロンビン時間国際標準比＜ＩＮＲ＞の上昇がみられたとの報告があるので、併用する場合には適宜ＩＮＲ検査を行うこと（機序不明）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔８．１参照〕。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　過敏症（頻度不明）：エゼチミブでは、アナフィラキシー、血管神経性浮腫、発疹を含む過敏症状があらわれたとの報告がある。
１１．１．２．　横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、これに伴って急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止すること〔７．５、９．１．２、９．２．１、９．２．２、９．８高齢者の項、１０．１、１０．２参照〕。
１１．１．３．　ミオパチー（頻度不明）：広範な筋肉痛、筋肉圧痛や著明なＣＫ上昇があらわれた場合には投与を中止すること。
１１．１．４．　免疫介在性壊死性ミオパチー（頻度不明）：ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤では、近位筋脱力、ＣＫ高値、炎症を伴わない筋線維壊死、抗ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素抗体陽性（抗ＨＭＧＣＲ抗体陽性）等を特徴とする免疫介在性壊死性ミオパチーがあらわれることがあり、また、投与中止後も持続する例が報告されているので、患者の状態を十分に観察すること（なお、免疫抑制剤投与により改善がみられたとの報告例がある）。
１１．１．５．　肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：著しいＡＳＴ上昇、著しいＡＬＴ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査等の観察を十分に行うこと〔８．３、９．３．３参照〕。
１１．１．６．　血小板減少（頻度不明）：血液検査等の観察を十分に行うこと。
１１．１．７．　間質性肺炎（頻度不明）：長期投与であっても、発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部Ｘ線異常等が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
１１．１．８．　重症筋無力症（頻度不明）：重症筋無力症（眼筋型重症筋無力症、全身型重症筋無力症）が発症又は重症筋無力症悪化（眼筋型重症筋無力症悪化、全身型重症筋無力症悪化）することがある〔９．１．３参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　皮膚：（頻度不明）発疹、皮膚そう痒、じん麻疹、紅斑、多形紅斑、血管性浮腫、脱毛、皮膚疼痛。
２）．　消化器：（頻度不明）口渇、口内乾燥、口内炎、舌炎、嘔気・悪心、嘔吐、逆流性食道炎、胃炎、胃不快感、消化不良、腹痛、腹部膨満感、アミラーゼ上昇、膵炎、胆石症、胆のう炎、鼓腸放屁、便秘、下痢、食欲不振。
３）．　肝臓：（１％以上）ＡＬＴ上昇、（１％未満）γ－ＧＴＰ上昇、（頻度不明）ＡＳＴ上昇、ＬＤＨ上昇、ビリルビン上昇、コリンエステラーゼ上昇、ＡＬ－Ｐ上昇、肝炎。
４）．　腎臓：（１％未満）蛋白尿、（頻度不明）頻尿、ＢＵＮ上昇、血清クレアチニン上昇。
５）．　循環器：（頻度不明）期外収縮、動悸、血圧上昇、胸痛、ほてり。
６）．　筋肉：（１％未満）ＣＫ上昇、（頻度不明）筋肉痛、背部痛、四肢痛、脱力感、筋痙縮、筋力低下、ミオグロビン上昇［横紋筋融解症の前駆症状の可能性があるので、観察を十分に行い、必要に応じ投与を中止すること］。
７）．　精神神経系：（頻度不明）頭痛・頭重感、しびれ、めまい、こわばり感、眠気、不眠、坐骨神経痛、抑うつ、錯感覚。
８）．　血液：（１％未満）白血球増多、（頻度不明）貧血、血小板減少、顆粒球減少、白血球減少、好酸球増多、グロブリン上昇、クームス試験陽性化。
９）．　内分泌：（頻度不明）テストステロン低下、アルドステロン低下、アルドステロン上昇、ＡＣＴＨ上昇、コルチゾール上昇、ＴＳＨ上昇。
１０）．　その他：（頻度不明）倦怠感、疲労感、無力症、関節痛、浮腫、霧視、眼のちらつき、耳閉感、味覚異常、帯状疱疹、単純疱疹、結膜炎、咳嗽、疼痛、抗核抗体陽性化、尿潜血、着色尿、尿酸値上昇、血清Ｋ上昇、血清Ｐ上昇。

高齢者

副作用が発現した場合には減量するなど注意すること（一般に生理機能が低下している、横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある）〔１１．１．２参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ピタバスタチンでは、動物実験（ラット）での周産期及び授乳期投与試験（１ｍｇ／ｋｇ以上）において分娩前又は分娩後の一時期に母動物死亡が認められており、また、ウサギでの器官形成期投与試験（０．３ｍｇ／ｋｇ以上）において母動物の死亡が認められている。ラットに他のＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤を大量投与した場合に胎仔骨格奇形が報告されている。更にヒトでは、他のＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤で、妊娠３ヵ月までの間に服用したとき、胎児に先天性奇形があらわれたとの報告がある〔２．４参照〕。
投与しないこと（ピタバスタチンでは、動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されており、エゼチミブでは、ヒト母乳中への移行の有無は不明であるが、妊娠後から授乳期まで投与したラットで乳仔への移行が認められている）〔２．４参照〕。

小児等

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
アルミピロー包装開封後は、湿気を避けて遮光して保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報複合型高脂血症患者を対象にした海外の多施設二重盲検プラセボ対照試験（６２５例が１２週間以内、５７６例が１年以内の投与）において、血清トランスアミナーゼ上昇＜基準値上限の３倍を超える連続した上昇＞の発現率（曝露期間で調整）は、フェノフィブラート単独群で４．５％、エゼチミブとフェノフィブラート併用群で２．７％であり、同様に、胆のう摘出術の発現率は、フェノフィブラート単独群で０．６％、エゼチミブとフェノフィブラート併用群で１．７％であり、ＣＫ上昇（基準値上限の１０倍を超える）については、本試験のいずれの群でも認められなかった（また、エゼチミブとフェノフィブラート併用における一般的な有害事象は腹痛であった）。なお、本試験は、頻繁に発現しない有害事象を群間で比較するようにはデザインされていない〔８．６参照〕。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　ピタバスタチンでは、イヌの経口投与試験（３ｍｇ／ｋｇ／日以上を３ヵ月間、１ｍｇ／ｋｇ／日以上を１２ヵ月間）で白内障の発現が認められている。なお、他の動物（ラット、サル）においては認められていない。
１５．２．２．　エゼチミブでは、イヌで１ヵ月間投与（０．０３ｍｇ／ｋｇ／日以上）により、胆のう胆汁コレステロール濃度が約２～３倍増加したとの報告がある。しかし、３００ｍｇ／ｋｇ／日をイヌに１２ヵ月間投与しても胆石あるいは肝・胆管系への影響はみられなかった。マウスに２週間投与（５ｍｇ／ｋｇ／日）しても胆のう胆汁コレステロール濃度への影響はみられなかった〔８．６参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人男性５５例に本剤ＨＤ１錠又はピタバスタチンカルシウム錠４ｍｇ及びエゼチミブ錠１０ｍｇ各１錠（単剤併用）を、クロスオーバー法により空腹時に単回経口投与したときの薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移を示す。
表　空腹時単回経口投与時の薬物動態パラメータ（本剤ＨＤ又は単剤併用）
→図表を見る（PDF）

図　ピタバスタチン（未変化体）の空腹時単回経口投与時の血漿中濃度推移（本剤ＨＤ又は単剤併用）

図　エゼチミブ（非抱合体）の空腹時単回経口投与時の血漿中濃度推移（本剤ＨＤ又は単剤併用）

１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
（１）ピタバスタチン
健康成人男性１４例に本剤ＨＤ１錠を空腹時又は朝食後に単回経口投与したとき、ピタバスタチン（未変化体）の薬物動態に対する食事の影響は、食後投与では空腹時投与に比べＣｍａｘが４２．５％低下したが、ＡＵＣに大きな差は認められなかった。
（２）エゼチミブ
健康成人男性１４例に本剤ＨＤ１錠を空腹時又は朝食後に単回経口投与したとき、エゼチミブ（非抱合体）の薬物動態に対する食事の影響は、食後投与では空腹時投与に比べＣｍａｘが３２．２％上昇したが、ＡＵＣに大きな差は認められなかった。
１６．３　分布
１６．３．１　蛋白結合率
（１）ピタバスタチン
ピタバスタチンの血漿蛋白結合率は高く、ヒト血漿及び４％ヒト血清アルブミンで９９．５～９９．６％、０．０６％ヒトα１酸性糖蛋白で９４．３～９４．９％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
（２）エゼチミブ
ヒト血漿に添加したときの蛋白結合率は、３Ｈ‐エゼチミブ（非抱合体）９９．５～９９．８％、３Ｈ‐エゼチミブ（グルクロン酸抱合体）８７．８～９２．０％であった。肝機能障害や腎機能障害による血漿蛋白結合率への影響は認められていない（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４　代謝
１６．４．１　ピタバスタチン
（１）代謝経路
ピタバスタチンは、体内でラクトン体への環化、側鎖のβ酸化、キノリン環の水酸化及びグルクロン酸あるいはタウリン抱合化等により代謝された（ラット、ウサギ、イヌ）。
（２）血中及び尿中代謝物
健康成人男性にピタバスタチンを投与したとき、血液中では未変化体及び主代謝物であるラクトン体が認められ、その他の代謝物としてはプロパン酸誘導体、８位水酸化体がわずかに認められた。尿中では未変化体、ラクトン体、デヒドロラクトン体、８位水酸化体及びこれらの抱合体がいずれもわずかに認められた。
（３）代謝酵素
ピタバスタチンは、ヒト肝ミクロゾームを用いた代謝試験においてわずかに代謝され、主にＣＹＰ２Ｃ９により８位水酸化体を生じた（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４．２　エゼチミブ
エゼチミブは、主に小腸における初回通過効果によって主要活性代謝物であるエゼチミブ（グルクロン酸抱合体）に代謝される。
外国人健康成人男性８例に１４Ｃ‐エゼチミブカプセル２０ｍｇ注）を単回経口投与したとき、血漿中の総放射能に占めるエゼチミブ（非抱合体）及びエゼチミブ（グルクロン酸抱合体）の割合（ＡＵＣ比）はそれぞれ１１％及び８２％（合計９３％）であった。
注）本剤の承認用量は１日１回１錠（ピタバスタチンカルシウム／エゼチミブとして２ｍｇ／１０ｍｇ又は４ｍｇ／１０ｍｇ）である。
１６．５　排泄
１６．５．１　ピタバスタチン
（１）排泄経路
ピタバスタチンの主たる排泄経路は糞中排泄であった（ラット、イヌ）。
（２）排泄率
健康成人男性各６例にピタバスタチンカルシウムとして２ｍｇ、４ｍｇを単回経口投与したとき、尿中排泄率は低く、未変化体で０．６％未満、ラクトン体で１．３％未満、合計でも２％未満であった。
また、健康成人男性６例にピタバスタチンカルシウムとして４ｍｇを１日１回７日間反復経口投与したとき、未変化体及びラクトン体の尿中排泄量は初回から７回目の投与まで増加を示さず、投与終了とともに速やかに減少した。
１６．５．２　エゼチミブ
（１）尿・糞中排泄
外国人健康成人男性８例に１４Ｃ‐エゼチミブカプセル２０ｍｇ注）を単回経口投与したとき、投与後２４０時間までの放射能排泄率は糞中に７８％、尿中に１１％であった。
健康成人男性各６例にエゼチミブ１０ｍｇ、２０ｍｇ注）、４０ｍｇ注）を単回経口投与したとき、投与後７２時間までのエゼチミブ（非抱合体）としての尿中排泄率は０．０５％未満であり、尿中総エゼチミブ（非抱合体＋グルクロン酸抱合体）排泄率は８．７～１１％であった。
注）本剤の承認用量は１日１回１錠（ピタバスタチンカルシウム／エゼチミブとして２ｍｇ／１０ｍｇ又は４ｍｇ／１０ｍｇ）である。
（２）胆汁中排泄（腸肝循環）
エゼチミブ（グルクロン酸抱合体）は胆汁中に排泄されたのち、腸内細菌叢による脱抱合をうけ、一部はエゼチミブ（非抱合体）として再吸収される（腸肝循環）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
（１）ピタバスタチン
腎機能障害（血清クレアチニン基準値上限の１．５倍以上３倍以下）を有する高コレステロール血症患者６例と腎機能が正常な高コレステロール血症患者６例にピタバスタチンカルシウムとして２ｍｇを１日１回７日間反復経口投与したとき、腎機能障害患者の投与７日目の血漿中濃度は腎機能正常者に比しＣｍａｘで１．７倍、ＡＵＣで１．９倍を示した。
（２）エゼチミブ
重度の外国人慢性腎機能障害患者８例（クレアチニンクリアランス１０～２９ｍＬ／ｍｉｎ）にエゼチミブ１０ｍｇを単回経口投与したとき、外国人健康成人９例（クレアチニンクリアランス＞８０ｍＬ／ｍｉｎ）と比較して血漿中エゼチミブ（非抱合体）及びエゼチミブ（グルクロン酸抱合体）濃度のＡＵＣにそれぞれ約１．６倍及び１．５倍の上昇が認められた。
１６．６．２　肝機能障害患者
（１）ピタバスタチン
外国人肝硬変患者１２例と外国人健康成人６例にピタバスタチンカルシウムとして２ｍｇを単回経口投与したとき、血漿中濃度は健康成人に比しＣｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ　ｇｒａｄｅ　Ａの患者ではＣｍａｘで１．３倍、ＡＵＣで１．６倍、Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ　ｇｒａｄｅ　Ｂの患者ではＣｍａｘで２．７倍、ＡＵＣで３．９倍を示した。［２．２、７．４、９．３．１－９．３．３参照］
肝機能障害患者（脂肪肝）６例と肝機能正常者６例に１日１回ピタバスタチンカルシウムとして２ｍｇを７日間反復経口投与したとき、薬物動態への影響は少なかった。［７．４参照］
（２）エゼチミブ
軽度、中等度又は重度の外国人慢性肝機能障害患者各４例と外国人健康成人８例にエゼチミブ１０ｍｇを単回経口投与したとき、健康成人と比較して中等度及び重度の肝機能障害患者においては、血漿中エゼチミブ（非抱合体）濃度のＡＵＣは４．８～５．８倍高値であり、血漿中エゼチミブ（グルクロン酸抱合体）濃度のＡＵＣは肝機能障害の重症度に応じて１．７～４倍高値であった。［９．３．１－９．３．３参照］
１６．６．３　高齢者
（１）ピタバスタチン
高齢男性６例（年齢６５～７１歳）と非高齢男性５例（年齢２２～２４歳）に１日１回ピタバスタチンカルシウムとして２ｍｇを５日間反復経口投与したとき、両群の薬物動態パラメータに差は認められなかった。
（２）エゼチミブ
高齢者１２例（年齢６５～７５歳）にエゼチミブ１０ｍｇを１日１回１０日間反復経口投与したとき、非高齢対照群１１例（年齢２０～２４歳）と比較して血漿中エゼチミブ（グルクロン酸抱合体）濃度のＡＵＣに約２．４倍の上昇が認められたが、血漿中エゼチミブ（非抱合体）濃度のＡＵＣに明らかな変化は認められなかった。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　ピタバスタチン
（１）シクロスポリン
健康成人男性６例に１日１回ピタバスタチンカルシウムとして２ｍｇを６日間反復経口投与し、６日目の投与１時間前にシクロスポリン２ｍｇ／ｋｇを単回経口投与したとき、ピタバスタチンの血漿中濃度はＣｍａｘで６．６倍、ＡＵＣで４．６倍に上昇した。［２．３、１０．１参照］
（２）エリスロマイシン
外国人健康成人１８例に１日４回エリスロマイシン５００ｍｇを６日間反復経口投与し、４日目の朝にピタバスタチンとして４ｍｇを併用投与したとき、単独投与と比しピタバスタチンの血漿中濃度はＣｍａｘで３．６倍、ＡＵＣで２．８倍に上昇した。［１０．２参照］
（３）リファンピシン
外国人健康成人１８例に１日１回リファンピシン６００ｍｇを１５日間反復経口投与し、１１～１５日目に１日１回ピタバスタチンとして４ｍｇを併用投与したとき、単独投与と比しピタバスタチンの血漿中濃度はＣｍａｘで２．０倍、ＡＵＣで１．３倍に上昇した。［１０．２参照］
（４）フィブラート系薬剤
外国人健康成人２４例に１日１回ピタバスタチンカルシウムとして４ｍｇを６日間反復経口投与し、８日目からフェノフィブラート又はゲムフィブロジルを７日間併用投与したとき、ピタバスタチンの血漿中濃度（ＡＵＣ）はフェノフィブラートで１．２倍、ゲムフィブロジルで１．４倍に上昇した。［１０．２参照］
（５）Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
ピタバスタチンはＣＹＰ分子種のモデル基質に対する阻害試験では、ＣＹＰ２Ｃ９の基質のトルブタミド、ＣＹＰ３Ａ４の基質のテストステロンの代謝に影響しなかった。また、ピタバスタチンの肝臓への取り込みに有機アニオントランスポーターＯＡＴＰ１Ｂ１（ＯＡＴＰ‐Ｃ／ＯＡＴＰ２）が関与しており、シクロスポリン、エリスロマイシン及びリファンピシンによって取り込みが阻害された。［１０．２参照］
１６．７．２　エゼチミブ
（１）チトクロームＰ４５０酵素系への影響
外国人健康成人１２例にエゼチミブ２０ｍｇ注）と各種チトクロームＰ４５０酵素系の基質となる代表的な指標薬を併用したとき、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ８／９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４活性、並びにＮ‐アセチルトランスフェラーゼ活性への影響は認められなかった。
注）本剤の承認用量は１日１回１錠（ピタバスタチンカルシウム／エゼチミブとして２ｍｇ／１０ｍｇ又は４ｍｇ／１０ｍｇ）である。
（２）コレスチラミンによる影響
外国人成人８例（ＬＤＬ‐コレステロール値≧１３０ｍｇ／ｄＬ）にコレスチラミン４ｇ（１日２回）とエゼチミブ１０ｍｇ（１日１回）を１４日間併用投与したとき、血漿中総エゼチミブ（非抱合体＋グルクロン酸抱合体）濃度のＡＵＣが低下した。エゼチミブ単独投与と比較したコレスチラミン併用投与時の相対的バイオアベイラビリティは４５％であった。［１０．２参照］
（３）フェノフィブラートとの相互作用
外国人成人８例（ＬＤＬ‐コレステロール値≧１３０ｍｇ／ｄＬ）にフェノフィブラート２００ｍｇ（１日１回）とエゼチミブ１０ｍｇ（１日１回）を１４日間併用投与したとき、血漿中総エゼチミブ（非抱合体＋グルクロン酸抱合体）濃度のＣｍａｘ及びＡＵＣがそれぞれ約６４％及び４８％上昇したが、臨床上意味のあるものではなかった。フェノフィブラートの薬物動態に及ぼすエゼチミブの影響は認められなかった。
（４）シクロスポリン製剤との相互作用
クレアチニンクリアランスが５０ｍＬ／ｍｉｎを超え、かつ、一定用量（７５～１５０ｍｇ１日２回）のシクロスポリン製剤を服用中の外国人腎移植患者８例にエゼチミブ１０ｍｇを単回投与したとき、血漿中総エゼチミブ（非抱合体＋グルクロン酸抱合体）濃度のＡＵＣは健康成人と比較して約３．４倍高値を示した。別の試験で、重度の腎機能障害のため腎移植を行い、シクロスポリン製剤による治療を受けていた外国人患者１例にエゼチミブ１０ｍｇを単回経口投与したとき、血漿中総エゼチミブ濃度のＡＵＣが健康成人と比較して約１２倍に上昇した報告がある。外国人健康成人１２例にエゼチミブ２０ｍｇ注）を１日１回８日間反復経口投与し、７日目にシクロスポリン製剤１００ｍｇを単回経口投与したとき、血液中シクロスポリン濃度のＣｍａｘ及びＡＵＣはシクロスポリン単独投与と比較してそれぞれ１０％及び１５％上昇した。［２．３、１０．１参照］
注）本剤の承認用量は１日１回１錠（ピタバスタチンカルシウム／エゼチミブとして２ｍｇ／１０ｍｇ又は４ｍｇ／１０ｍｇ）である。
（５）その他の薬物動態学的相互作用
薬物相互作用に関する臨床試験（外国人）で、エゼチミブ１０ｍｇとワルファリン、ジゴキシン、経口避妊薬（エチニルエストラジオール、レボノルゲストレル）を併用したとき、これらの薬物動態への影響は認められなかった。シメチジンとエゼチミブ１０ｍｇを併用したとき、エゼチミブのバイオアベイラビリティに対する影響は認められなかった。制酸剤（水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムを含有）とエゼチミブ１０ｍｇを併用したとき、血漿中総エゼチミブ（非抱合体＋グルクロン酸抱合体）濃度のＡＵＣへの影響は認められなかったが、Ｃｍａｘは５５．９ｎｇ／ｍＬから３７．１ｎｇ／ｍＬに低下した。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相検証試験
高コレステロール血症患者を対象に、本剤ＬＤ又は本剤ＨＤ若しくはピタバスタチンカルシウム２ｍｇ又は４ｍｇを１日１回１錠食後に１２週間投与した実薬対照二重盲検比較試験の結果は次のとおりであった。
治療期１２週時のＬＤＬ‐コレステロール（Ｆｒｉｅｄｅｗａｌｄ式）のベースラインからの変化率について、ＭＭＲＭ（Ｍｉｘｅｄ　ｍｏｄｅｌ　ｆｏｒ　ｒｅｐｅａｔｅｄ　ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ）により、本剤ＨＤ群のピタバスタチンカルシウム４ｍｇ群に対する優越性、本剤ＬＤ群のピタバスタチンカルシウム２ｍｇ群に対する優越性及び本剤ＨＤ群の変化率が本剤ＬＤ群の変化率を下回ることが検証された。
表　治療期１２週時のＬＤＬ‐コレステロール（Ｆｒｉｅｄｅｗａｌｄ式）のベースラインからの変化率
→図表を見る（PDF）

本剤投与による副作用発現割合は、本剤ＬＤ群５．６％（４／７２例）、本剤ＨＤ群６．９％（５／７２例）であった。主な副作用はＡＬＴ増加（本剤ＬＤ群１．４％（１／７２例）、本剤ＨＤ群５．６％（４／７２例））等であった。
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相長期投与試験
ピタバスタチンカルシウム２ｍｇ又は４ｍｇ投与で効果不十分の高コレステロール血症患者を対象に、それぞれ本剤ＬＤ又は本剤ＨＤを１日１回１錠食後に５２週間投与したとき、最終評価時のＬＤＬ‐コレステロール（Ｆｒｉｅｄｅｗａｌｄ式）のベースラインからの変化率（ＬＯＣＦ（Ｌａｓｔ　ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ　ｃａｒｒｉｅｄ　ｆｏｒｗａｒｄ）法を適用）は、本剤投与例全体－３０．２８±１４．３０％（平均値±標準偏差（以下同様）、ｎ＝１０９）、本剤ＬＤ群－２９．５０±１１．７１％（ｎ＝６２）、本剤ＨＤ群－３１．３２±１７．２０％（ｎ＝４７）であった。また、治療期４週から５２週までの各時点では、本剤投与例全体－２６．６８±１５．５２％～－３０．３８±１４．４８％、本剤ＬＤ群－２５．５５±１４．４５％～－３０．６２±１１．１３％、本剤ＨＤ群－２６．９３±１５．１６％～－３１．３３±１７．３９％であり、その効果は持続した。
副作用発現割合は、本剤投与例全体で０．９％（１／１０９例）であり、その内訳は本剤ＨＤ群で血中クレアチンホスホキナーゼ増加２．１％（１／４７例）であった。

１８．１　作用機序
１８．１．１　ピタバスタチン
ピタバスタチンは、コレステロール生合成の律速酵素であるＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素を拮抗的に阻害することにより、肝臓でのコレステロール合成を阻害する。その結果、肝臓のＬＤＬ受容体の発現が促進し、血液中から肝臓へのＬＤＬの取り込み促進により血漿総コレステロールが低下する。また、肝臓での持続的なコレステロール合成阻害により血液中へのＶＬＤＬ分泌が減少し、血漿トリグリセリドが低下する。
（１）ＬＤＬ受容体発現促進作用
ピタバスタチンは、ヒト肝癌由来細胞（ＨｅｐＧ２細胞）においてＬＤＬ受容体ｍＲＮＡの発現を促進し、ＬＤＬの結合量、取り込み量、アポＢ分解量が増加した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。また、経口投与により用量依存的にＬＤＬ受容体の発現を促進した（モルモット）。
（２）ＶＬＤＬ分泌低下作用
ピタバスタチンの経口投与により、ＶＬＤＬ‐トリグリセリドの分泌は有意に低下した（モルモット）。
１８．１．２　エゼチミブ
エゼチミブは食事性及び胆汁性コレステロールの吸収を阻害する。エゼチミブの作用部位は小腸であり、ハムスター等を用いた動物試験において、小腸でのコレステロールの吸収を選択的に阻害し、その結果、肝臓のコレステロール含量を低下させ、血中コレステロールを低下させた。エゼチミブは小腸壁細胞に存在する蛋白質（Ｎｉｅｍａｎｎ‐Ｐｉｃｋ　Ｃ１　Ｌｉｋｅ　１）を介してコレステロール及び植物ステロールの吸収を阻害する。このことから、エゼチミブの作用機序は他の高脂血症治療剤（ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤、陰イオン交換樹脂、フィブラート系薬剤、植物ステロール）とは異なる。１８例の高コレステロール血症患者を対象とした海外の臨床薬理試験において、エゼチミブは２週間の投与により小腸でのコレステロール吸収をプラセボ群に比し５４％阻害した。
エゼチミブは小腸でのコレステロール吸収阻害により肝臓のコレステロール含量を低下させるが、肝臓でのコレステロールの生合成が代償的に亢進する。コレステロールの生合成を抑制するＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤との併用により、血中コレステロールが相補的に低下することが、イヌを用いた試験及び海外の高コレステロール血症患者を対象とした試験において示された。
また、ラット等において、エゼチミブはコレステロールの吸収を選択的に阻害するが、脂肪酸、胆汁酸、プロゲステロン、エチニルエストラジオール並びに脂溶性ビタミンＡ及びＤの吸収には影響しなかった。
１８．２　薬理作用
１８．２．１　ピタバスタチン
（１）ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害作用
ピタバスタチンは、ラット肝ミクロゾームを用いた試験において、ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素を拮抗的に阻害し、阻害作用のＩＣ５０値は６．８ｎＭであった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
（２）コレステロール合成阻害作用
ピタバスタチンは、ＨｅｐＧ２細胞を用いた試験において、コレステロール合成を濃度依存的に阻害した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。また、経口投与した場合のコレステロール合成阻害作用は肝臓に選択的であった（ラット）。
（３）血漿脂質低下作用
ピタバスタチンの経口投与により、血漿総コレステロール、血漿トリグリセリドは有意に低下した（モルモット、イヌ）。
（４）脂質蓄積及び内膜肥厚抑制作用
ピタバスタチンは、酸化ＬＤＬを負荷したマクロファージ（マウス単球由来株細胞）においてコレステロールエステルの蓄積を抑制した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。また、経口投与により頚動脈擦過モデルにおける内膜肥厚を有意に抑制した（ウサギ）。
１８．２．２　エゼチミブ
（１）血中コレステロール低下作用
高脂飼料負荷イヌ及びアカゲザルを用いて、エゼチミブのコレステロール低下作用を検討した。エゼチミブは反復混餌投与により血漿総コレステロールの上昇を抑制した。
（２）粥状動脈硬化病変進展抑制作用
エゼチミブは反復混餌投与により粥状動脈硬化モデルにおける大動脈又は頸動脈の粥状動脈硬化病変の進展を抑制した（マウス）。

一包可：不可

分割：不可

粉砕：不明

製造販売会社

興和

販売会社