ヴォリブリス錠２．５ｍｇ

禁忌

２．１．　重度肝障害のある患者〔９．３．１参照〕。
２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。
２．３．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

肺動脈性肺高血圧症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　ＷＨＯ機能分類クラス４の患者における有効性及び安全性は確立していない。
５．２．　本剤の使用にあたっては、最新の治療ガイドラインを参考に投与の要否を検討すること。
５．３．　肺動脈性肺高血圧症の治療に十分な知識及び経験を有する医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される患者に対して適用を考慮すること。
５．４．　特発性・遺伝性・ＣＨＤ外科的修復術後・ＣＴＤに伴うＰＡＨ以外の小児ＰＡＨにおける有効性・安全性は確立されていない（ＣＨＤ：先天性心疾患、ＣＴＤ：結合組織疾患、ＰＡＨ：肺動脈性肺高血圧症）。

用法・用量

成人
通常、成人にはアンブリセンタンとして５ｍｇを１日１回経口投与する。なお、症状に応じて１日１０ｍｇを超えない範囲で適宜増量する。
小児
通常、８歳以上の小児には、体重に応じアンブリセンタンとして次記の投与量を１日１回経口投与する。
２０～３５ｋｇ未満：通常、２．５ｍｇとし症状に応じて１日５ｍｇを超えない範囲で適宜増量する。
３５～５０ｋｇ未満：通常、５ｍｇとし症状に応じて１日７．５ｍｇを超えない範囲で適宜増量する。
５０ｋｇ以上：通常、５ｍｇとし症状に応じて１日１０ｍｇを超えない範囲で適宜増量する。
（用法及び用量に関連する注意）
シクロスポリンと併用する場合には、成人及び５０ｋｇ以上の小児は本剤は１日１回５ｍｇを上限として投与、シクロスポリンと併用する場合には、５０ｋｇ未満の小児は本剤は１日１回２．５ｍｇを上限として投与すること〔１０．２、１６．７．４参照〕。

生殖能を有する者

８．１．　エンドセリン受容体拮抗薬（ＥＲＡ）の投与時に肝酵素上昇が認められているため、本剤の投与開始前に必ず肝機能検査を実施し、投与中においては必要に応じて定期的に、肝機能検査を実施しモニターすること。本剤投与中に、臨床的に顕著なアミノトランスフェラーゼ上昇（顕著なＡＳＴ上昇、顕著なＡＬＴ上昇）、肝障害の徴候を伴うアミノトランスフェラーゼ上昇、又は黄疸が発現した場合には本剤の投与を中止すること。
８．２．　ヘモグロビン減少及びヘマトクリット減少が起こる可能性があり、貧血に至った症例があるため、投与開始前及び投与開始１ヵ月後に血液検査を実施し、また、その後も定期的に血液検査を実施することが望ましい〔９．１．１、１１．１．１参照〕。
８．３．　本剤の投与により急性肺水腫の徴候が見られた場合は、肺静脈閉塞性疾患の可能性を考慮すること〔９．１．３参照〕。
８．４．　特発性肺線維症（ＩＰＦ）を対象とした海外臨床試験において、本剤投与によりＩＰＦ病態増悪リスクの増加の可能性が示されているので、肺の線維化を伴う肺動脈性肺高血圧症の患者に本剤を投与する際は、肺線維症の治療に精通した呼吸器科医に相談するなど、本剤投与によるリスクとベネフィットを考慮した上で、投与の可否を慎重に検討すること〔１５．１参照〕。
９．１．１．　重度貧血患者：貧血が悪化するおそれがある〔８．２、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　間質性肺炎患者：間質性肺炎が増悪することがある〔１１．１．４参照〕。
９．１．３．　肺静脈閉塞性疾患を有する患者：本剤を投与しないことが望ましい（心血管系の状態を著しく悪化させるおそれがある）〔８．３参照〕。
９．１．４．　出血の危険因子を有する患者：出血の危険性に注意すること（国内臨床試験において鼻出血など出血の副作用が認められている）。
９．２．１．　重度腎障害のある患者：これらの患者を対象とした臨床試験は実施していない。
９．３．１．　重度肝障害のある患者：投与しないこと（類薬で重篤な肝障害を起こしたとの報告がある）〔２．１、１６．６．２参照〕。
９．３．２．　中等度肝障害のある患者：本剤の血中濃度が上昇するおそれがある〔１６．６．２参照〕。
９．３．３．　投与開始前アミノトランスフェラーゼのいずれかが基準値上限３倍を超える（投与開始前ＡＳＴ・ＡＬＴのいずれかが基準値上限３倍を超える）患者：肝機能障害を増悪させるおそれがある〔１６．６．２参照〕。
本剤の投与に際し、妊娠する可能性のある女性には次について説明すること（また、必要に応じて投与前又は投与期間中に定期的に妊娠検査を行うこと）〔９．５妊婦の項参照〕。
・　妊娠する可能性のある女性には、妊娠中に本剤を服用した場合の胎児に及ぼす危険性について説明すること。
・　妊娠する可能性のある女性には、本剤の投与中及び最終投与後５日間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。
・　妊娠する可能性のある女性には、妊娠した場合若しくはその疑いがある場合には、医師に直ちに連絡することについて説明すること。

相互作用

１０．２．　併用注意：シクロスポリン：①．　シクロスポリン〔７．用法及び用量に関連する注意の項、１６．７．４参照〕［シクロスポリンとの併用により本剤のＡＵＣが約２倍になるとの報告があるので、併用する場合には、成人及び５０ｋｇ以上の小児は本剤は１日１回５ｍｇを上限として投与すること（詳細な機序は不明であるが、シクロスポリンとの併用により、本剤の血中濃度が上昇する）］。
②．　シクロスポリン〔７．用法及び用量に関連する注意の項、１６．７．４参照〕［シクロスポリンとの併用により本剤のＡＵＣが約２倍になるとの報告があるので、併用する場合には、５０ｋｇ未満の小児は本剤は１日１回２．５ｍｇを上限として投与すること（詳細な機序は不明であるが、シクロスポリンとの併用により、本剤の血中濃度が上昇する）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　貧血（７．６％）：ヘモグロビン減少、ヘマトクリット減少があらわれることがある〔８．２、９．１．１参照〕。
１１．１．２．　体液貯留（頻度不明）：異常が認められた場合には本剤に起因するものか、基礎疾患の心不全によるものか原因を確認し、本剤の投与中止、利尿剤の投与などの処置を行うこと。
１１．１．３．　心不全（１．５％）：体液貯留に関連し、心不全があらわれることがある。
１１．１．４．　間質性肺炎（頻度不明）：間質性肺炎が発現又は間質性肺炎増悪することがあるので、咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部Ｘ線、速やかに胸部ＣＴ、速やかに血清マーカー等の検査を実施すること（異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと）〔９．１．２参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（１０％未満）過敏症反応（血管性浮腫、発疹等）。
２）．　精神神経系：（１０％以上）頭痛、（１０％未満）めまい。
３）．　循環器：（１０％以上）潮紅、（１０％未満）動悸、低血圧。
４）．　呼吸器：（１０％以上）鼻閉［用量依存的に発現する］、（１０％未満）鼻出血、喀血、＊呼吸困難［＊：海外の市販後において、本剤投与直後に発現した呼吸困難が報告されている］、副鼻腔炎、鼻咽頭炎。
５）．　消化器：（１０％未満）便秘、悪心、腹痛、嘔吐。
６）．　肝臓：（１０％未満）トランスアミナーゼ上昇。
７）．　全身症状：（１０％以上）末梢性浮腫、（１０％未満）疲労、（頻度不明）無力症。
８）．　眼：（頻度不明）視覚障害（霧視等）、眼窩周囲浮腫。
９）．　血液：（１０％未満）白血球減少。

高齢者

一般に、生理機能が低下していることが多い（海外臨床試験において、末梢性浮腫の多くは軽度から中等度であったが、高齢者では発現する可能性が高く、重症例が多い傾向が示唆された）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（ラット及びウサギにおいて本剤の催奇形性（ラット及びウサギでは下顎異常・舌異常・口蓋異常、さらにラットでは心室中隔欠損、動脈幹遺残、甲状腺異常及び胸腺異常、底蝶形骨過剰骨化、左臍動脈）が認められている）〔２．２、９．４生殖能を有する者の項参照〕。
本剤投与中は授乳しないことが望ましい（母動物（ラット）に妊娠１５日から分娩後２０日まで経口投与した結果、出生仔生存率低下が認められている）。

小児等

低出生体重児、新生児、乳児、幼児、８歳未満の小児又は体重２０ｋｇ未満の小児を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
１４．１．２．　ＰＴＰシートからの取り出しは、裏のラベルを剥がした後、指の腹で押し出すこと。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報海外で実施された適応外の特発性肺線維症（適応外のＩＰＦ）患者４９２例（うち二次性肺高血圧症患者５４例）を対象としたプラセボ対照臨床試験の中間解析の結果、ＩＰＦ病態悪化（呼吸器系障害による入院を含む）又は死亡がプラセボ群と比較して本剤投与群で多くみられ（本剤投与群３２９例中９０例（２７％）、プラセボ群１６３例中２８例（１７％））、試験が中止された〔８．４参照〕。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　ラットでは精細管萎縮、精子形態異常、精子数減少、交尾率低値及び受胎率低値が、イヌでも精細管萎縮、精細管空胞化、精細管拡張などが認められている。なお、ヒトの男性生殖能に対する影響は不明である。
１５．２．２．　ヒト末梢リンパ球を用いる染色体異常試験では高濃度で染色体構造異常がみられたが、細菌を用いる復帰突然変異試験、ラットを用いる小核試験及び肝不定期ＤＮＡ合成試験の結果は陰性であった。
１５．２．３．　ラットでは鼻腔炎症及び鼻甲介骨過形成がみられ、イヌでは炎症のみが認められている。
１５．２．４．　幼若ラットの反復投与毒性試験において、生後７日から生後２６日、３６日又は６２日まで１日１回経口投与した結果、異常呼吸音、無呼吸、低酸素血症及び脳重量低値が認められている（ヒト小児推定ＡＵＣの２．３～３．８倍）。なお、脳の病理組織学的変化は認められていない。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人男性に本剤２．５ｍｇ注）、５ｍｇ又は１０ｍｇを単回経口投与した時、本剤は速やかに吸収され、投与後２～２．５時間（中央値）に最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）に達した。Ｃｍａｘ及び血漿中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）は用量の増加にほぼ比例して増加した。消失半減期（ｔ１／２）は約１０～１９時間であった。
図１　空腹時単回投与後の血漿中アンブリセンタン濃度の推移（平均値±標準偏差）

表１　空腹時単回投与後の薬物動態パラメータ
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注）本剤の成人承認用量は１日１回５ｍｇ、症状に応じて１日１０ｍｇを超えない範囲で適宜増量である。
１６．１．２　反復投与
成人肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）患者に本剤５ｍｇを１日１回１２週間反復経口投与した時、投与後４時間にＣｍａｘに達し、ｔ１／２は１１時間であった。定常状態におけるＡＵＣ０－２４は８３３７．４ｎｇ・ｈ／ｍＬ、Ｃｍａｘは６７４．３ｎｇ／ｍＬであった。
また、本剤５ｍｇ及び１０ｍｇを投与した時の定常状態時における投与前及び投与後２～４時間の血漿中アンブリセンタン濃度は表２のとおりであった。
表２　成人ＰＡＨ患者に本剤５ｍｇ及び１０ｍｇ投与時の血漿中アンブリセンタン濃度（定常状態）
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８歳以上の小児ＰＡＨ患者に本剤を１日１回経口投与した時の用量群別の曝露量（推定値）は表３のとおりであった。
表３　８歳以上の小児ＰＡＨ患者における薬物動態パラメータ（母集団薬物動態解析による推定値）
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１６．１．３　母集団薬物動態解析
健康成人及び成人ＰＡＨ患者における母集団薬物動態解析の結果から、年齢及び性別は本剤の薬物動態に大きな影響を与えなかった（外国人データ）。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人男性に本剤１０ｍｇを空腹時又は食後（標準的な朝食）単回経口投与した時、食後投与では空腹時投与と比較し、Ｃｍａｘは約１７％低下したが、ＡＵＣ０－４８、最高血漿中濃度到達時間（ｔｍａｘ）及びｔ１／２には影響は認められなかった。
表４　空腹時又は食後単回経口投与後の薬物動態パラメータ
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１６．３　分布
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏでの本剤（０．２～２０μｇ／ｍＬ）のヒト血漿蛋白結合率は９８．８％であった。また、本剤は主にアルブミンと結合し（９６．５％）、一部はα１‐酸性糖蛋白質と結合した。
１６．４　代謝
本剤はｉｎ　ｖｉｔｒｏでＵＤＰ‐グルクロン酸転移酵素のＵＧＴ１Ａ９、ＵＧＴ２Ｂ７及びＵＧＴ１Ａ３によりグルクロン酸抱合され、その他に、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）で酸化的に代謝される。ＣＹＰによる代謝には主にＣＹＰ３Ａ４、一部にＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ５が関与する。
１６．５　排泄
健康成人男性を対象に２Ｈ及び１４Ｃ標識した本剤を単回経口投与した時の主要排泄経路は糞中であり、投与量の約４０％が未変化体、約２１％が４‐水酸化体として糞中に排泄された。また、尿中には、投与量の約４％が未変化体、約１８％が未変化体のグルクロン酸抱合体及び４‐水酸化体のグルクロン酸抱合体として排泄された（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎障害患者
腎障害患者における本剤の薬物動態は検討されていない。
本剤の主要排泄経路は糞中であるため、腎障害患者では、本剤の血中濃度が上昇する可能性は低い。
１６．６．２　肝障害患者
肝障害患者における本剤の薬物動態は検討されていない。
本剤は、ＵＧＴ及びＣＹＰで代謝されるため、肝障害患者では、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。［９．３．１－９．３．３参照］
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　代謝酵素に及ぼす影響
非臨床試験において、本剤は第Ｉ及びＩＩ相代謝酵素を阻害・誘導しなかったことから、本剤がこれらの代謝酵素で代謝される薬剤の体内動態に影響を及ぼす可能性は低いと考えられる。
１６．７．２　薬剤トランスポーターに及ぼす影響
本剤はｉｎ　ｖｉｔｒｏでＰ‐糖蛋白質及びｏｒｇａｎｉｃ　ａｎｉｏｎ　ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇ　ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ（ＯＡＴＰ）の基質である。また、本剤はｉｎ　ｖｉｔｒｏでＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３及びｓｏｄｉｕｍ　ｔａｕｒｏｃｈｏｌａｔｅ　ｃｏ‐ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇ　ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ（ＮＴＣＰ）を阻害し、ＩＣ５０はそれぞれ４７、４５及び約１００μＭであった。本剤はｉｎ　ｖｉｔｒｏでＰ‐糖蛋白質、ｂｉｌｅ　ｓａｌｔ　ｅｘｐｏｒｔ　ｐｕｍｐ（ＢＳＥＰ）、ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ（ＢＣＲＰ）及びｍｕｌｔｉ‐ｄｒｕｇ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ‐２（ＭＲＰ２）を阻害しなかった。
１６．７．３　ＣＹＰ３Ａ４に対する誘導の検討
健康成人を対象に本剤がＣＹＰ３Ａ４を誘導する可能性について尿中６β‐ヒドロキシコルチゾール濃度を指標として検討した結果、本剤はＣＹＰ３Ａ４を誘導しなかった（外国人データ）。
１６．７．４　シクロスポリン
健康成人男女に、本剤５ｍｇ反復投与時にシクロスポリン１００～１５０ｍｇを併用した結果、定常状態における本剤のＡＵＣは約２倍となった。シクロスポリン１００～１５０ｍｇを反復投与時に本剤５ｍｇを併用した結果、本剤は定常状態におけるシクロスポリンの薬物動態に影響を与えなかった（外国人データ）。［７．、１０．２参照］
１６．７．５　ケトコナゾール（経口剤：国内未発売）
健康成人男性に、ケトコナゾール４００ｍｇ反復投与時に本剤１０ｍｇを併用した結果、本剤のＣｍａｘ及びＡＵＣは非併用時に比べ、それぞれ約２０％及び３５％増加した（外国人データ）。
１６．７．６　リファンピシン
健康成人男女に、本剤１０ｍｇ反復投与時にリファンピシン６００ｍｇを併用した結果、リファンピシン併用初期には本剤のＡＵＣの一過性の増加（約２倍）が認められたが、リファンピシンを８日間併用投与後には、リファンピシンは本剤の薬物動態に影響を与えなかった（外国人データ）。
１６．７．７　経口避妊薬（エチニルエストラジオール３５μｇ及びノルエチステロン１ｍｇ含有）
健康成人女性に、本剤１０ｍｇ反復投与時に経口避妊薬を併用した結果、本剤はエチニルエストラジオール及びノルエチステロンの薬物動態に影響を与えなかった（外国人データ）。
１６．７．８　ジゴキシン
健康成人男性に、本剤１０ｍｇ反復投与時にジゴキシン０．５ｍｇを併用した結果、本剤はジゴキシンの薬物動態に影響を与えなかった（外国人データ）。
１６．７．９　オメプラゾール
オメプラゾールによる血漿中未変化体濃度及び薬物動態に与える影響を評価するため、ＰＡＨ患者での長期第ＩＩＩ相試験における薬物動態データを用いてｐｏｓｔ‐ｈｏｃ解析を行ったところ、オメプラゾール併用投与群と非併用投与群で差は認められなかった（外国人データ）。
１６．７．１０　その他の薬剤
健康成人男女に、本剤１０ｍｇとシルデナフィル２０ｍｇ、タダラフィル４０ｍｇ、又はワルファリン２５ｍｇを併用した結果、本剤の薬物動態に変化は認められなかった。また、本剤はシルデナフィル、タダラフィル、ワルファリンの薬物動態に影響を与えなかった（外国人データ）。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（成人）
ＰＡＨ患者を対象としたオープンラベル、非対照、用量漸増試験において、本剤５ｍｇを１日１回１２週間、その後用量調節期間として本剤５～１０ｍｇを１２週間投与した結果、投与１２週時及び２４週時の６分間歩行距離（６ＭＷＤ：主要評価項目）、ボルグ呼吸困難指数（ＢＤＩ）、ＷＨＯの肺高血圧症機能分類（ＷＨＯ機能分類）及び血漿中脳性ナトリウム利尿ペプチド（血漿中ＢＮＰ）濃度がベースラインから改善し、２４週間の投与期間中にＰＡＨの臨床的な増悪を認めた被験者は１例であった（表１）。さらに、投与１２週時及び２４週時の血行動態の改善も認められた（表２）。
副作用発現頻度は、８０％（２０／２５例）であった。主な副作用は、頭痛３６％（９／２５例）、鼻閉２０％（５／２５例）、ほてり１６％（４／２５例）、潮紅１２％（３／２５例）、末梢性浮腫、発疹、血圧低下、浮動性めまい、鼻出血、貧血各８％（各２／２５例）であった。
表１　各評価項目のベースラインからの変化
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表２　血行動態のベースラインからの変化
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１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験（成人）
ＰＡＨ患者を対象に本剤５～１０ｍｇを投与した多施設共同、オープンラベル、用量漸増、延長試験（平均投与期間：１３８．６週間、最長投与期間：１６４．１週間）でも本剤の改善効果（６ＭＷＤ、ＷＨＯ機能分類、ＢＤＩ、ＢＮＰの改善）が維持された。本試験期間中にＰＡＨの臨床的な増悪を認めた被験者は１例であった。
副作用発現頻度は、４３％（９／２１例）であった。主な副作用は、喀血１４％（３／２１例）、鼻出血、ほてり各１０％（各２／２１例）であった（承認申請時の中間解析結果）。
１７．１．３　海外第ＩＩ相試験（成人）
ＰＡＨ患者を対象に、本剤１ｍｇ注）、２．５ｍｇ注）、５ｍｇ又は１０ｍｇを１日１回１２週間盲検下で投与後注）、１２週間非盲検下で本剤を投与した用量設定の第ＩＩ相試験を実施した結果、６ＭＷＤ（主要評価項目）、ＢＤＩ、ＷＨＯ機能分類、被験者の概括評価（ＱＯＬ）及び血行動態の改善が認められた。
副作用発現頻度は、本剤併合群（１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ）注）で５９．４％（３８／６４例）であった。主な副作用は、鼻閉２０．３％（１３／６４例）、末梢性浮腫１５．６％（１０／６４例）、頭痛１４．１％（９／６４例）、悪心、潮紅、ＡＬＴ増加各１０．９％（各７／６４例）などであった。
１７．１．４　海外第ＩＩ相試験（成人）
血清アミノトランスフェラーゼ異常のため、過去に本剤以外のＥＲＡ（ボセンタン、ｓｉｔａｘｅｎｔａｎ又は両剤）の投与を中止したＰＡＨ患者を対象とした非盲検の第ＩＩ相試験を実施した。本試験の主目的は、血清アミノトランスフェラーゼ異常のために過去にＥＲＡの投与を中止した被験者における血清アミノトランスフェラーゼ異常の発現頻度の評価であったが、有効性の評価項目のデータも得られている。本試験で投与１２週後に基準値上限の３倍を超える血清アミノトランスフェラーゼ異常が認められた被験者は１例であり、本被験者では本剤の投与が一時中断された。また、本剤投与により６ＭＷＤ、ＢＤＩ、ＷＨＯ機能分類、ＱＯＬ（ＳＦ‐３６）の改善が認められた。
副作用発現頻度は、５５．６％（２０／３６例）であった。２例以上に発現した副作用は、頭痛、潮紅各１３．９％（各５／３６例）、末梢性浮腫１１．１％（４／３６例）、体液貯留８．３％（３／３６例）であった（承認申請時の中間解析結果）。
１７．１．５　海外第ＩＩＩ相試験（成人）
ＰＡＨ患者を対象に、本剤２．５ｍｇ注）、５ｍｇ又は１０ｍｇを１２週間盲検下で投与した同一デザインのプラセボ対照の第ＩＩＩ相試験を２試験実施して併合解析した結果、本剤投与群ではプラセボ群に比べて主要評価項目の６ＭＷＤの有意な改善が認められた。また、本剤併合群ではプラセボ群に比べて他の副次評価項目の有意な改善が認められ、血漿中ＢＮＰ濃度も有意に低下した（表３）。さらに、本剤併合群ではプラセボ群に比べて副次評価項目であるＰＡＨの臨床的な増悪を認めるまでの時間が有意に遅延した（添付文書の図１）。
副作用発現頻度は、本剤併合群（２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ）注）で３９．５％（１０３／２６１例）であった。主な副作用は、頭痛９．６％（２５／２６１例）、末梢性浮腫９．２％（２４／２６１例）、鼻閉３．８％（１０／２６１例）であった。
表３　各評価項目のベースラインからの変化
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図１　ＰＡＨの臨床的な増悪を認めるまでの時間のカプランマイヤー曲線

１７．１．６　海外第ＩＩ相試験（成人）
用量設定の第ＩＩ相試験に参加したＰＡＨ患者は、その後長期投与試験に移行し、継続して有効性の各評価項目を検討した結果、本剤の改善効果（６ＭＷＤ、ＷＨＯ機能分類、ＢＤＩの改善）は約３年間おおむね維持された。
また、ＰＡＨ患者の生存期間を評価した結果、本剤投与１年後の生存率が９３％、投与２年後の生存率が８７％、投与３年後の生存率が８５％であった。
副作用発現頻度は、本剤併合群（１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ）注）で５３．７％（２９／５４例）であった。５％以上に発現した副作用は、鼻閉１４．８％（８／５４例）、末梢性浮腫、頭痛各７．４％（各４／５４例）、浮動性めまい５．６％（３／５４例）であった（承認申請時の中間解析結果）。
１７．１．７　海外第ＩＩＩ相試験（成人）
プラセボ対照の第ＩＩＩ相試験に参加したＰＡＨ患者は、その後長期投与試験に移行し、継続して有効性の各評価項目を検討した結果、本剤の改善効果（６ＭＷＤ、ＷＨＯ機能分類、ＢＤＩの改善）は少なくとも３年間維持された。
また、ＰＡＨ患者の生存期間を評価した結果、本剤投与１年後の生存率が約９３％、投与２年後の生存率が約８５％、投与３年後の生存率が約７９％であり、本剤の長期投与によりＰＡＨ患者の生存率は高いまま維持されることが示された。
副作用発現頻度は、本剤併合群（２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ）注）で４４．６％（１７１／３８３例）であった。１０％以上に発現した副作用は、末梢性浮腫１１．８％（４５／３８３例）、頭痛１０．２％（３９／３８３例）であった（承認申請時の中間解析結果）。
注）本剤の成人承認用量は１日１回５ｍｇ、症状に応じて１日１０ｍｇを超えない範囲で適宜増量である。
１７．１．８　国際共同第ＩＩ相試験（小児）
８歳以上１８歳未満のＰＡＨ患者を対象としたオープンラベル試験において、アンブリセンタンの２用量群（低用量群及び高用量群）のいずれかに無作為化し、各被験者の体重区分に応じた用量にて本剤を１日１回２４週間投与し、安全性及び有効性を評価した。投与開始前のＷＨＯ機能分類の内訳は、クラスＩＩが３２例、クラスＩＩＩが９例であった。また、肺動脈性肺高血圧症の臨床分類の内訳は、特発性ＰＡＨが２６例、先天性心疾患の外科的修復術後も持続するＰＡＨが１１例、家族性ＰＡＨが３例、結合組織病に伴うＰＡＨが１例であった。低用量群及び高用量群ともに体重２０ｋｇ以上３５ｋｇ未満の患者には本剤２．５ｍｇの用量で投与を開始し、高用量群では２週間後に５ｍｇに増量した。体重３５ｋｇ以上の患者には本剤５ｍｇの用量で投与を開始し、高用量群は体重３５ｋｇ以上５０ｋｇ未満の場合は７．５ｍｇに、体重５０ｋｇ以上の場合は１０ｍｇにそれぞれ２週間後に増量した。評価例数４１例（日本人症例５例含む）において、６ＭＷＤにベースラインから改善が認められ、ＷＨＯ機能分類のベースラインからの変化は、表４のとおりであった。また、血行動態のベースラインからの変化は、表５のとおりであった。
副作用発現頻度は、低用量群及び高用量群それぞれで、３８％（８／２１例）及び３５％（７／２０例）であった。主な副作用は、低用量群では頭痛１４％（３／２１例）、末梢性浮腫１０％（２／２１例）、鼻閉１０％（２／２１例）であり、高用量群では頭痛１５％（３／２０例）、悪心１０％（２／２０例）であった。
表４　各評価項目のベースラインからの変化
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表５　血行動態のベースラインからの変化
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１７．１．９　国際共同第ＩＩ相長期継続投与試験（小児）
８歳以上１８歳未満のＰＡＨ患者を対象としたオープンラベル試験に参加したＰＡＨ患者を対象に本剤２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ又は１０ｍｇのいずれかの用量（０．２５ｍｇ／ｋｇ／日を超えない範囲で患者により調整）を１日１回投与した継続試験（先行試験を含む平均投与期間：１２３８．５日、最長投与期間：２３４６日）で長期の安全性及び有効性を評価した。評価例数３８例（日本人症例５例含む）において、先行試験で認められた本剤の効果（６ＭＷＤ、ＷＨＯ機能分類）が試験期間を通して維持された。本継続投与試験中にＰＡＨの臨床的な増悪は１１例に報告され、初回のＰＡＨの臨床的な増悪を認めるまでの時間は７９１．５±６５０．１日（平均値±ＳＤ）であった。本試験の中間解析時までに本試験を完了又は中止した３４例の本剤の最終用量の内訳は２．５ｍｇが４例、５ｍｇが１６例、７．５ｍｇが４例、１０ｍｇが１０例であった。
副作用発現頻度は、全体で３９％（１５／３８例）であった。主な副作用は、頭痛８％（３／３８例）、貧血５％（２／３８例）、胃腸炎５％（２／３８例）であった（承認申請時の中間解析結果）。

１８．１　作用機序
本剤はエンドセリン（ＥＴ）受容体のうちＥＴＡ受容体に高親和性、ＥＴＢ受容体には低親和性（ＥＴＡ受容体に比べて１／４０００以下の親和性）を示す選択的ＥＴＡ受容体拮抗薬である。ＰＡＨ患者において血漿中ＥＴ‐１濃度は高く、右心房圧や病態の程度と相関することなどから、ＥＴ‐１がＰＡＨの発症及び進展に重要であると考えられている。本剤は、肺血管ＥＴＡ受容体阻害作用を介して内因性のＥＴ‐１による肺血管平滑筋の収縮及び増殖を抑制し、ＰＡＨの症状を改善すると考えられる。
１８．２　肺高血圧症モデルにおける作用
モノクロタリン誘発肺高血圧症モデルラットにおいて、４週間の反復経口投与により肺高血圧症の症状（右心室収縮期圧の上昇、右心肥大及び肺血管中膜肥厚）をそれぞれ有意に抑制した。

一包可：不可

分割：不可

粉砕：不明

製造販売会社

ＧＳＫ

販売会社