フォゼベル錠５ｍｇ

禁忌

２．１．　２歳未満の患者〔８．１、９．７．１、１１．１．１参照〕。
２．２．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．３．　機械的消化管閉塞又はその疑いがある患者〔８．１、１１．１．１参照〕。

効能・効果

透析中の慢性腎臓病患者における高リン血症の改善。
（効能又は効果に関連する注意）
本剤は血中リンの排泄を促進する薬剤ではないので、食事療法等によるリン摂取制限を考慮すること。

用法・用量

通常、成人にはテナパノルとして１回５ｍｇを開始用量とし、１日２回、朝食及び夕食直前に経口投与する。以後、症状、血清リン濃度の程度により適宜増減するが、最高用量は１回３０ｍｇとする。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤投与開始時又は用量変更時には、１～２週間後に血清リン濃度を確認することが望ましい。
７．２．　増量を行う場合には、テナパノルとして１回５、１０、２０、３０ｍｇの順に１段階ずつとし、１週間以上の間隔をあけて行うこと。
７．３．　休薬した場合、再開時の投与量は、休薬前の投与量と同量あるいは１段階減量した投与量とすること。
７．４．　血液透析中に排便を催すことが懸念される患者には、透析直前での投与を控え、朝夕以外の食直前に投与してもよい。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　下痢が高頻度に認められている（下痢に伴う口渇や手足のしびれ、強い倦怠感、血圧低下等があらわれた場合には、速やかに主治医に相談するよう患者に指導すること）。また、下痢に伴う口渇や手足のしびれ、強い倦怠感、血圧低下等の症状が認められた場合には、本剤の休薬又は投与の中止を検討し、脱水の是正等の適切な処置を行うこと〔２．１、２．３、９．７．１、９．８高齢者の項、１１．１．１、１３．１参照〕。
８．２．　定期的に血清リン濃度、血清カルシウム濃度及び血清ＰＴＨ濃度を測定しながら投与すること（血清リン、血清カルシウム及び血清ＰＴＨ濃度の管理目標値及び測定頻度は、学会のガイドライン等、最新の情報を参考にすること）。
９．１．１．　炎症性腸疾患又は下痢型過敏性腸症候群の患者：病態を悪化させる可能性がある。

相互作用

１０．２．　併用注意：エナラプリル〔１６．７．１参照〕［健康成人において、エナラプリル及びその活性代謝物の血中濃度の低下が報告されている（健康成人において本剤とエナラプリル併用時に、エナラプリル及びその活性代謝物のＣｍａｘ及びＡＵＣが減少し、本剤がＯＡＴＰ２Ｂ１を阻害することにより、エナラプリルの吸収を低下させ、血中濃度が低下する可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　重度の下痢（０．５％）：重度下痢が発現し、脱水に至るおそれがある〔２．１、２．３、８．１、９．７．１、９．８高齢者の項、１３．１参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　消化器：（５％以上）下痢（６１．３％）、（１～５％未満）軟便、（１％未満）悪心、排便回数増加、腹部膨満、嘔吐、腹痛。
２）．　代謝：（１％未満）低リン血症。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下しており、下痢による脱水症状を起こしやすいとされている）〔８．１、１１．１．１参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（本剤の動物実験（ウサギ）において、母動物の体重減少又は排泄物関連の変化に起因すると考えられる二次的な胎仔体重低値が認められ、また、本剤の代謝物の動物実験（ラット）において臨床最大用量での代謝物の曝露量の３０００倍以上の曝露条件下で胎仔形態異常及び胎仔形態変異が認められている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤の乳汁中への移行は不明であり、動物実験（マウス）において出生仔体重低値等が認められている）。

小児等

９．７．１．　２歳未満の小児には投与しないこと（下痢及び重度脱水があらわれるおそれがあり、動物実験（幼若ラット（離乳前））において下痢に関連する死亡が認められている）〔２．１、８．１、１１．１．１参照〕。
９．７．２．　２歳以上の小児には投与しないことが望ましい（動物実験（幼若ラット（離乳後））では、成熟ラットに比べて、本剤による下痢に対する忍容性が低い可能性が報告されている）。なお、２０歳未満の患者を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
開封後は、光と湿気を避けて保存すること。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回及び反復投与（健康成人）
健康成人に、本剤１６８ｍｇ注１）を絶食下単回経口投与したとき（６例）、並びに本剤１４、２８、５６注１）及び８４ｍｇ注１）を１日２回反復経口投与したとき（各１２例）、ほぼすべての時点の血漿中テナパノル濃度は定量下限（テナパノル塩酸塩として０．５ｎｇ／ｍＬ）未満であった。
１６．１．２　反復投与（血液透析患者）
血液透析施行中の末期腎不全患者（４５例）に、本剤（１回４２ｍｇ注１）を開始用量として１回投与量を２８、１４、４．７ｍｇ注１）で１段階ずつ漸減可能）を１日２回反復経口投与したとき、ほぼすべての時点の血漿中テナパノル濃度は定量下限（テナパノル塩酸塩として０．５ｎｇ／ｍＬ）未満であった（外国人データ）。
高リン血症を伴う血液透析患者に、本剤（１回５、１０、３０ｍｇの固定用量、又は３０ｍｇを開始用量として適宜漸減可能）を１日２回反復経口投与したとき、主要代謝物注２）の血漿中濃度（１週目、４週目及び６週目の平均値）は３．９８～４．０２ｎｇ／ｍＬ（５ｍｇ、３６～４２例）、７．７７～８．９２ｎｇ／ｍＬ（１０ｍｇ、３１～３７例）、１５．４～１５．９ｎｇ／ｍＬ（３０ｍｇ、２９～３８例）及び１７．８～２１．１ｎｇ／ｍＬ（３０ｍｇ漸減、３４～４０例）であった。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人（１８例）に、本剤１４ｍｇを１日２回反復経口投与したとき、尿中ナトリウム及びリン排泄量は、空腹時投与と比較して食直前及び食後投与で低い傾向が認められ、糞便中ナトリウム及びリン排泄量は食直前投与で最も高く、本剤の薬力学的作用（消化管でのナトリウム及びリン吸収阻害作用）は食直前投与で最も高かった（外国人データ）。
１６．３　分布
本剤のヒト血漿蛋白結合型分率は９９．９％超であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４　代謝
本剤の主代謝酵素はＣＹＰ３Ａ４（寄与率：５６．８％）であり、次いでＣＹＰ３Ａ５（寄与率：３９．８％）である。その他のＣＹＰ分子種の寄与率はいずれも３％以下であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。健康成人男性（８例）に、１４Ｃ‐テナパノル塩酸塩１５．２ｍｇを単回経口投与したとき、投与後２４時間までの血漿中では、ＣＹＰ３Ａにより生成される主要代謝物注２）の割合は１６％であり、未変化体は検出されなかった（外国人データ）。
１６．５　排泄
健康成人男性（８例）に、１４Ｃ‐テナパノル塩酸塩１５．２ｍｇを単回経口投与したとき、投与後２４０時間までの放射能の尿及び糞便中排泄率は、それぞれ投与量の８．９９％及び７９．３％であった。投与後１４４時間までの尿中には未変化体は検出されず、主要代謝物注２）は１．４９％認められた。投与後１４４時間までの未変化体の糞便中排泄率は投与量の６５．３％であり、血漿中で認められた主要代謝物は糞便中で検出されなかった（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　肝機能障害患者
肝機能正常成人（１０例）及び中等度肝機能障害患者（１０例）に、本剤１００ｍｇ注１）を単回経口投与した。血漿中テナパノルは、肝機能正常成人及び中等度肝機能障害患者において、それぞれ３／１０例（濃度：０．５２３～１．０９ｎｇ／ｍＬ）及び６／１０例（濃度：０．５０９～３．４１ｎｇ／ｍＬ）で検出された。また、中等度肝機能障害患者では、肝機能正常成人と比較して主要代謝物注２）のＣｍａｘ及びＡＵＣ０－∞は、それぞれ０．６７２倍及び０．７３０倍であった（外国人データ）。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　エナラプリル（ＯＡＴＰ２Ｂ１基質薬）
健康成人（２５例）に、本剤３０ｍｇを１日２回反復経口投与し、エナラプリル２０ｍｇを併用で単回経口投与したとき、エナラプリル単回単独投与時に対する本剤併用投与時のエナラプリルのＡＵＣ０－ｔ、ＡＵＣ０－∞及びＣｍａｘの幾何最小二乗平均値の比はそれぞれ３６．１５％、３８．９２％及び３０．９５％であった。エナラプリラト（活性代謝物）のＡＵＣ０－ｔ、ＡＵＣ０－∞及びＣｍａｘの幾何最小二乗平均値の比はそれぞれ４７．９０％、４９．６５％及び３２．１１％であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．２　その他の薬剤
健康成人（１８例）に、オメプラゾール（胃内ｐＨを上昇させる薬剤）２０ｍｇを１日２回反復経口投与し、テナパノル遊離塩基注３）５６ｍｇ注１）を併用で反復経口投与したとき、オメプラゾール併用時では、オメプラゾール非併用時と比較して、薬力学的指標である糞便中ナトリウム排泄量は低下し、薬力学的作用（消化管でのナトリウム吸収阻害作用）が減弱することが示唆された（外国人データ）。
健康成人（１４例）に、イトラコナゾール（ＣＹＰ３Ａ阻害薬）２００ｍｇを反復経口投与し、本剤５０ｍｇ注１）を併用で単回経口投与したとき、本剤単回単独投与時と同様に、テナパノルの全身曝露はほとんど認められなかった。また、主要代謝物注２）のＣｍａｘ及びＡＵＣ０－∞は、イトラコナゾールを併用投与したとき、本剤単独投与時と比較して、それぞれ５３．４％及び５８．４％であった（外国人データ）。
健康成人（１６例）に、炭酸セベラマー（リン吸着薬）８００ｍｇを反復経口投与し、本剤１４ｍｇを併用で反復経口投与したとき、炭酸セベラマー併用による糞便中ナトリウム及びリン排泄量に影響は認められなかった（外国人データ）。
健康成人（２８例）に、本剤５０ｍｇ注１）を１日２回反復経口投与したところ、ミダゾラム（ＣＹＰ３Ａ基質薬）及びセファドロキシル（ＰＥＰＴ１基質薬）のＣｍａｘ及びＡＵＣ０－∞は併用有無で同程度であった（外国人データ）。また、健康成人に、本剤３０ｍｇを１日２回反復経口投与したところ、ジゴキシン（Ｐ‐ｇｐ基質薬、２５例）及びワルファリン（ＣＹＰ２Ｃ９基質薬、１４例）のＣｍａｘ及びＡＵＣは併用有無で同程度であった（外国人データ）。
注１）本剤の承認用量は１回５～３０ｍｇである。
注２）主要代謝物は薬理活性を有しない。
注３）本剤の有効成分はテナパノル塩酸塩である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相単剤投与試験（血液透析施行中の高リン血症患者）
血液透析施行中の高リン血症患者（プラセボ群８２例、本剤群８２例）に、プラセボ又は本剤（１回５ｍｇを開始用量として１回投与量を５、１０、２０、３０ｍｇで１段階ずつ増減）を１日２回８週間経口投与した。投与後８週時点の血清リン濃度の投与開始前からの変化量（最小二乗平均値（９５％信頼区間））は、プラセボ群０．０５ｍｇ／ｄＬ（－０．２５、０．３６ｍｇ／ｄＬ）、本剤群－１．８９ｍｇ／ｄＬ（－２．１９、－１．６０ｍｇ／ｄＬ）であった。プラセボ群と本剤群との変化量の差（本剤群－プラセボ群）は、－１．９５ｍｇ／ｄＬ（－２．３７、－１．５３ｍｇ／ｄＬ）であり、本剤群はプラセボ群に比べて血清リン濃度が有意に低下した（ｐ＜０．０００１：ベースライン値を共変量としたＭＭＲＭ）。投与期間中の血清リン濃度の推移は添付文書の図のとおりであった。
血清リン濃度の推移（平均値±標準偏差）

副作用発現頻度は、プラセボ群１５．９％（１３／８２例）、本剤群７５．６％（６２／８２例）であった。主な副作用は、プラセボ群では下痢９．８％（８／８２例）、軟便４．９％（４／８２例）、本剤群では下痢７０．７％（５８／８２例）、軟便４．９％（４／８２例）であった。
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相併用投与試験（リン吸着薬による血清リン濃度の管理が困難な血液透析施行中の高リン血症患者）
リン吸着薬による高リン血症治療中にもかかわらず血清リン濃度が６．１ｍｇ／ｄＬ以上であった血液透析施行中の高リン血症患者（プラセボ群８５例、本剤群８４例）に、リン吸着薬に追加してプラセボ又は本剤（１回５ｍｇを開始用量として１回投与量を５、１０、２０、３０ｍｇで１段階ずつ増減）を１日２回８週間経口投与した。投与後８週時点の血清リン濃度の投与開始前からの変化量（最小二乗平均値（９５％信頼区間））は、プラセボ群－０．２４ｍｇ／ｄＬ（－０．５２、０．０４ｍｇ／ｄＬ）、本剤群－２．００ｍｇ／ｄＬ（－２．２８、－１．７２ｍｇ／ｄＬ）であった。プラセボ群と本剤群との変化量の差（本剤群－プラセボ群）は、－１．７６ｍｇ／ｄＬ（－２．１６、－１．３７ｍｇ／ｄＬ）であり、本剤群はプラセボ群に比べて血清リン濃度が有意に低下した（ｐ＜０．０００１：ベースライン値を共変量としたＭＭＲＭ）。投与期間中の血清リン濃度の推移は添付文書の図のとおりであった。
血清リン濃度の推移（平均値±標準偏差）

副作用発現頻度は、プラセボ群１４．１％（１２／８５例）、本剤群６４．３％（５４／８４例）であった。主な副作用は、プラセボ群では下痢９．４％（８／８５例）、腹部不快感２．４％（２／８５例）、本剤群では下痢５８．３％（４９／８４例）、軟便４．８％（４／８４例）、悪心２．４％（２／８４例）であった。
１７．１．３　国内第ＩＩＩ相単剤投与試験（腹膜透析施行中の高リン血症患者）
腹膜透析施行中の高リン血症患者（５４例）に、本剤（１回５ｍｇを開始用量として１回投与量を５、１０、２０、３０ｍｇで１段階ずつ増減）を１日２回１６週間経口投与した。なお、投与開始後８週間を経過した患者に対しては、本剤単剤での血清リン濃度の低下作用が不十分であった場合に限りリン吸着薬の追加投与を可とした。血清リン濃度の投与開始前からの変化量（平均値（９５％信頼区間））は、投与開始８週後で－１．１８ｍｇ／ｄＬ（－１．５４、－０．８１ｍｇ／ｄＬ）であった。
副作用発現頻度は７４．１％（４０／５４例）であった。主な副作用は下痢７０．４％（３８／５４例）、軟便５．６％（３／５４例）であった。
１７．１．４　国内第ＩＩＩ相長期投与試験（血液透析施行中の高リン血症患者）
リン吸着薬を投与中の血液透析施行中の高リン血症患者（２１２例）に、リン吸着薬に加えて本剤（１回５ｍｇを開始用量として１回投与量を５、１０、２０、３０ｍｇで１段階ずつ増減）を１日２回５２週間経口投与した。リン吸着薬は、血清リン濃度が６．０ｍｇ／ｄＬ以下かつ投与開始前値の±０．５ｍｇ／ｄＬの範囲となるように減量し、可能な限り本剤に切り替えるようにした。血清リン濃度（平均値±標準偏差）は、投与開始前では５．２４±０．９６ｍｇ／ｄＬ、投与開始５２週後では５．１１±１．１６６ｍｇ／ｄＬであった。
副作用発現頻度は６３．２％（１３４／２１２例）であった。主な副作用は下痢５６．６％（１２０／２１２例）、軟便４．２％（９／２１２例）であった。重篤な副作用は大腸炎、出血性胃潰瘍、憩室穿孔各０．５％（１／２１２例）であった。

１８．１　作用機序
テナパノル塩酸塩は、腸管上皮細胞の頂端膜に発現するナトリウムイオン／プロトン交換輸送体３（ＮＨＥ３）を阻害し、細胞膜におけるナトリウムとプロトンの交換輸送を阻害する。この結果、細胞内のｐＨが低下し、腸管上皮細胞間隙でのリン透過性が低下することで、腸管からのリン吸収が低下する。これにより、テナパノル塩酸塩は、高リン血症患者の血中リン濃度を低下させる。
１８．２　リン吸収抑制作用
ラットにテナパノル塩酸塩を単回経口投与したとき、腸管リン吸収低下の指標となる腸内リン含量の増加及び尿中リン排泄量の減少が認められた。

一包可：不可

分割：不可

粉砕：不明

製造販売会社

協和キリン

販売会社