エアウィン皮下注用４５ｍｇ

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　本剤の投与開始前の血小板数が５００００／ｍｍ３未満の患者〔９．１．２参照〕。

効能・効果

肺動脈性肺高血圧症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤は肺血管拡張薬による治療を受けている患者に適用を考慮すること。
５．２．　本剤の使用にあたっては、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験に組み入れられた患者の背景（前治療、併用薬等）を十分に理解した上で、最新の治療ガイドライン等を参考に投与の要否を検討すること〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。
５．３．　肺動脈性肺高血圧症の治療に関する十分な知識及び経験を有する医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される患者のみに使用すること。
５．４．　ＷＨＯ機能分類クラス１及びＷＨＯ機能分類クラス４における有効性及び安全性は確立していない。

用法・用量

通常、成人にはソタテルセプト（遺伝子組換え）として初回に０．３ｍｇ／ｋｇを投与し、２回目以降は０．７ｍｇ／ｋｇに増量し、３週間ごとに皮下投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤の投与開始前及び投与中はヘモグロビン値及び血小板数を測定すること。少なくとも本剤の投与５回目まで並びにその後もヘモグロビン値及び血小板数が安定するまでの間は、各投与前にヘモグロビン値及び血小板数を測定し、それ以降も本剤投与中は定期的にヘモグロビン値及び血小板数を測定すること。
７．２．　本剤の投与中は、次記７．３を参照の上、増量、維持又は投与の延期を行うこと。用量調整の必要性がない限り、維持用量（０．７ｍｇ／ｋｇ）を継続すること。
７．３．　次のいずれかに該当する場合は、本剤の投与を３週間延期すること。
・　ヘモグロビン値増加が前回投与時から２．０ｇ／ｄＬを超えかつＵＬＮを上回る（本剤の投与を３週間延期すること）（ＵＬＮ：基準値上限）。
・　ヘモグロビン値の増加がベースライン値から４．０ｇ／ｄＬを超える（本剤の投与を３週間延期すること）。
・　ヘモグロビン値がＵＬＮより２．０ｇ／ｄＬを超える値に増加する（本剤の投与を３週間延期すること）。
・　血小板数が５００００／ｍｍ３未満に減少する（本剤の投与を３週間延期すること）。
７．４．　血小板数が５００００／ｍｍ３未満に減少後に本剤の投与を再開する場合及び前回投与からの投与間隔が９週間を超える場合、初回用量（０．３ｍｇ／ｋｇ）から投与を再開すること。

生殖能を有する者

８．１．　本剤投与によるヘモグロビン増加及び血小板減少症が認められているので、本剤投与中は、定期的にヘモグロビン値及び血小板数を確認し、患者の状態をモニタリングすること。
８．２．　肺血行動態の明らかな悪化が認められていないにもかかわらず、原因不明の低酸素症の発現や低酸素症悪化が認められた場合には、肺内右左シャントの可能性も考慮し、コントラスト心エコー検査等による原因精査を考慮する等、適切に対応すること〔１５．１．３参照〕。
９．１．１．　赤血球増加症の患者：血栓塞栓症又は過粘稠度症候群の発現リスクが高まるおそれがある〔１１．１．３参照〕。
９．１．２．　出血傾向並びに出血傾向素因のある患者［血小板凝集抑制作用を有する薬剤投与中若しくは抗凝固薬投与中の患者又は血小板数が低値＜投与開始前の血小板数が５００００／ｍｍ３未満を除く＞の患者］：出血のリスクが高まるおそれがある〔２．２、１１．１．１、１５．１．１参照〕。
妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後４ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。生殖可能な年齢の患者：生殖可能な年齢の患者には、本剤投与による受胎能への潜在的リスクについて説明すること（動物実験において、雌ラットでは、ヒトの９倍以上の曝露量で妊娠率低下し、着床前後の胚損失率増加及び同腹仔数減少がみられ、また、２１倍の曝露量では、性周期延長がみられた）〔９．５妊婦の項参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　出血（頻度不明）：後腹膜血腫、胃腸出血等の重篤な出血があらわれることがある〔９．１．２、１５．１．１参照〕。
１１．１．２．　血小板減少症（４．３％）、血小板数減少（１．０％）。
１１．１．３．　ヘモグロビン増加（９．１％）、赤血球増加症（１．４％）、ヘマトクリット増加（０．５％）〔９．１．１参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　神経系障害：（３％以上）頭痛、（３％未満）浮動性めまい。
２）．　眼障害：（３％未満）眼瞼紅斑。
３）．　血管障害：（３％未満）高血圧。
４）．　呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（３％以上）鼻出血、（頻度不明）肺内右左シャント。
５）．　胃腸障害：（３％以上）下痢。
６）．　皮膚及び皮下組織障害：（３％以上）毛細血管拡張症、（３％未満）紅斑、手掌紅斑、発疹、紅斑性皮疹、斑状皮疹。
７）．　一般・全身障害及び投与部位の状態：（３％以上）注射部位疼痛、（３％未満）注射部位紅斑、注射部位発疹。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないことが望ましい（妊婦又は妊娠している可能性のある女性に本剤を投与する場合は、胎児への潜在的リスクについて説明すること）。動物実験において、妊娠ラット及びウサギにそれぞれヒトの４倍及び０．６倍以上の曝露量に相当する用量で投与したとき、胎仔体重減少、胎仔骨化遅延、並びに吸収胚数増加及び着床後胚損失率増加がみられ、ラットでは、１５倍の曝露量で、胎仔骨格変異増加（胎仔過剰肋骨数増加及び胎仔胸椎数変化増加又は胎仔腰椎数変化増加）が認められた〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。
本剤投与中及び最終投与後４ヵ月間は授乳を避けさせること（本剤のヒト乳汁中への移行は検討されていないが、ヒトの２倍以上の曝露量に相当する用量で授乳期間中に母ラットにソタテルセプトを投与したとき、授乳中の仔において体重減少及び仔において性成熟遅延がみられたことから、ラットで本剤の乳汁移行が示唆されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。幼若ラットを用いた反復投与試験において、成熟ラットと比較してソタテルセプトの毒性増強が生後７～９１日に認められたことから、本剤投与により小児における臓器発達（副腎、腎臓及び雄性生殖器）に影響が認められる可能性がある。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　冷蔵庫からバイアルを取り出し、約１５分間放置して室温に戻してから調製すること。
１４．１．２．　本剤の性状が白色の塊又は粉末であるかを確認し、異常を認めた場合は使用しないこと。
１４．１．３．　注射用水で本剤を溶解する。１バイアル当たり１．０ｍＬの注射用水を注入する。最終濃度は５０ｍｇ／ｍＬとなる。
１バイアル当たりに注入する注射用水の液量１．０ｍＬ、最終濃度５０ｍｇ／ｍＬ、採取可能液量０．９ｍＬ。
１４．１．４．　バイアルは緩やかに渦を描くように回して本剤を溶解する（振盪したり激しく撹拌したりしないこと）。
１４．１．５．　気泡が消失するまでバイアルを最大３分間放置する（バイアルの縁の周りに発生したわずかな泡沫（小さな気泡）は問題がない）。
１４．１．６．　溶解後の液は大きな気泡がなく、澄明～乳白光を呈する、無色～微黄褐色であり、塊や粉末がないことを目視で確認すること。
１４．１．７．　溶解後は速やかに使用すること（すぐに使用できない場合は室温で保管し、４時間以上経過したものは廃棄すること）。
１４．２．　薬剤投与時の注意注射部位は、腹部＜臍から５ｃｍ以上離すこと＞、大腿上部、又は上腕部とし、瘢痕・圧痛又は挫傷のある部位を避けること。投与ごとに注射部位を変更して皮下注射する。
２０．１．　外箱開封後は遮光して保存すること。
２０．２．　凍結を避けること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　海外第３相試験（００３試験）では、重篤な出血関連の有害事象（胃腸出血、頭蓋内出血等）が本剤群で４％、プラセボ群で１％と報告された（また、重篤な出血事象が発現した患者では、プロスタサイクリン製剤による基礎療法若しくは抗血栓薬使用中の患者又は血小板数が低値である患者の割合が高かった）〔９．１．２参照〕。
１５．１．２．　海外第３相試験（００３試験）において、２４週間の治療期間に本剤を投与した１６３例中４４例（２７％）でソタテルセプトに対する抗薬物抗体発現が認められた。このうち１２例（２７％）でソタテルセプトに対する中和抗体陽性であった。また、国内第３相試験（０２０試験）において、２４週間の治療期間に本剤を投与した４６例中１８例（３９％）でソタテルセプトに対する抗薬物抗体発現が認められた。このうち６例（３３％）でソタテルセプトに対する中和抗体陽性であった。しかしながら、これら試験において、２４週間の治療期間にわたって、抗薬物抗体により、ソタテルセプトの薬物動態、薬力学、安全性及び有効性に関し、特定された臨床的な影響はなかった。
１５．１．３．　海外第３相非盲検長期追跡調査試験（００４試験）において、本剤投与中に肺動脈性肺高血圧症の肺血行動態は改善したが低酸素症を発現し、肺内右左シャントが確認された症例２例（０．５％未満）が報告されている。海外製造販売後においても低酸素症を発現し、肺内右左シャントが確認された本剤投与例が報告されている〔８．２参照〕。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　反復投与毒性試験において、ラットでは、ヒトの１８倍の曝露量において、雄性生殖器への有害な影響（精巣輸出管への有害な影響及び精巣への有害な影響）、副腎への有害な影響及び腎臓への有害な影響がみられた。サルでは、ヒトの６倍以上の曝露量において、腎臓への有害な影響がみられた。
１５．２．２．　雄ラットを用いた受胎能試験では、ヒトの０．５倍以上の曝露量で、生殖器への回復性のない組織学的な影響（精巣輸出管への回復性のない組織学的な影響、精巣への回復性のない組織学的な影響及び精巣上体への回復性のない組織学的な影響）がみられ、２０倍の曝露量では、回復性のある受胎能低下が認められた。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
国内第Ｉ相試験（０１９試験）で日本人健康被験者にソタテルセプト０．３又は０．７ｍｇ／ｋｇを単回皮下投与した際の平均血清中濃度推移を添付文書の図に、薬物動態パラメータを表１に示す。血清中のソタテルセプトは投与後４日（中央値）で最高濃度に到達し、１９．２～２１．５日（幾何平均）の半減期で消失した。
図　ソタテルセプトを単回皮下投与した際の平均血清中濃度推移
†Ｄａｙ　１９で１例中止したため０．３ｍｇ／ｋｇ投与群の２８日以降は９例

表１　ソタテルセプトを単回皮下投与した際の薬物動態パラメータの要約統計量
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１６．１．２　反復投与
母集団薬物動態解析において、ソタテルセプトのＡＵＣ及びＣｍａｘは用量比に応じて増加し、３週間１回投与では約１５週後に定常状態に到達し、ＡＵＣに基づく累積係数は約２．２であった。また、国内第ＩＩＩ相試験（０２０試験）において、日本人肺動脈性肺高血圧症患者にソタテルセプト０．７ｍｇ／ｋｇを３週間１回皮下投与した際の薬物動態パラメータを表２に示す。
表２　ソタテルセプト０．７ｍｇ／ｋｇを３週間１回皮下投与した際の定常状態における薬物動態パラメータの要約統計量（母集団薬物動態解析に基づく予測値）
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１６．２　吸収
母集団薬物動態解析により、ソタテルセプト皮下投与時の絶対的バイオアベイラビリティは約６６％と推定された。
１６．３　分布
母集団薬物動態解析により推定されたソタテルセプトの中央コンパートメントの分布容積は約３．６Ｌ（変動係数：２４．７％）、末梢コンパートメントの分布容積は約１．７Ｌ（変動係数：７３．３％）であった。
１６．４　代謝
ソタテルセプトは一般的なタンパク分解過程により異化される。
１６．５　排泄
母集団薬物動態解析により推定されたソタテルセプトのクリアランスは０．１８Ｌ／ｄａｙ（変動係数：２８．３％）、消失半減期の平均値は約２１日（変動係数：３３．８％）であった。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎障害患者
母集団薬物動態解析の結果、軽度及び中等度腎機能障害（ｅＧＦＲ：３０～８９ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）を有する肺動脈性肺高血圧症患者の定常状態におけるソタテルセプトのＡＵＣは、正常な腎機能（ｅＧＦＲ：９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上）を有する患者と同程度であると予測された。
重度腎機能障害（ｅＧＦＲ：３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満）を有する肺動脈性肺高血圧症患者における臨床試験は実施していないが、末期腎障害者と正常な腎機能を有する健康被験者のソタテルセプトの薬物動態は同様であった。また、ソタテルセプトは血液透析により除去されない（外国人データ）。［１３．１参照］
１６．６．２　肝障害患者
Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ａ～Ｃの肝機能障害を有する肺動脈性肺高血圧症患者における臨床試験は実施していない。ソタテルセプトは細胞内での異化作用により代謝され、その代謝は肝障害の影響を受けないと考えられる。
１６．６．３　年齢、性別、人種
母集団薬物動態解析の結果、ソタテルセプトの薬物動態に年齢（１８～８１歳）、性別及び人種による臨床的に意味のある影響は認められなかった。
１６．６．４　体重
母集団薬物動態解析の結果、体重の増加によりソタテルセプトのクリアランス及び分布容積は増加したが、体重に基づく本剤の用法及び用量により、体重によらず同程度の曝露量が得られる。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　海外第ＩＩＩ相試験［ＳＴＥＬＬＡＲ（００３）試験］
プラセボ対照二重盲検比較試験において、ＷＨＯ機能分類クラスＩＩ及びＩＩＩの肺動脈性肺高血圧症患者３２３例を対象に本剤（初回に０．３ｍｇ／ｋｇを投与、２回目以降は０．７ｍｇ／ｋｇに増量）又はプラセボを、他の肺動脈性肺高血圧症治療薬に上乗せして３週間ごとに皮下投与した。スクリーニングの９０日以上前から一定用量の肺血管拡張薬が投与されている患者が対象とされ、肺血管拡張薬１剤が投与されていた患者割合は４．０％、２剤が投与されていた患者割合は３４．７％、３剤が投与されていた患者割合は６１．３％であり、プロスタサイクリン（注射剤）が投与されていた患者割合は３９．９％であった。
主要評価項目である２４週時の６分間歩行距離のベースラインからの変化量（中央値）は次表のとおりであり、本剤群で有意な改善が認められた。副次評価項目である２４週時の肺血管抵抗のベースラインからの変化量（中央値）について、本剤群とプラセボ群との群間差は－２３４．６ｄｙｎｅｓ・ｓｅｃ／ｃｍ５（９５％信頼区間：－２８８．４～－１８０．８）であった。
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全試験期間において、副作用は本剤を投与した１６３例中８３例（５０．９％）に認められた。主な副作用は、毛細血管拡張症２５例（１５．３％）、頭痛１７例（１０．４％）、鼻出血１５例（９．２％）、注射部位疼痛１０例（６．１％）及びヘモグロビン増加９例（５．５％）であった。［５．２参照］
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験（０２０試験）
非対照非盲検試験において、ＷＨＯ機能分類クラスＩ～ＩＶの肺動脈性肺高血圧症患者４６例を対象に本剤（初回に０．３ｍｇ／ｋｇを投与、２回目以降は０．７ｍｇ／ｋｇに増量）を、他の肺動脈性肺高血圧症治療薬に上乗せして３週間ごとに皮下投与した。スクリーニングの９０日以上前から一定用量の肺血管拡張薬が投与されている患者が対象とされ、肺血管拡張薬が２剤投与されていた患者割合は６．５％、３剤投与されていた患者割合は９３．５％であり、プロスタサイクリン（注射剤）が投与されていた患者割合は４５．７％であった。また、組み入れられた患者は全てＷＨＯ機能分類クラスＩＩ及びＩＩＩの患者であった。
主要評価項目である２４週時の肺血管抵抗のベースラインからの変化量（Ｈｏｄｇｅｓ－Ｌｅｈｍａｎｎ法による推定値）は－９９．２ｄｙｎｅｓ・ｓｅｃ／ｃｍ５（９５％信頼区間：－１２９．６～－６８．４）であった。副次評価項目である２４週時の６分間歩行距離のベースラインからの変化量（Ｈｏｄｇｅｓ－Ｌｅｈｍａｎｎ法による推定値）は４１．８ｍ（９５％信頼区間：２７．８～５５．５）であった。
主要有効性解析時までに、副作用は本剤を投与した４６例中２９例（６３．０％）に認められた。主な副作用は、ヘモグロビン増加１０例（２１．７％）、鼻出血９例（１９．６％）、頭痛７例（１５．２％）及び毛細血管拡張症３例（６．５％）であった。［５．２参照］

１８．１　作用機序
ソタテルセプトはヒトアクチビン受容体ＩＩＡ型（ＡｃｔＲＩＩＡ）の細胞外ドメインとヒトＩｇＧ１のＦｃ領域を結合した遺伝子組換え融合タンパク質であり、アクチビンＡ及びその他のＴＧＦ－βスーパーファミリーリガンドと結合するアクチビンシグナル伝達阻害剤である。ソタテルセプトは増殖促進性（ＡｃｔＲＩＩＡ／Ｓｍａｄ２／３）シグナルの伝達を阻害し、増殖促進性（ＡｃｔＲＩＩＡ／Ｓｍａｄ２／３）及び増殖抑制性（ＢＭＰＲ２／Ｓｍａｄ１／５／８）のシグナル伝達のバランスを改善することで、肺血管平滑筋細胞の増殖を抑制する。
１８．２　肺動脈性肺高血圧症モデルでの作用
ソタテルセプトの相同分子は、肺動脈性肺高血圧症モデルラットの肺における炎症を抑制し、血管病変での内皮及び平滑筋細胞の増殖を阻害する。それら細胞に対する作用により、血管壁厚の減少、右室のリモデリングの軽減、並びに血行動態の改善が認められた。

製造販売会社

ＭＳＤ

販売会社