オンブレス吸入用カプセル１５０μｇ

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎、肺気腫）の気道閉塞性障害に基づく諸症状の緩解。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤は慢性閉塞性肺疾患の症状の長期管理に用いること。本剤は慢性閉塞性肺疾患の増悪時における急性期治療を目的として使用する薬剤ではない。
５．２．　本剤は気管支喘息治療を目的とした薬剤ではないため、気管支喘息治療の目的には使用しないこと。

用法・用量

通常、成人には１回１カプセル（インダカテロールとして１５０μｇ）を１日１回本剤専用の吸入用器具を用いて吸入する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤は吸入用カプセルであり、必ず専用の吸入用器具（ブリーズヘラー）を用いて吸入し、内服しないこと〔１４．１．２参照〕。
７．２．　本剤は１日１回、一定の時間帯に吸入する（吸入できなかった場合は、翌日、通常吸入している時間帯に１回分を吸入する）。
７．３．　本剤を他の長時間作用性β２刺激剤又は長時間作用性β２刺激剤を含む配合剤と同時に使用しないこと。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　用法・用量どおり正しく使用しても効果が認められない場合には、本剤が適当ではないと考えられるので、漫然と投与を継続せず中止すること。
８．２．　吸入薬の場合、薬剤の吸入により気管支痙攣が誘発され生命を脅かすおそれがあるので、気管支痙攣が認められた場合は、直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
８．３．　本剤の交感神経刺激作用により脈拍増加、血圧上昇等の心血管系症状があらわれるおそれがあるので、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
８．４．　過度に使用を続けた場合、不整脈、場合により心停止を起こすおそれがあるので、使用が過度にならないよう注意すること。また、患者に対し、本剤の過度の使用による危険性を理解させ、１日１回を超えて使用しないよう注意を与える（本剤の気管支拡張作用は通常２４時間持続するので、その間は次の投与を行わない）〔１３．１参照〕。
９．１．１．　甲状腺機能亢進症の患者：甲状腺機能亢進症の症状を悪化させるおそれがある。
９．１．２．　心血管障害（冠動脈疾患、急性心筋梗塞、不整脈、高血圧、ＱＴ間隔延長等）のある患者：交感神経刺激作用等により症状を悪化させるおそれがある。
９．１．３．　糖尿病の患者：血糖値をモニタリングするなど慎重に投与すること（高用
量のβ２刺激剤を投与すると、血糖値が上昇するおそれがある）。
９．１．４．　てんかん等の痙攣性疾患のある患者：痙攣の症状を悪化させるおそれがある。
９．１．５．　気管支喘息を合併した患者：気管支喘息を合併した患者の場合、気管支喘息の管理が十分行われるよう注意すること。
９．１．６．　低酸素血症の患者：血清カリウム値をモニターすることが望ましい（低酸素血症により血清カリウム値の低下の心リズムに及ぼす影響が増強されることがある）〔１１．１．１参照〕。

相互作用

本剤は主に代謝酵素チトクロームＰ４５０　３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）で代謝され、またＰ糖蛋白（Ｐｇｐ）の基質である。
１０．２．　併用注意：１）．　ＣＹＰ３Ａ４を阻害する薬剤（エリスロマイシン等）〔１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が上昇するおそれがある（ＣＹＰ３Ａ４の活性を阻害することにより、本剤の代謝が阻害され、血中濃度が上昇すると考えられる）。エリスロマイシンとの併用投与により本剤のＣｍａｘ及びＡＵＣがそれぞれ１．２倍及び１．４～１．６倍に上昇したとの報告がある（ＣＹＰ３Ａ４の活性を阻害することにより、本剤の代謝が阻害され、血中濃度が上昇すると考えられる）］。
２）．　リトナビル〔１６．７．３参照〕［本剤のＡＵＣが上昇するおそれがあり、リトナビルとの併用投与により本剤のＡＵＣが１．６～１．８倍に上昇したとの報告がある（ＣＹＰ３Ａ４及びＰ糖蛋白の活性を阻害することにより、本剤の代謝及び排泄が阻害されると考えられる）］。
３）．　Ｐ糖蛋白を阻害する薬剤（ベラパミル等）〔１６．７．２参照〕［本剤の血中濃度が上昇するおそれがある（Ｐ糖蛋白の活性を阻害することにより、本剤の排泄が阻害され、血中濃度が上昇すると考えられる）。ベラパミルとの併用投与により本剤のＣｍａｘ及びＡＵＣがそれぞれ１．５倍及び１．４～２．０倍に上昇したとの報告がある（Ｐ糖蛋白の活性を阻害することにより、本剤の排泄が阻害され、血中濃度が上昇すると考えられる）］。
４）．　ＱＴ間隔延長を起こすことが知られている薬剤（ＭＡＯ阻害剤、三環系抗うつ剤等）［ＱＴ間隔が延長され心室性不整脈等のリスクが増大するおそれがある（いずれもＱＴ間隔を延長させる可能性がある）］。
５）．　交感神経刺激剤［本剤の作用が増強するおそれがある（交感神経刺激剤との併用
により、アドレナリン作動性神経刺激が増大する可能性がある）］。
６）．　キサンチン誘導体〔１１．１．１参照〕［低カリウム血症による心血管事象＜不整脈＞を起こすおそれがあるため、血清カリウム値に注意すること（キサンチン誘導体はアドレナリン作動性神経刺激を増大させるため、血清カリウム値の低下が増強する可能性がある）］。
７）．　ステロイド剤、利尿剤（サイアザイド系利尿剤、サイアザイド系類似利尿剤、ループ利尿剤）〔１１．１．１参照〕［低カリウム血症による心血管事象＜不整脈＞を起こすおそれがあるため、血清カリウム値に注意すること（ステロイド剤及びこれらの利尿剤は尿細管でのカリウム排泄促進作用があるため、血清カリウム値の低下が増強する可能性がある）］。
８）．　β遮断剤＜点眼剤を含む＞［本剤の作用が減弱するおそれがあるので、やむを得ず併用する場合には、心選択性β遮断剤が望ましいが、注意すること（β遮断剤との併用
により、本剤の作用が拮抗される可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　重篤な血清カリウム値低下（頻度不明）〔９．１．６、１０．２参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　感染症：（５％未満）鼻咽頭炎、（頻度不明）上気道感染、副鼻腔炎。
２）．　代謝及び栄養障害：（頻度不明）糖尿病・高血糖。
３）．　神経系障害：（５％未満）頭痛、（頻度不明）めまい、錯感覚。
４）．　心血管障害：（５％未満）心房細動、動悸、（頻度不明）虚血性心疾患、頻脈。
５）．　呼吸器障害：（５％以上）咳嗽、（５％未満）口腔咽頭痛、（頻度不明）鼻漏、気管支痙攣。
６）．　過敏症：（５％未満）蕁麻疹、（頻度不明）血管浮腫、そう痒症、発疹。
７）．　筋骨格系障害：（５％未満）筋痙縮、（頻度不明）筋肉痛、筋骨格痛。
８）．　その他：（５％未満）末梢性浮腫、（頻度不明）胸痛、胸部不快感、口渇。

高齢者

用量調節の必要はないが、患者の状態を観察しながら注意して投与すること（臨床試験において、年齢とともに最高血中濃度増加及び全身暴露量増加することが示唆されている）〔１６．１．１参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ウサギ）で骨格変異の発生率増加を伴う生殖発生毒性が報告されており、また、動物実験（ラット）で、胎盤通過性が報告されている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　吸入前（１）．　医療従事者は、患者に専用の吸入用器具（ブリーズヘラー）及び使用説明文書を渡し、正しい使用方法を十分に指導すること。また、呼吸状態の改善が認められない場合には、本剤を吸入せずに内服していないか確認すること。
（２）．　吸入の直前にブリスター（アルミシート）からカプセルを取り出すように指導すること。
（３）．　本剤のカプセル内容物は少量であり、カプセル全体に充填されていない。
１４．１．２．　吸入時：本剤は吸入用カプセルであり、必ず専用の吸入用器具（ブリーズヘラー）を用いて吸入し、内服しないこと〔７．１参照〕。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報臨床試験において、本剤吸入直後の散発的な咳嗽（多くは１５秒以内に発現し、持続時間は１０秒程度）が平均１１．３％～２３．１％観察され、２２７例中１例（３００μｇ＊投与例）が咳嗽のため投与中止した。これらの咳嗽と気管支痙攣の発現や慢性閉塞性肺疾患の増悪、本剤の有効性低下との関連性は認められなかったと報告されている。
＊）本剤の承認された用法及び用量は、１日１回１５０μｇの吸入投与である。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
日本人慢性閉塞性肺疾患患者にインダカテロール１５０～６００μｇ注）を単回吸入投与したとき、血清中濃度は２０分で最高値に達した。Ｃｍａｘは用量比例をわずかに上回ったが、ＡＵＣは用量に比例して増加した。
慢性閉塞性肺疾患患者にインダカテロールを単回吸入投与したときの薬物動態パラメータ
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また、日本人慢性閉塞性肺疾患患者にインダカテロール１５０～６００μｇ注）を単回吸入投与したときの血清中濃度推移を６５歳以上及び６５歳未満に層別した薬物動態パラメータは次のとおりであった。［９．８参照］
慢性閉塞性肺疾患患者にインダカテロールを単回吸入投与したときの薬物動態パラメータ（６５歳で層別）
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１６．１．２　反復投与
健康成人にインダカテロール１５０～６００μｇ注）を１日１回１４日間反復吸入投与したとき、投与初日及び１４日目の血清中濃度はともに約１５分で最高値に達した。Ｃｍａｘ及びＡＵＣは用量に比例して増加した。また、投与開始１４日目までに定常状態に到達し、定常状態時の血清中暴露量は単回投与時に比べ２．９～３．５倍であった（外国人のデータ）。
健康成人にインダカテロールを１日１回１４日間反復吸入投与したときの薬物動態パラメータ
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健康成人にインダカテロールを１日１回１４日間反復吸入投与したときの血清中濃度推移
平均値±標準偏差

１６．２　吸収
健康成人にインダカテロールを吸入投与したときの絶対的バイオアベイラビリティは４３％であった。また、健康成人にインダカテロールを経口投与したときの吸入投与時に対する相対的バイオアベイラビリティは４６％であり、消化管からも吸収されることが考えられた（外国人のデータ）。
１６．３　分布
インダカテロールの血清中蛋白結合率は９４％～９５％であった。健康成人にインダカテロールを静脈内投与したときの分布容積は２，５６０Ｌであった（外国人のデータ）。
１６．４　代謝
健康成人男子に１４Ｃインダカテロール８００μｇ注）を単回経口投与したとき、血清中には主として未変化体が存在し、総放射能の約１／３を占めた。主な代謝経路は、ベンジル炭素の一水酸化、グルクロン酸抱合、酸化的開裂及びＮ‐脱アルキル化反応と推察された（外国人のデータ）。インダカテロールは主としてＣＹＰ３Ａ４とＵＧＴ１Ａ１で代謝され、Ｐｇｐの低親和性の基質であることが示唆された。
１６．５　排泄
日本人健康成人男子にインダカテロールを単回吸入投与したとき、未変化体の尿中排泄量は投与量の１．６％～１．９％であった。また、このときの腎クリアランスは１．２～１．７Ｌ／ｈであった。インダカテロールの全身クリアランス（２３Ｌ／ｈ）との比較から、腎排泄の寄与は小さいことが示唆された。健康成人男子に１４Ｃ標識したインダカテロール８００μｇ注）を単回経口投与したとき、投与量の８５％が糞中に排泄され、尿中への排泄は９．７％であった。糞中への排泄は未変化体（投与量の５４％）及び水酸化代謝物（投与量の２４％）が主であった（日本人及び外国人のデータ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　肝機能障害患者
軽度及び中等度の肝機能障害患者にインダカテロールを単回吸入投与したとき、インダカテロールのＣｍａｘは健康成人の０．９８倍及び０．７７倍、ＡＵＣは健康成人の０．８７～１．０倍及び０．９５～１．１倍であった。肝機能障害による血清中蛋白結合率の変化はみられなかった。重度の肝機能障害患者に対する検討は行っていない（外国人のデータ）。
１６．６．２　ＵＧＴ１Ａ１変異型を有する被験者
活性の低いＵＧＴ１Ａ１変異型を有する被験者にインダカテロールを反復吸入投与したとき、定常状態時のＣｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ野生型を有する被験者の１．２倍であった（外国人のデータ）。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　エリスロマイシン
健康成人男子にエリスロマイシン４００ｍｇ（経口投与）とインダカテロール３００μｇ注）（吸入投与）を併用したとき、インダカテロールのＣｍａｘ及びＡＵＣがそれぞれ１．２倍及び１．４～１．６倍に上昇した（外国人のデータ）。［１０．２参照］
１６．７．２　ベラパミル
健康成人男子にベラパミル８０ｍｇ（経口投与）とインダカテロール３００μｇ注）（吸入投与）を併用したとき、インダカテロールのＣｍａｘ及びＡＵＣがそれぞれ１．５倍及び１．４～２．０倍に上昇した（外国人のデータ）。［１０．２参照］
１６．７．３　リトナビル
健康成人にリトナビル３００ｍｇ（経口投与）とインダカテロール３００μｇ注）（吸入投与）を併用したとき、インダカテロールのＡＵＣが１．６～１．８倍に上昇した（外国人のデータ）。［１０．２参照］
１６．７．４　ケトコナゾール（経口剤は国内未発売）
健康成人男子にケトコナゾール２００ｍｇ（経口投与）とインダカテロール３００μｇ注）（吸入投与）を併用したとき、インダカテロールのＣｍａｘ及びＡＵＣがそれぞれ１．３倍及び１．９倍に上昇した（外国人のデータ）。
注）本剤の承認された用法及び用量は、１日１回１５０μｇの吸入投与である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相試験
投与１２週後のプラセボに対する優越性の検証を目的として、慢性閉塞性肺疾患患者３４７例（日本人１５２例）を対象に無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験を実施し、そのうち２３０例（日本人１０２例）に本剤１５０μｇ又は３００μｇ注）が投与された。本剤は初回投与５分後から肺機能（ＦＥＶ１）を改善し、投与１２週後のトラフＦＥＶ１は全体集団及び日本人部分集団ともに、次表のとおりプラセボ群と比べて有意に改善した。また、生活の質（ＱＯＬ）［Ｓｔ．　Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ　Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＧＲＱ）］、呼吸困難［Ｂａｓｅｌｉｎｅ　ｄｙｓｐｎｅａ　ｉｎｄｅｘ／Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ　ｄｙｓｐｎｅａ　ｉｎｄｅｘ（ＢＤＩ／ＴＤＩ）］がプラセボ群と比べて有意に改善した。
投与１２週後のトラフＦＥＶ１
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副作用発現頻度は、本剤１５０μｇ投与群で９．６％（１１／１１４例、日本人５０例を含む）及び本剤３００μｇ注）投与群で１３．８％（１６／１１６例、日本人５２例を含む）であった。主な副作用は、１５０μｇ群では咳嗽１．８％（２例）、頭痛１．８％（２例）等、３００μｇ注）群では咳嗽６．９％（８例）、蕁麻疹１．７％（２例）等であった。
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験
慢性閉塞性肺疾患患者１８６例を対象とした無作為化非盲検並行群間比較５２週長期投与試験で、本剤３００μｇ注）を１２５例に投与したところ、本剤３００μｇ群のトラフＦＥＶ１は上昇し、５２週間の投与期間中、トラフＦＥＶ１に効果減弱はみられなかった。
副作用発現頻度は、本剤投与群で２１．６％（２７／１２５例）であった。主な副作用は、咳嗽８．８％（１１例）、筋痙縮２．４％（３例）等であった。
注）本剤の承認された用法及び用量は、１日１回１５０μｇの吸入投与である。

１８．１　作用機序
インダカテロールは、長時間作用性のβ受容体刺激薬であり、β１及びβ３受容体と比較してβ２受容体に対して高い親和性を示す。
１８．２　気管支拡張作用
インダカテロールは、覚醒下モルモットにおけるセロトニン及び麻酔下アカゲザルにおけるメサコリンによる気管支収縮に対して抑制作用を示した。
１８．３　作用持続時間
インダカテロールの覚醒下モルモットにおけるセロトニン及び麻酔下アカゲザルにおけるメサコリンによる気管支収縮に対する抑制作用を等効果用量で比較したところ、サルブタモール、ホルモテロール及びサルメテロールより明らかに長く、持続的であった。

製造販売会社

ノバルティス　ファーマ

販売会社