オーキシス９μｇタービュヘイラー２８吸入

禁忌

２．１．　本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎、肺気腫）の気道閉塞性障害に基づく諸症状の緩解。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤は慢性閉塞性肺疾患の症状の長期管理に用いること。本剤は慢性閉塞性肺疾患の急性増悪の治療を目的として使用する薬剤ではない。

用法・用量

通常、成人には１回１吸入（ホルモテロールフマル酸塩水和物として９μｇ）を１日２回吸入投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤を他の長時間作動型β２刺激剤又は長時間作動型β２刺激剤を含む配合剤と同時に使用しないこと。

肝機能障害患者

８．１．　用法・用量どおり正しく使用しても効果が認められない場合には、本剤が適当ではないと考えられるので、漫然と投与を継続せず中止すること。
８．２．　過度に本剤の使用を続けた場合、不整脈、場合により心停止を起こすおそれがあるので、用法・用量を超えて投与しないよう注意すること。また、患者に対し、本剤の過度の使用による危険性について理解させ、用法・用量を超えて使用しないよう注意を与えること〔１３．１参照〕。
９．１．１．　甲状腺機能亢進症の患者：甲状腺機能亢進症の症状を悪化させるおそれがある。
９．１．２．　高血圧の患者：血圧を上昇させるおそれがある。
９．１．３．　心疾患のある患者：β１作用により症状を増悪させるおそれがある。
９．１．４．　糖尿病の患者：グリコーゲン分解作用により症状を増悪させるおそれがある。
９．１．５．　低カリウム血症の患者：Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰａｓｅを活性化し細胞外カリウムを細胞内へ移動させることにより低カリウム血症を増悪させるおそれがある。
９．１．６．　気管支喘息を合併した患者：気管支喘息を合併した患者の場合、気管支喘息の管理が十分行われるよう注意すること。
９．１．７．　低酸素血症の患者：血清カリウム値をモニターすることが望ましい（低酸素血症は血清カリウム値の低下が心リズムに及ぼす作用を増強することがある）〔１１．１．１参照〕。
９．３．１．　重度肝機能障害のある患者：本剤は主に肝臓で代謝されるため血中濃度が上昇する可能性がある。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　カテコールアミン（アドレナリン、イソプレナリン等）［不整脈、場合によっては心停止を起こすおそれがあるので、副作用の発現に注意し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと（併用により、アドレナリン作動性神経刺激の増大が起きる。そのため、不整脈を起こすことがある）］。
２）．　キサンチン誘導体（テオフィリン、アミノフィリン等）〔１１．１．１参照〕［低カリウム血症による不整脈を起こすおそれがあるので、血清カリウム値のモニターを行うことが望ましい（キサンチン誘導体はアドレナリン作動性神経刺激を増大させるため、血清カリウム値の低下を増強することがある）］。
３）．　全身性ステロイド剤（全身性プレドニゾロン、全身性ベタメタゾン等）〔１１．１．１参照〕、利尿剤（フロセミド等）〔１１．１．１参照〕［低カリウム血症による不整脈を起こすおそれがあるので、血清カリウム値のモニターを行うことが望ましい（全身性ステロイド剤及び利尿剤は尿細管でのカリウム排泄促進作用があるため、血清カリウム値の低下が増強することが考えられる）］。
４）．　β遮断剤（アテノロール等）［本剤の作用を減弱する可能性がある（β受容体において競合的に拮抗する）］。
５）．　ＱＴ間隔延長を起こすことが知られている薬剤（抗不整脈剤、三環系抗うつ剤等）［ＱＴ間隔が延長され心室性不整脈等のリスクが増大するおそれがある（いずれもＱＴ間隔を延長させる可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　重篤な血清カリウム値低下（頻度不明）〔９．１．７、１０．２参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（０．１～１％未満）発疹、蕁麻疹、接触性皮膚炎等の過敏症状。
２）．　口腔・呼吸器：（頻度不明）気管支痙攣［短時間作動型吸入β２刺激剤を投与するなどの適切な処置を行うこと］。
３）．　消化器：（頻度不明）悪心。
４）．　精神神経系：（０．１～１％未満）睡眠障害、（頻度不明）頭痛、振戦、めまい、味覚障害、激越、情緒不安。
５）．　循環器：（０．１～１％未満）動悸、不整脈（心房細動、上室性頻脈、期外収縮等）、狭心症、（頻度不明）頻脈、血圧上昇。
６）．　筋・骨格系：（頻度不明）筋痙攣。
７）．　内分泌：（０．１～１％未満）高血糖。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ホルモテロール３ｍｇ／ｋｇ／日あるいは１５ｍｇ／ｋｇ／日の経口投与により、ラット母動物では、着床数減少及び吸収胚数増加並びに出生仔損失増加がみられ、同腹仔数低下及び同腹仔重量低下したことが報告されている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ホルモテロールのヒト乳汁への移行は不明であるが、ラット乳汁への移行が報告されている）。

小児等

小児等に対する臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　吸入前（１）．　本剤の投与にあたって、吸入器の操作法、吸入法等を十分に説明すること。
（２）．　患者に本剤を交付する際には、包装中に添付している患者用説明文書を渡し、使用方法を指導すること。
（３）．　初めて本剤を投与する患者には、本剤が十分に気道に到達するよう吸入方法をよく説明したうえ、吸入の訓練をさせること。
１４．１．２．　吸入時：本剤は口腔内への吸入投与のみに使用すること。
１４．１．３．　保管時（１）．　使用後は必ずキャップ（カバー）を閉めて保管すること。
（２）．　マウスピースの外側を週に１～２回乾燥した布で清拭する（水洗いはしない）。

１６．１　血中濃度
健康成人（１５例）に本剤５４μｇ注）を活性炭の経口併用投与下で単回吸入投与したとき、ホルモテロールは速やかに吸収され、投与後１０分以内に最高血漿中濃度（幾何平均２６６ｐｍｏｌ／Ｌ）に達した。終末相の半減期は８．５時間であった。また、ホルモテロール２７μｇ注）を単回静脈内投与した時の定常状態分布容積は約５Ｌ／ｋｇであった（外国人データ）。
図１　単回吸入投与後の血漿中ホルモテロール濃度（１５例の平均値±標準偏差）

１６．３　分布
健康成人（１５例）に本剤５４μｇ注）を単回吸入投与したときの肺内到達率は４３％であった（外国人データ）。
ヒト血漿蛋白質との結合率は約５０％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。
１６．４　代謝
ヒト血漿及び尿中の主代謝物はホルモテロールのグルクロン酸抱合体であった。尿中にはＯ‐脱メチル化体のグルクロン酸抱合体も認められた。ホルモテロールのＯ‐脱メチル化反応には、主としてＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ２Ｃ分子種が関与する（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。
１６．５　排泄
健康成人（１５例）に３Ｈ標識ホルモテロール３７μｇ注）を経口投与後直ちに３Ｈ標識ホルモテロール１６μｇを静脈内持続注入（３０分）したとき、投与後１６８時間までに投与放射能の６２％が尿中に、２４％が糞中に排泄された（外国人データ）。
健康成人男性（８例）に本剤４．５～３６μｇ注）を単回吸入投与したときの投与後２４時間までの尿中ホルモテロール排泄率は、吸入量の約１０％であった。
注）ホルモテロールフマル酸塩水和物の承認用法用量は、１回９μｇを１日２回吸入投与である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相試験
日本人患者を含む慢性閉塞性肺疾患患者を対象とした国際共同二重盲検比較試験において、本剤（ホルモテロールフマル酸塩水和物）４．５μｇ１回２吸入１日２回を１９９例（日本人患者１０８例を含む）に１２週間投与したところ、本剤吸入６０分後における肺機能検査値（ＦＥＶ１）において、プラセボを投与された２０８例（日本人患者１１０例を含む）に比較して有意な上昇を示し、本剤吸入前ＦＥＶ１値（トラフＦＥＶ１値）においてもプラセボに比較して有意な上昇を示した。ＦＥＶ１値の改善は本剤吸入５分後に発現した。また、本剤はプラセボに比較して慢性閉塞性肺疾患の症状による夜間覚醒、呼吸困難、咳（各々の程度を点数化して評価）並びにＳｔ．　Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ　Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＧＲＱ）による健康関連の生活の質（ＱＯＬ）を有意に改善した。
表１　吸入６０分後測定及び吸入前測定のＦＥＶ１値の平均変化量（比）
→図表を見る（PDF）

副作用発現頻度は、本剤群で３．５％（７／１９９例）であった。副作用の内訳は、慢性閉塞性肺疾患１．０％（２／１９９例）、狭心症、心房粗動、動悸、筋骨格系胸痛、眼瞼炎及び不眠症各０．５％（１／１９９例）であった。
１７．１．２　国内長期投与試験
国内の慢性閉塞性肺疾患患者を対象とした長期投与試験において、本剤の９μｇ１回１吸入１日２回を１２５例に５２週間投与したとき、投与前からのＦＥＶ１の改善が投与後５２週間維持された。
副作用発現頻度は、本剤群で５．６％（７／１２５例）であった。副作用の内訳は、咽頭炎、肺炎、慢性閉塞性肺疾患、薬疹、尿中ブドウ糖陽性、狭心症及び心室性期外収縮各０．８％（１／１２５例）であった。

１８．１　作用機序
ホルモテロールは長時間作用型のβ２刺激剤である。
１８．２　気管支拡張作用
本薬は迅速かつ持続的な気道平滑筋弛緩作用を示した。また、モルモット喘息モデルにおいて、本薬は、吸入投与によって経口投与よりも低い用量で抗喘息作用を示し、経口、皮下及び吸入投与のいずれにおいてもサルブタモールより強力な抗喘息作用を示した。

製造販売会社

アストラゼネカ

販売会社

ＭｅｉｊｉＳｅｉｋａファルマ