エクリラ４００μｇジェヌエア３０吸入用

禁忌

２．１．　閉塞隅角緑内障の患者［抗コリン作用により、眼圧が上昇し症状が悪化するおそれがある］。
２．２．　前立腺肥大による排尿障害等排尿障害がある患者［抗コリン作用により、尿閉を誘発するおそれがある］〔９．１．２参照〕。
２．３．　本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎、肺気腫）の気道閉塞性障害に基づく諸症状の緩解。
（効能又は効果に関連する注意）
本剤は慢性閉塞性肺疾患の症状の長期管理に用いること。本剤は慢性閉塞性肺疾患の増悪時における急性期治療を目的として使用する薬剤ではない。

用法・用量

通常、成人には１回１吸入（アクリジニウム臭化物として４００μｇ）を１日２回吸入投与する。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　吸入薬の場合、薬剤の吸入により気管支痙攣が誘発され生命を脅かすおそれがあるので、気管支痙攣が認められた場合は、直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
８．２．　用法・用量どおり正しく使用しても効果が認められない場合には、本剤が適当ではないと考えられるので、漫然と投与を継続せず中止すること。
９．１．１．　心不全、心房細動、期外収縮の患者、又はそれらの既往歴のある患者：心不全、心房細動、期外収縮が発現することがある〔１１．１．１参照〕。
９．１．２．　前立腺肥大＜排尿障害がある場合を除く＞のある患者：抗コリン作用により排尿障害が発現することがある〔２．２参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　心房細動（頻度不明）〔９．１．１参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　呼吸器：（頻度不明）鼻咽頭炎、副鼻腔炎、鼻炎、発声障害、口腔咽頭不快感、咳嗽。
２）．　臨床検査：（頻度不明）尿中ブドウ糖陽性、ＣＫ増加、血中カリウム増加。
３）．　循環器：（頻度不明）不整脈。
４）．　消化器：（頻度不明）下痢、歯痛、嘔吐、便秘、口内乾燥。
５）．　皮膚：（頻度不明）発疹、皮膚そう痒症。
６）．　その他：（２％以上）めまい、（頻度不明）霧視、転倒、尿閉、過敏症、血管浮腫、頭痛。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）〔１６．６．２参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ラット）で胎仔に移行することが認められている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが認められている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　吸入前：本剤の投与にあたって、吸入器の操作方法、吸入方法等の正しい使用方法を患者に十分に説明すること。
１４．１．２．　保管時（１）．　使用後は必ずキャップを閉めて保管すること。
（２）．　本体に強い衝撃を与えたり、分解しないように指導すること。
地方自治体により定められた廃棄処理法に従うこと。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報本剤と他の抗コリン作用性気管支拡張剤との併用に関する臨床試験成績はなく、有効性及び安全性は確立していないことから、併用は推奨されない。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回吸入投与
慢性閉塞性肺疾患患者１３例にアクリジニウム臭化物４００μｇを単回吸入投与したときのアクリジニウム臭化物の血漿中濃度は、速やかにＣｍａｘに達した。
図１　単回吸入投与したときのアクリジニウム臭化物の血漿中濃度推移
（ｎ＝１３、平均値±標準偏差）

表１　単回吸入投与したときのアクリジニウム臭化物の薬物動態パラメータ
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１６．１．２　反復吸入投与
慢性閉塞性肺疾患患者１３例にアクリジニウム臭化物４００μｇを１回１吸入１日２回７日間反復投与したとき、アクリジニウム臭化物の血漿中濃度は投与７日目の最終投与時までに定常状態に達した。定常状態におけるＣｍａｘ及びＡＵＣは単回投与後に比べ、それぞれ１．７７倍であった。
表２　７日間反復吸入投与したときの最終投与後のアクリジニウム臭化物の薬物動態パラメータ
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１６．２　吸収
健康成人にアクリジニウム臭化物２００μｇ注）を単回吸入投与したときの絶対的バイオアベイラビリィティは５％未満であった（外国人データ）。
１６．３　分布
健康成人にアクリジニウム臭化物２００μｇ注）を単回吸入投与したときのアクリジニウム臭化物の投与量に対する肺全体への沈着率は３０．１％であった（外国人データ）。
１６．４　代謝
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、アクリジニウム臭化物の主な代謝物はアルコール代謝物及びカルボン酸代謝物であった。エステル結合の加水分解は酵素的及び非酵素的に進行し、酵素的には主に血漿中に存在するブチリルコリンエステラーゼが関与することが示唆された。
ヒト血漿中の主な代謝物は、エステル結合の加水分解により生じるアルコール代謝物及びカルボン酸代謝物であった。排泄物中には更にアルコール代謝物が水酸化された代謝物や、カルボン酸代謝物の還元体などが認められた（外国人データ）。
１６．５　排泄
健康成人に１４Ｃで標識したアクリジニウム臭化物４００μｇを単回静脈内投与したとき、投与量の６５％が尿中に排泄され、３３％が糞中に排泄された。アクリジニウム臭化物としては１％が尿中にのみ排泄され、残りは加水分解した代謝物として排泄された（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者における薬物動態
腎機能障害患者にアクリジニウム臭化物４００μｇを単回吸入投与したとき、腎機能障害によりアクリジニウム臭化物の尿中排泄率は低下したが（健康成人：０．０９％、中等度腎機能障害患者：０．０６％、高度腎機能障害患者：０．０２％）、健康成人と腎機能障害患者でＣｍａｘ及びＡＵＣに明らかな差はなかった（外国人データ）。
１６．６．２　高齢者における薬物動態
慢性閉塞性肺疾患患者である非高齢者（４０～５９歳）と高齢者（７０歳以上）にアクリジニウム臭化物４００μｇを単回吸入投与した時のアクリジニウム臭化物のＣｍａｘ及びＡＵＣの高齢者／非高齢者比はそれぞれ８６．４％及び８８．５％であり、高齢者と非高齢者間で明らかな差は認められなかった（外国人データ）。［９．８参照］
１６．７　薬物相互作用
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおける薬物相互作用試験では、アクリジニウム臭化物及びその主要代謝物であるアルコール代謝物及びカルボン酸代謝物は、主要なＣＹＰアイソザイムに対して、アクリジニウム臭化物がＣＹＰ２Ｄ６（ＩＣ５０値：２．４μｍｏｌ／Ｌ）及びＣＹＰ３Ａ４／５（ＩＣ５０値：約９０μｍｏｌ／Ｌ）、アルコール代謝物がＣＹＰ２Ｄ６（ＩＣ５０値：２０．６μｍｏｌ／Ｌ）で阻害を示した以外、１００μｍｏｌ／Ｌまでの基質濃度で阻害を示さなかった。ヒト培養肝細胞を用いたＣＹＰ誘導の検討では、アクリジニウム臭化物及びその主要代謝物はそれぞれ２．３０、３．８０及び１７２ｎｍｏｌ／Ｌまでの濃度でＣＹＰ１Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９及び３Ａ４／５に対して誘導作用を示さなかった。アクリジニウム臭化物はブチリルコリンエステラーゼに対して阻害を示した（Ｋｉ値２．７μｍｏｌ／Ｌ）。また、アクリジニウム臭化物は４７．８μｍｏｌ／ＬまでＰ糖タンパク質を阻害しなかった。
注）本剤の承認用量はアクリジニウム臭化物４００μｇ／回である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ相用量設定試験
慢性閉塞性肺疾患患者３８４例を対象に、用量設定試験として無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験を実施し、アクリジニウム臭化物１００注）、２００注）又は４００μｇを１回１吸入１日２回４週間投与した。アクリジニウム臭化物４００μｇ投与群とプラセボ投与群の投与４週後のトラフＦＥＶ１のベースラインからの変化量は表１のとおりであり、アクリジニウム臭化物４００μｇ投与群とプラセボ投与群との比較において、統計学的に有意な差が認められた。
副作用発現頻度は、アクリジニウム臭化物４００μｇ投与群で５．４％（５／９３例）、プラセボ投与群で９．９％（１０／１０１例）であった。主な副作用は、アクリジニウム臭化物４００μｇ投与群で尿中ブドウ糖陽性２．２％（２／９３例）であった。
表１　投与４週後のトラフＦＥＶ１におけるベースラインからの変化量（Ｌ）
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１７．１．２　外国第ＩＩＩ相プラセボ対照二重盲検比較試験
慢性閉塞性肺疾患患者（外国人）８１９例を対象に、無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験を実施し、アクリジニウム臭化物２００注）又は４００μｇを１回１吸入１日２回２４週間投与した。アクリジニウム臭化物４００μｇ投与群とプラセボ投与群の投与２４週後のトラフＦＥＶ１のベースラインからの変化量は表２のとおりであり、アクリジニウム臭化物４００μｇ投与群とプラセボ投与群との比較において、統計学的に有意な差が認められた。また、アクリジニウム臭化物４００μｇ投与群はプラセボ投与群と比較して、疾患特異的な健康関連ＱＯＬ（Ｓｔ．Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ　Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅでの評価）、呼吸困難（Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌ　Ｄｙｓｐｎｅａ　Ｉｎｄｅｘでの評価）及びＣＯＰＤ増悪頻度を改善した。
副作用発現頻度は、アクリジニウム臭化物４００μｇ投与群で４．５％（１２／２６９例）、プラセボ投与群で５．５％（１５／２７３例）であった。主な副作用は、アクリジニウム臭化物４００μｇ投与群で鼻咽頭炎及び頭痛０．７％（２／２６９例）であった。
表２　投与２４週後のトラフＦＥＶ１におけるベースラインからの変化量（Ｌ）
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１７．１．３　国内第ＩＩＩ相長期投与試験
慢性閉塞性肺疾患患者１４６例を対象に、アクリジニウム臭化物４００μｇを１回１吸入１日２回５２週間投与した。有効性の評価項目であるトラフＦＥＶ１のベースラインからの変化量は表３のとおりである。
副作用発現頻度は１０．３％（１５／１４６例）であった。主な副作用は浮動性めまい１．４％（２／１４６例）であった。
表３　トラフＦＥＶ１におけるベースラインからの変化量（Ｌ）
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注）本剤の承認用量はアクリジニウム臭化物４００μｇ／回である。

１８．１　作用機序
アクリジニウム臭化物は、長時間作用性のムスカリン受容体拮抗薬であり、気道平滑筋のムスカリンＭ３受容体に結合することによってアセチルコリンによる収縮効果を抑制する。
１８．２　ムスカリン受容体に対する親和性
アクリジニウム臭化物は、ムスカリンＭ１～Ｍ５受容体すべてに対して高い親和性を有し、これらの親和性はチオトロピウム臭化物と同程度であった。また、アクリジニウム臭化物のＭ３受容体からの解離はＭ２受容体よりも遅かった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．３　気管収縮抑制作用
アクリジニウム臭化物は、カルバコールで誘発したモルモットの摘出気管収縮に対して抑制作用を示した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．４　作用発現及び持続性
アクリジニウム臭化物は、モルモットにおけるアセチルコリン誘発気道収縮を抑制した。その作用発現はチオトロピウム臭化物より速く、イプラトロピウム臭化物と同程度であった。また、その持続時間はチオトロピウム臭化物より短く、イプラトロピウム臭化物より長かった。

製造販売会社

杏林製薬

販売会社