オルベスコ５０μｇインヘラー１１２吸入用

禁忌

２．１．　有効な抗菌剤の存在しない感染症、深在性真菌症の患者［症状を増悪するおそれがある］。
２．２．　本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

気管支喘息。
（効能又は効果に関連する注意）
本剤の投与開始前には、患者の喘息症状を比較的安定な状態にしておくこと。特に、喘息発作重積状態又は喘息の急激な悪化状態のときには原則として本剤は使用しないこと。

用法・用量

成人
通常、成人にはシクレソニドとして１００～４００μｇを１日１回吸入投与する。なお、症状により適宜増減するが、１日の最大投与量は８００μｇとする。
また、１日に８００μｇを投与する場合は、朝、夜の１日２回に分けて投与する。
小児
通常、小児にはシクレソニドとして１００～２００μｇを１日１回吸入投与する。なお、良好に症状がコントロールされている場合は５０μｇ１日１回まで減量できる。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　喘息症状の緩解がみられた場合は、治療上必要最小限の用量を投与すること。
７．２．　１日１回投与の場合には、本剤を夜に投与することが望ましい。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　本剤は気管支拡張剤並びに全身性ステロイド剤のように既に起きている発作を速やかに軽減する薬剤ではないので、毎日規則正しく使用すること。
８．２．　本剤の投与期間中に急性の発作が発現した場合は、発作発現時に短時間作用性吸入β２刺激薬等の他の適切な薬剤を使用するよう患者を指導すること。また、短時間作用性吸入β２刺激薬等の使用量が増加したり、効果が十分でなくなってきたと感じられたら、喘息の管理が十分でないことが考えられるので、可及的速やかに医療機関を受診し治療を求めるよう患者を指導すること。薬剤の使用量が増加したり効果が十分でなくなってきた状態は喘息の管理が不十分になっていることを示唆し、患者の生命を脅かす可能性があるので、本剤の増量あるいは気管支拡張剤・全身性ステロイド剤を短期間併用し、症状の軽減に合わせて併用薬剤を徐々に減量すること。
８．３．　気道感染に伴い喘息症状の増悪がみられた場合には、本剤の増量を含むステロイド療法の強化と感染症の治療を考慮すること。
８．４．　本剤の投与を突然中止すると喘息の急激な悪化を起こすことがあるので、投与を中止する場合には患者の喘息症状を観察しながら徐々に減量すること。
８．５．　全身性ステロイド剤と比較し可能性は低いが、吸入ステロイド剤の投与により全身性作用（副腎皮質機能抑制、小児成長遅延、骨密度低下、白内障、緑内障を含む）が発現する可能性があるので、吸入ステロイド剤の投与量は患者毎に喘息をコントロールできる最少用量に調節すること。特に長期間、大量投与の場合には定期的に検査を行い、全身性作用が認められた場合には患者の喘息症状を観察しながら徐々に減量するなど適切な処置を行うこと。
８．６．　全身性ステロイド剤の減量は本剤の吸入開始後症状の安定をみて徐々に行うこと（減量にあたっては一般のステロイド剤の減量法に準ずる）。
８．７．　本剤を含む吸入ステロイド剤投与後に、潜在していた基礎疾患である好酸球性多発血管炎性肉芽腫症にみられる好酸球増多症がまれにあらわれることがあるが、この症状は通常、全身性ステロイド剤の減量並びに離脱に伴って発現しており、本剤との直接的な因果関係は確立されていないが、本剤の投与期間中は、好酸球数の推移や、他の好酸球性多発血管炎性肉芽腫症症状（しびれ、発熱、関節痛、肺の浸潤等の血管炎症状等）に注意すること。
８．８．　全身性ステロイド剤の減量並びに離脱に伴って、鼻炎発現・鼻炎増悪、湿疹発現・湿疹増悪、蕁麻疹発現・蕁麻疹増悪、眩暈発現・眩暈増悪、動悸発現・動悸増悪、倦怠感発現・倦怠感増悪、顔のほてり発現・顔のほてり増悪、結膜炎発現・結膜炎増悪等の症状があらわれることがある。このような症状があらわれた場合には適切な処置を行うこと。
９．１．１．　結核性疾患又は感染症＜有効な抗菌剤の存在しない感染症・深在性真菌症を除く＞の患者：症状を増悪するおそれがある。
９．１．２．　気管支粘液の分泌が著しい患者：本剤の肺内での作用を確実にするため本剤の吸入に先立って、分泌がある程度減少するまで他剤を使用することが望ましい。
９．１．３．　長期又は大量の全身性ステロイド療法を受けている患者：本剤投与後の全身性ステロイド剤の減量中並びに離脱後も副腎皮質機能検査を行い、外傷、手術、重症感染症等の侵襲には十分に注意を払い、また、必要があれば一時的に全身性ステロイド剤の増量を行うこと（これらの患者では副腎皮質機能不全となっていることが考えられる）。

相互作用

活性代謝物である脱イソブチリル体は主として肝チトクロームＰ－４５０　３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）で代謝される〔１６．４．３参照〕。
１０．２．　併用注意：ＣＹＰ３Ａ４阻害作用を有する薬剤（イトラコナゾール、リトナビル等）〔１６．７参照〕［副腎皮質ステロイド剤を全身投与した場合と同様の症状があらわれる可能性がある（ＣＹＰ３Ａ４による代謝が阻害されることにより、本剤の活性代謝物である脱イソブチリル体の血中濃度が上昇する可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（１％未満）発疹、そう痒、（頻度不明）血管浮腫等の過敏症状。
２）．　口腔・呼吸器：（１％未満）咽喉頭症状（咽喉頭不快感、咽喉頭疼痛）、嗄声、口渇、口腔カンジダ症、味覚異常、声のかすれ、（頻度不明）咳嗽。
３）．　消化器：（頻度不明）悪心。
４）．　肝臓：（１％未満）ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加。
５）．　精神神経系：（１％未満）倦怠感、頭痛。
６）．　その他：（１％未満）＊呼吸困難［＊：気管支痙攣が疑われる場合は、短時間作用性気管支拡張剤を投与するなどの適切な処置を行うこと］、尿中蛋白、＊胸部不快感、＊胸痛［＊：気管支痙攣が疑われる場合は、短時間作用性気管支拡張剤を投与するなどの適切な処置を行うこと］、気分不快、浮腫、動悸、＊気管支痙攣［＊：気管支痙攣が疑われる場合は、短時間作用性気管支拡張剤を投与するなどの適切な処置を行うこと］。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（高齢者での薬物動態試験で、活性代謝物である脱イソブチリル体の血中濃度が非高齢者に比べて高くなることが認められている）〔１６．６．３参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること（本薬は動物実験（ラット、ウサギ）で胎盤通過性が報告されており、また、本薬は動物実験（ウサギ）で副腎皮質ステロイド剤に共通した催奇形作用が報告されている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本薬は動物実験（ラット）で乳汁中に移行（静脈内投与において投与量の０．０４４％以下）することが報告されている）。

小児等

９．７．１．　長期間投与する場合には投与量は患者毎に喘息をコントロールできる最少用量に調節することとし、身長等の経過の観察を十分行うこと。また小児等の使用にあたっては、使用法を正しく指導すること。全身性ステロイド剤と比較し可能性は低いが、吸入ステロイド剤を特に長期間、大量に投与する場合に成長遅延をきたすおそれがある。
９．７．２．　低出生体重児、新生児、乳児又は４歳以下の幼児を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　吸入前：患者には添付の携帯袋及び使用説明書を渡し、使用方法を指導すること。
１４．１．２．　吸入時（１）．　本剤は口腔内への吸入投与にのみ使用する（内服しても効果はみられない）。
（２）．　専用のアダプターを使用すること。
１４．１．３．　吸入後：本剤吸入後に、うがいを実施するよう指導する（口腔内カンジダ症又は嗄声の予防のため）、ただし、うがいが困難な患者には、うがいではなく、口腔内をすすぐよう指導すること。
１４．１．４．　保管時（１）．　アダプターはときどき柔らかい乾いた布もしくはちり紙で拭き、清潔に保管すること。
（２）．　容器及びアダプターを水に入れたり、水で洗わない（噴霧不良の原因となることがある）。
２０．１．　高温にすると破裂の危険があるため、温度が５０℃以上になる所に置かないこと。
２０．２．　容器は空になっても火中に投じないこと。
２０．３．　容器は地方自治体により定められた方法で廃棄すること。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回吸入投与
健康成人に本剤２００又は４００μｇを単回吸入投与したときの血清中活性代謝物（脱イソブチリル体）の濃度推移及び動態パラメータを次に示す。

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１６．１．２　反復吸入投与
健康成人に本剤８００μｇの用量を１日２回（１６００μｇ／日）注）、１週間反復吸入投与したとき、血清中脱イソブチリル体濃度は投与開始後４日でほぼ定常状態に達し、シクレソニド及び脱イソブチリル体共に蓄積性は認められなかった。
１６．２　吸収
１６．２．１　経口投与時の全身性バイオアベイラビリティー
健康成人にシクレソニドをクロスオーバー法にて単回静脈内投与及び経口投与したとき、血漿中脱イソブチリル体のＡＵＣに基づく経口バイオアベイラビリティーは１％未満であった（外国人データ）。
１６．３　分布
１６．３．１　肺内への分布
健康成人及び気管支喘息患者において９９ｍＴｃ標識した本剤を吸入投与し、シンチグラフィーにて分布を求めたところ、吸入されたシクレソニドのそれぞれ５２％が肺に沈着した（外国人データ）。
１６．３．２　血清及び血漿蛋白結合率
シクレソニド（０．０１～１０μｇ／ｍＬ）のヒト血清蛋白結合率は９８．９～９９．４％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。脱イソブチリル体（０．５～５００ｎｇ／ｍＬ）のヒト血漿蛋白結合率は９８．１～９８．８％であり、ワルファリン及びサリチル酸の影響を受けなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。
１６．４　代謝
１６．４．１　シクレソニドはエステラーゼによる代謝を受けて活性代謝物である脱イソブチリル体に変換される。
１６．４．２　シクレソニドのヒト肺組織中の主要代謝物は脱イソブチリル体であり、脱イソブチリル体はＣ‐２１位の脂肪酸抱合体に可逆的に変換される（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。
１６．４．３　シクレソニドのヒト肝細胞及び肝ミクロソーム中の主要代謝物は脱イソブチリル体であり、脱イソブチリル体はＣＹＰ３Ａ４によって代謝を受け不活性体となる。［１０．参照］
１６．５　排泄
健康成人に１４Ｃ‐シクレソニド０．６４ｍｇを静脈内投与したとき、２１６時間までに６６％が糞中に、２０％が尿中に排泄された（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　肝機能障害患者
肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ａ又はＢ）では、本剤１６００μｇ注）を単回吸入したとき、脱イソブチリル体のＡＵＣｉｎｆ及びＣｍａｘは健康成人に比較して、中等症の肝機能障害患者でそれぞれ２．７倍及び２．０倍、重症の肝機能障害患者でそれぞれ１．８倍及び１．４倍に上昇した（外国人データ）。
１６．６．２　小児等
小児気管支喘息患者（５～１５歳）に本剤２００μｇを１日１回、１週間反復吸入投与したとき、最終投与時の血清中脱イソブチリル体の動態パラメータは次表のとおりであった。
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１６．６．３　高齢者
健康高齢者（６５～７７歳）では、本剤１６００μｇ注）を単回吸入投与したとき、脱イソブチリル体のＡＵＣｉｎｆ及びＣｍａｘは健康非高齢者（２４～４３歳）に比較して、それぞれ２．１倍及び２．４倍に上昇した（外国人データ）。［９．８参照］
１６．７　薬物相互作用
健康成人にＣＹＰ３Ａ４阻害剤であるケトコナゾール４００ｍｇ１日１回経口投与（経口剤は国内未承認）と本剤４００μｇ１日１回吸入投与を７日間反復併用したとき、脱イソブチリル体のＡＵＣτ及びＣｍａｘは本剤単独投与時に比較して、それぞれ３．６倍及び２．２倍に上昇した（外国人データ）。［１０．２参照］
注）本剤の承認された成人の用法及び用量における１日の最大投与量は８００μｇである。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（成人）
成人気管支喘息患者（軽・中等症）３１１例におけるプラセボ対照の二重盲検比較試験において、対照観察期間（４週間）にクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）を噴射剤に使用したベクロメタゾンプロピオン酸エステル吸入剤（ＢＤＰ‐ＣＦＣ）４００μｇ／日を投与し、治験薬投与期間に本剤１００、２００、４００μｇ又はプラセボを１日１回、８週間投与した結果は、次表のとおりであった。
朝のピークフロー値の投与前値からの変化量（Ｌ／ｍｉｎ）
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本試験における本剤の自他覚症状の副作用は、１００μｇ群で３／７８例（３．８％）、２００μｇ群で５／７１例（７．０％）、４００μｇ群で６／８３例（７．２％）に認められた。内訳は、１００μｇ群で傾眠、発疹、口渇が各１例、２００μｇ群で発疹２例、口腔カンジタ症、発声障害、口唇炎が各１例、４００μｇ群で口の錯感覚、呼吸困難、嗄声、咽喉頭疼痛、異常感、浮腫が各１例であった。臨床検査値異常の副作用は、１００μｇ群で１／７８例（１．３％）、２００μｇ群で０／７１例（０．０％）、４００μｇ群で３／８３例（３．６％）に認められた。内訳は、１００μｇ群で好酸球百分率増加が１例、４００μｇ群で尿中蛋白陽性２例、血中クレアチニン増加、血小板数減少、ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加が各１例であった。
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験（成人）
成人気管支喘息患者（中等・重症）３１９例におけるクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）を噴射剤に使用したベクロメタゾンプロピオン酸エステル吸入剤（ＢＤＰ‐ＣＦＣ）対照の非盲検比較試験において、対照観察期間（４週間）にＢＤＰ‐ＣＦＣ８００μｇ／日を投与し、治験薬投与期間に本剤を１回４００μｇの用量で１日１回又は２回（４００又は８００μｇ／日）、又はＢＤＰ‐ＣＦＣを１回４００μｇの用量で１日２回（８００μｇ／日）、８週間投与した結果は、次表のとおりであった。
朝のピークフロー値の投与前値からの変化量（Ｌ／ｍｉｎ）
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本試験における本剤の自他覚症状の副作用は、４００μｇ群で９／１０６例（８．５％）、８００μｇ群で４／１０７例（３．７％）に認められた。内訳は、４００μｇ群で胸部不快感、呼吸困難が各２例、頭痛、感覚減退、嗅覚錯誤、動悸、嗄声、ざ瘡、胸痛、口渇が各１例、８００μｇ群で嗄声２例、咽頭不快感、口腔内不快感が各１例であった。臨床検査値異常の副作用は、４００μｇ群で０／１０６例（０．０％）、８００μｇ群で３／１０７例（２．８％）に認められた。内訳は、８００μｇ群でＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加、オステオカルシン減少、血中コルチゾール値上昇、尿中蛋白陽性が各１例であった。
１７．１．３　国内長期投与試験（成人）
成人気管支喘息患者１４３例を対象にした長期投与試験において、本剤（２００～８００μｇ／日）を１２ヵ月間投与したときの結果は添付文書の図のとおりであった。

本試験における本剤の安全性評価対象１４３例中８例（５．６％）に自他覚症状の副作用が認められた。２例以上の副作用は、呼吸困難、倦怠感が各２例であった。臨床検査値異常の副作用は、１４３例中５例（３．５％）に認められた。内訳は、ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加、リンパ球百分率減少、好中球百分率増加、血中ビリルビン増加、尿中蛋白陽性、尿中ブドウ糖陽性が各１例であった。
１７．１．４　国内第ＩＩＩ相試験（小児）
（１）吸入ステロイド薬で治療していない小児気管支喘息患者（５～１５歳、軽症１１５例、中等症５０例及び重症１例）を対象にした無作為化群間比較試験において、二重盲検下で本剤を１回５０、１００又は２００μｇの用量で１日１回（５０、１００又は２００μｇ／日）、又は、参照群として非盲検下でヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）を噴射剤に使用したベクロメタゾンプロピオン酸エステル吸入剤（ＢＤＰ‐ＨＦＡ）を１回５０μｇの用量で１日２回（１００μｇ／日）、８週間投与した結果は、次表のとおりであった。
朝のピークフロー値の投与前値からの変化量（Ｌ／ｍｉｎ）
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本試験における本剤の副作用（臨床検査値の異常を含む）は、５０μｇ群で０／４３例（０．０％）、１００μｇ群で０／４１例（０．０％）、２００μｇ群で２／４２例（４．８％）に認められた。内訳は、２００μｇ群で喘息及び肝機能異常が各１例であった。
（２）前記試験終了後、引き続き６９例に本剤（５０～２００μｇ／日）を１日１回で２８週間投与したときの結果は添付文書の図のとおりであった。
（４週時の最終７日間の平均値をベースラインとした）

本試験における安全性評価対象６９例に副作用（臨床検査値の異常を含む）は認められなかった。

１８．１　作用機序
活性代謝物である脱イソブチリル体のグルココルチコイド受容体に対する結合親和性は未変化体（シクレソニド）の１００倍以上高く、脱イソブチリル体が薬理活性の本体と考えられる。
１８．２　喘息抑制作用
１８．２．１　卵白アルブミン感作したラットにおいて、シクレソニドは抗原吸入によって誘発される即時型及び遅発型の肺抵抗増大反応を抑制した。またメサコリンに対する気道反応性の亢進も抑制した。
１８．２．２　気管支喘息患者に本剤を４００μｇ／日、２週間反復吸入投与することにより、ＡＭＰに対する気道反応性の亢進を抑制した（外国人データ）。
１８．３　抗炎症作用
ヒト末梢血Ｔリンパ球を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、脱イソブチリル体は喘息の気道炎症反応において重要なＩＬ‐４やＩＬ‐５などの各種炎症性サイトカイン産生を抑制した。また卵白アルブミン感作したラットにおいて、シクレソニドは気道内への好酸球浸潤及びＴＮＦα産生を抑制した。
１８．４　全身へのステロイドの影響
１８．４．１　ラットにおいて、シクレソニドは胸腺重量や副腎重量の抑制などの全身作用を起こさない用量で、コットンペレット誘発肉芽腫形成を抑制した。
１８．４．２　健康成人に本剤を１回８００μｇの用量で１日２回（１６００μｇ／日）注）、７日間反復吸入投与しても血清及び尿中コルチゾール排泄量に異常変動を認めなかった。また成人気管支喘息患者に、本剤４００又は８００μｇ／日を８週間投与したとき、本剤の投与終了時の血清コルチゾール及びオステオカルシン濃度に臨床的に問題となる変動はみられなかった。
１８．４．３　成人気管支喘息患者を対象にした長期投与試験（２００～８００μｇ／日）において、本剤を１２ヵ月間投与したとき、ＣＲＨ負荷試験における血漿コルチゾールの反応性低下は認められなかった。
注）本剤の承認された成人の用法及び用量における１日の最大投与量は８００μｇである。

製造販売会社

帝人ファーマ

販売会社