アズマネックスツイストヘラー２００μｇ６０吸入

禁忌

２．１．　有効な抗菌剤の存在しない感染症、深在性真菌症の患者［症状を増悪させるおそれがある］。
２．２．　本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者。
２．３．　デスモプレシン酢酸塩水和物投与中＜男性における夜間多尿による夜間頻尿＞の患者〔１０．１参照〕。

効能・効果

気管支喘息。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤は急性の発作に対して使用しないこと〔８．１参照〕。
５．２．　本剤の投与開始前には、患者の喘息症状を比較的安定な状態にしておくこと。特に、喘息発作重積状態又は喘息の急激な悪化状態のときには原則として本剤は使用しないこと。

用法・用量

通常、成人にはモメタゾンフランカルボン酸エステルとして１回１００μｇを１日２回吸入投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減するが、１日の最大投与量は８００μｇを限度とする。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　症状の緩解がみられた場合は、治療上必要最小限の用量で投与すること〔８．４参照〕。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　本剤は気管支拡張剤や全身性ステロイド剤のように既に起きている発作を速やかに軽減する薬剤ではないので、毎日規則正しく使用すること〔５．１参照〕。
８．２．　本剤の投与期間中に発現する急性の発作に対しては、発作発現時に短時間作動型吸入β２刺激薬等の他の適切な薬剤を使用するよう患者に注意を与えること。また、短時間作動型吸入β２刺激薬等の使用量が増加したりピークフロー値が低下するなど効果が十分でなくなってきたと感じられたら喘息の管理が十分でないことが考えられるため可及的速やかに医療機関を受診し治療を求めるように患者に注意を与えるとともに、薬剤の使用量が増加したりピークフロー値が低下するなど効果が十分でなくなってきた状態がみられた場合には、生命を脅かす可能性があるので、本剤の増量あるいは気管支拡張剤・全身性ステロイド剤を短期間併用し、症状の軽減にあわせて併用薬剤を徐々に減量すること。
８．３．　本剤の投与を突然中止すると喘息の急激な悪化を起こすことがあるので、投与を中止する場合には患者の喘息症状を観察しながら徐々に減量していくこと。
８．４．　全身性ステロイド剤と比較し可能性は低いが、吸入ステロイド剤の投与により全身性作用（クッシング症候群、クッシング様症状、副腎皮質機能抑制、小児成長遅延、骨密度低下、白内障、緑内障を含む）が発現する可能性があるので、吸入ステロイド剤の投与量は患者毎に喘息をコントロールできる最少用量に調節すること。
国内臨床試験においては本剤の１日最大用量（８００μｇ／日）を長期投与した場合の安全性についての情報は限られており、また、日本人に本剤８００μｇ／日を反復投与したときのＣｍａｘ、ＡＵＣは外国人と比べて高かったとの報告があることから、本剤の１日最大用量投与時には患者の状態を十分に観察しながら投与を行うこと。
特に長期間、大量投与の場合には定期的に検査を行い、全身性作用が認められた場合には患者の喘息症状を観察しながら徐々に減量するなど適切な処置を行うこと〔７．１、１６．１．２参照〕。
８．５．　全身性ステロイド剤の減量は本剤の吸入開始後、症状の安定をみて徐々に行い、減量にあたっては一般のステロイド剤の減量法に準ずる（全身性ステロイド剤の急激な減量により、抑制されていた既存のアレルギーが顕在化される可能性があるので、症状が出現した場合、適切な処置を行うこと）。
８．６．　一般的に吸入ステロイド剤投与後に、潜在していた基礎疾患である好酸球性多発血管炎性肉芽腫症にみられる好酸球増多症がまれにあらわれることがあるが、この症状は通常、全身性ステロイド剤の減量並びに離脱に伴って発現しており、吸入ステロイド剤との直接的な因果関係は確立されていない（本剤の投与期間中は、好酸球数の推移や、他の好酸球性多発血管炎性肉芽腫症の症状（しびれ、発熱、関節痛、肺の浸潤等の血管炎症状等）に注意すること）。
８．７．　全身性ステロイド剤の減量並びに離脱に伴って、鼻炎発現・鼻炎増悪、湿疹発現・湿疹増悪、じん麻疹発現・じん麻疹増悪、眩暈発現・眩暈増悪、動悸発現・動悸増悪、倦怠感発現・倦怠感増悪、うつ発現・うつ増悪、顔のほてり発現・顔のほてり増悪、結膜炎発現・結膜炎増悪等の症状があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には適切な処置を行うこと。
８．８．　ステロイド剤又は他の免疫抑制剤の投与により、水痘・麻疹等の感染症があらわれる可能性があるので、定期的に医師の診察を受けるよう患者に注意を与えること。
９．１．１．　結核性疾患の患者：症状を増悪させるおそれがある。
９．１．２．　感染症＜有効な抗菌剤の存在しない感染症・深在性真菌症を除く＞の患者：症状を増悪させるおそれがある。
９．１．３．　気管支粘液の分泌が著しい患者：本剤の肺内での作用を確実にするため本剤の吸入に先立って、分泌がある程度減少するまで他剤を使用するとよい。
９．１．４．　長期又は大量の全身性ステロイド療法を受けている患者、あるいは全身性ステロイド剤から吸入ステロイド剤に切り替えた患者：全身性ステロイド剤の減量中並びに離脱後も副腎皮質機能検査を行い、外傷、手術、重症感染症等の侵襲には十分に注意を払い、また、必要があれば一時的に全身性ステロイド剤の増量を行い、患者の全身状態を観察しながら、症状の改善に伴い徐々に減量していくこと（これらの患者では副腎皮質機能不全となっていることが考えられる）。

相互作用

本剤の代謝には肝代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４が関与している〔１６．４参照〕。
１０．１．　併用禁忌：デスモプレシン酢酸塩水和物＜男性における夜間多尿による夜間頻尿＞＜ミニリンメルト＞〔２．３参照〕［低ナトリウム血症が発現するおそれがある（機序不明）］。
１０．２．　併用注意：ＣＹＰ３Ａ４酵素阻害作用を有する薬剤（イトラコナゾール、リトナビル等）〔１６．７．１参照〕［副腎皮質ステロイド剤を全身投与した場合と同様の症状があらわれる可能性がある（ＣＹＰ３Ａ４による本剤の代謝が阻害されることにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　アナフィラキシー（頻度不明）：アナフィラキシー（呼吸困難、全身潮紅、血管浮腫、じん麻疹等）があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（頻度不明）発疹、そう痒。
２）．　口腔並びに呼吸器：（１％以上）口腔カンジダ症（６．０％）、嗄声（５．７％）、咽喉頭症状（咽喉頭不快感、咽喉頭疼痛、咽喉頭乾燥、咽喉頭刺激感）、（１％未満）味覚異常、口内炎、咳嗽、発声困難、咽頭炎、気管支喘息増悪。
３）．　肝臓：（１％未満）ＡＬＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇。
４）．　精神神経系：（１％未満）頭痛。
５）．　眼：（１％以上）白内障、（頻度不明）緑内障、眼圧亢進、霧視、中心性漿液性網脈絡膜症。
６）．　血液：（１％未満）白血球増多、好中球増多、リンパ球減少。
７）．　その他：（１％以上）不正出血、オステオカルシン減少（４．５％）、コルチゾール減少（６．４％）、尿糖、（１％未満）帯状疱疹、月経異常、血圧上昇、蛋白尿。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（経皮又は経口投与による動物実験（ラット、ウサギ）で催奇形性作用が報告されている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（経口投与による動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている）。

小児等

国内において、小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　患者には添付の携帯袋及び使用説明書を渡し、使用方法と注意事項を説明すること。
１４．１．２．　吸入前（１）．　本剤は防湿のためにアルミ包装されているので、使用開始直前にアルミ包装を開封する。
（２）．　本剤には残量計がついており、その目盛は残りのキャップ開閉操作の可能回数を示している。残量計の目盛が“０１”から“００”に変わると、使用できなくなる。
１４．１．３．　吸入時：本剤は口腔からの吸入投与にのみ使用する。
１４．１．４．　吸入後：局所的な副作用（口腔カンジダ症又は嗄声等）を予防するため、本剤吸入後に、うがいを実施する（ただし、うがいが困難な場合には、口腔内をすすぐ）。
１４．１．５．　保管時（１）．　アルミ包装開封後は、防湿のため、使用時以外はキャップを閉めておく。
（２）．　マウスピース（吸入口）は常に清浄な乾燥状態を保つために、使用後に乾いた布かティッシュペーパー等で拭く（水で洗ったり、湿ったもので拭いたりしない）。
（３）．　本剤はキャップ開閉の一連の操作により次回吸入分の薬剤を充填する構造になっているので、使用後はキャップを完全に閉める。また、本剤は吸入の有無にかかわらず、キャップ開閉操作を６０回行うとキャップがロックされ使用できなくなるので、吸入時以外はキャップを開閉しない。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人男性（日本人各群６例）に本剤１００～１，２００μｇ注１）を単回吸入投与したとき、４００μｇ以下の投与量では血漿中モメタゾンフランカルボン酸エステルの濃度は極めて低く、薬物動態パラメータを算出することは不可能であった。８００～１，２００μｇの用量範囲では、投与量の増加に応じてＡＵＣの上昇が確認された。
表　健康成人男性に単回吸入投与時の薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．１．２　反復投与
喘息患者（日本人１３例）に本剤４００μｇを１日２回２８日間反復吸入投与したとき、血漿中モメタゾンフランカルボン酸エステル濃度には大きな個体間変動及び日間変動が認められたが、平均値の経日変化については投与７日目以降、明らかな上昇を認めず定常状態が確認された。また、定常状態におけるＣｍａｘは１９２～２２２ｐｇ／ｍＬ、ＡＵＣは１，２９３～１，５８９ｐｇ・ｈｒ／ｍＬであった。日本人喘息患者におけるこれらの値は同用量を外国人喘息患者に投与した試験の結果と比較してＣｍａｘで約２倍、ＡＵＣで約３倍高かった。［８．４参照］
１６．３　分布
１６．３．１　血漿蛋白結合率
９９．０％～９９．５％（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
１６．４　代謝
ヒト肝ミクロソームを用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験では広範な代謝が認められ、生成する複数の代謝物の１つとして６β水酸化体が確認された。６β水酸化体の生成に関与するＰ４５０分子種はＣＹＰ３Ａ４であることが確認されている。［１０．参照］
１６．５　排泄
健康成人男性（外国人６例）に３Ｈ‐モメタゾンフランカルボン酸エステル約９７１μｇ注１）を単回吸入投与したとき、放射能は主に糞中に排泄され（７３．５％）、尿中放射能排泄率は７．５７％であった。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　ケトコナゾール
健康成人男性（外国人）に本剤４００μｇを１日２回９日間の連続吸入投与期間中、４日目から９日目に強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤であるケトコナゾール注２）２００ｍｇを１日２回併用経口投与した結果、血漿中モメタゾンフランカルボン酸エステル濃度の明らかな上昇を示す例が認められた。［１０．２参照］
注１）本剤の承認用量は１日最大８００μｇである。
注２）経口剤国内未発売

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相比較試験
中等症の気管支喘息患者２００例を対象に、フルチカゾンプロピオン酸エステルドライパウダー剤（ＦＰ‐ＤＰＩ）を対照薬とした非盲検比較試験において、本剤１日量２００μｇを１日２回又はＦＰ‐ＤＰＩ１日量２００μｇを１日２回、８週間投与したとき、起床時ピークフロー（ＰＥＦ）値の投与前値からの変化量は次のとおりであった。本試験の結果、起床時ＰＥＦ値の最終評価時における変化量において本剤の対照薬に対する非劣性が検証された（非劣性マージンΔ＝２０Ｌ／ｍｉｎ）。
表　起床時ＰＥＦ値の投与前値からの変化量
→図表を見る（PDF）

本剤における副作用は、９９例中２８例（２８．３％）に認められた。主なものは、オステオカルシン減少７例（７．１％）、発声障害５例（５．１％）、血中ＬＤＨ増加３例（３．０％）であった。
１７．１．２　国内長期投与試験
各種吸入ステロイド剤を４週間以上使用している中等症の気管支喘息患者１９９例に、本剤１日量４００μｇを１日２回にて１２週間投与後、さらに症状に応じて本剤１日量２００μｇ又は４００μｇを１日２回にて４０週間、計５２週間投与したとき、起床時及び夜のＰＥＦ値の投与前値からの変化量は、添付文書の図のとおりであった。
図　起床時及び夜のＰＥＦ値の投与前値からの変化量の推移

副作用は、２０３例中８３例（４０．９％）に認められた。主なものは、口腔カンジダ症２５例（１２．３％）、発声障害１６例（７．９％）、血中コルチゾール減少１２例（５．９％）、オステオカルシン減少１１例（５．４％）であった。

１８．１　作用機序
モメタゾンフランカルボン酸エステルは抗アレルギー作用及び抗炎症作用を有する。気管内投与により抗原誘発喘息モデルにおいて喘息反応抑制作用を示した。ヒトのヘルパーＴ（Ｔｈ）細胞からのインターロイキン‐４（ＩＬ‐４）及びＩＬ‐５産生（Ｔｈ２細胞の活性化）を抑制した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
皮下投与により能動感作マウスのＩｇＥ及びＩｇＧ１抗体産生を抑制した（ｉｎ　ｖｉｖｏ）。ラット好酸球の走化性因子による遊走能を低下させた（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。さらに、能動感作マウスにおいて、抗原惹起による気管支肺胞洗浄液又は肺組織中における好酸球等の炎症細胞数増加、肺組織におけるＩＬ‐４及びＩＬ‐５のｍＲＮＡ発現に対して、吸入投与により抑制作用を示した（ｉｎ　ｖｉｖｏ）。
１８．２　喘息反応抑制作用
モメタゾンフランカルボン酸エステルは能動感作ラットの抗原誘発気道狭窄反応に対して、気管内投与により抑制作用を示した（ｉｎ　ｖｉｖｏ）。
１８．３　局所抗炎症作用
モメタゾンフランカルボン酸エステルは亜急性炎症モデルであるマウスクロトン油耳浮腫に対して、局所投与により抑制作用を示し、その作用はベクロメタゾンプロピオン酸エステルよりも低用量で発現した（ｉｎ　ｖｉｖｏ）。

製造販売会社

オルガノン

販売会社