テリルジー１００エリプタ１４吸入用

禁忌

２．１．　有効な抗菌剤の存在しない感染症、深在性真菌症の患者［ステロイドの作用により症状を増悪するおそれがある］。
２．２．　閉塞隅角緑内障の患者［抗コリン作用により、眼圧が上昇し症状を悪化させるおそれがある］。
２．３．　前立腺肥大による排尿障害等排尿障害がある患者［抗コリン作用により、尿閉を誘発するおそれがある］〔９．１．６参照〕。
２．４．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

１）．　気管支喘息（吸入ステロイド剤、長時間作用性吸入抗コリン剤及び長時間作用性吸入β２刺激剤の併用が必要な場合）。
２）．　慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎・肺気腫）の諸症状の緩解（吸入ステロイド剤、長時間作用性吸入抗コリン剤及び長時間作用性吸入β２刺激剤の併用が必要な場合）。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈気管支喘息〉患者に対し、次の注意を与えること。
本剤は発現した気管支喘息の発作を速やかに軽減する薬剤ではないので、急性症状に対しては使用しないこと〔８．１－８．３、８．１１参照〕。
５．２．　〈慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎・肺気腫）の諸症状の緩解〉本剤は慢性閉塞性肺疾患の増悪時の急性期治療を目的として使用する薬剤ではない〔８．１－８．３参照〕。

用法・用量

〈気管支喘息〉
通常、成人にはテリルジー１００エリプタ１吸入（フルチカゾンフランカルボン酸エステルとして１００μｇ、ウメクリジニウムとして６２．５μｇ及びビランテロールとして２５μｇ）を１日１回吸入投与する。なお、症状に応じてテリルジー２００エリプタ１吸入（フルチカゾンフランカルボン酸エステルとして２００μｇ、ウメクリジニウムとして６２．５μｇ及びビランテロールとして２５μｇ）を１日１回吸入投与する。
〈慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎・肺気腫）の諸症状の緩解〉
通常、成人にはテリルジー１００エリプタ１吸入（フルチカゾンフランカルボン酸エステルとして１００μｇ、ウメクリジニウムとして６２．５μｇ及びビランテロールとして２５μｇ）を１日１回吸入投与する。

肝機能障害患者

８．１．　〈効能共通〉本剤は喘息の急性症状又は慢性閉塞性肺疾患の増悪を速やかに軽減する薬剤ではないので、毎日規則正しく使用するよう患者を指導すること〔５．１、５．２、８．８参照〕。
８．２．　〈効能共通〉本剤の投与期間中に発現する喘息の急性症状又は慢性閉塞性肺疾患の急性増悪に対しては、短時間作用性吸入β２刺激剤（例えば吸入用サルブタモール硫酸塩）等の他の適切な薬剤を使用するよう患者に注意を与えること。
また、短時間作用性吸入β２刺激剤等の使用量が増加したり、あるいは効果が十分でなくなってきた場合には、疾患の管理が十分でないことが考えられるので、可及的速やかに医療機関を受診し医師の治療を求めるよう患者に注意を与えること〔５．１、５．２、８．１１参照〕。
８．３．　〈効能共通〉用法及び用量どおり正しく使用しても効果が認められない場合には、本剤が適当でないと考えられるので、漫然と投与を継続せず中止すること〔５．１、５．２参照〕。
８．４．　〈効能共通〉本剤の投与終了後に症状の悪化があらわれることがあるので、患者自身の判断で本剤の使用を中止することがないよう指導すること。また、投与を中止する場合には観察を十分に行うこと。
８．５．　〈効能共通〉本剤の吸入後に喘鳴の増加を伴う気管支痙攣があらわれることがあり、そのような状態では、患者の生命が脅かされる可能性があるので、気管支痙攣が認められた場合には、直ちに本剤の投与を中止し、短時間作用性気管支拡張剤による治療を行い、また、患者を評価し、必要に応じて他の治療法を考慮すること。
８．６．　〈効能共通〉全身性ステロイド剤と比較し可能性は低いが、吸入ステロイド剤の投与により全身性作用（クッシング症候群、クッシング様症状、副腎皮質機能抑制、小児成長遅延、骨密度低下、白内障、緑内障、中心性漿液性網脈絡膜症を含む）が発現する可能性がある。特に長期間、大量投与の場合には定期的に検査を行い、全身性作用が認められた場合には患者の症状を観察しながら適切な処置を行うこと〔８．１０参照〕。
８．７．　〈効能共通〉本剤の臨床試験において肺炎が報告され、一般に肺炎の発現リスクが高いと考えられる患者へ本剤を投与する場合には注意すること〔１１．１．２参照〕。
８．８．　〈効能共通〉過度に本剤の使用を続けた場合、不整脈、場合により心停止を起こすおそれがあるので、用法及び用量を超えて投与しないよう注意すること。患者に対し、本剤の過度の使用による危険性を理解させ、本剤を１日１回なるべく同じ時間帯に吸入するよう（１日１回を超えて投与しないよう）注意を与えること〔８．１、１３．１参照〕。
８．９．　〈気管支喘息〉本剤の投与期間中に喘息に関連した事象及び喘息の悪化があらわれることがある。本剤の投与開始後に喘息症状がコントロール不良であったり、悪化した場合には、患者自身の判断で本剤の吸入を中止せずに、医師に相談するよう指導すること。
８．１０．　〈気管支喘息〉吸入ステロイド剤の投与により全身性作用が発現する可能性があるため、喘息患者においては定期的に診察し、吸入ステロイド剤の投与量は患者毎に喘息をコントロールできる最少用量に調節すること〔８．６参照〕。
８．１１．　〈気管支喘息〉本剤の投与期間中に発現する喘息の急性症状に対して短時間作用性吸入β２刺激剤＜例えば吸入用サルブタモール硫酸塩＞等の薬剤の使用量が増加したりあるいは効果が十分でなくなってきた場合には、患者の生命が脅かされる可能性があるので、患者の症状に応じてステロイド療法の強化（本剤のより高用量製剤への変更等）を考慮すること〔５．１、８．２参照〕。
９．１．１．　結核性疾患又は感染症＜有効な抗菌剤の存在しない感染症・深在性真菌症を除く＞の患者：ステロイドの作用により症状を増悪するおそれがある。
９．１．２．　心疾患を有する患者：抗コリン作用により心不全、心房細動、期外収縮が発現又は心不全悪化、心房細動悪化、期外収縮悪化するおそれがあり、β２刺激作用により上室性頻脈、期外収縮等の不整脈が発現又は上室性頻脈悪化、期外収縮悪化等の不整脈悪化するおそれがあり、また、ＱＴ延長が発現するおそれがある〔１１．１．３参照〕。
９．１．３．　甲状腺機能亢進症の患者：甲状腺機能亢進症の症状を悪化させるおそれがある。
９．１．４．　高血圧の患者：血圧を上昇させるおそれがある。
９．１．５．　糖尿病の患者：血糖値をモニタリングするなど慎重に投与すること（高用
量のβ２刺激剤を投与すると、血糖値が上昇するおそれがある）。
９．１．６．　前立腺肥大＜排尿障害がある場合を除く＞のある患者：排尿障害が発現するおそれがある〔２．３参照〕。
９．３．１．　肝障害のある患者：本剤の血中濃度が増加し、全身性の作用が発現する可能性が高くなるおそれがある〔１６．６．２参照〕。

相互作用

フルチカゾンフランカルボン酸エステル及びビランテロールは、主としてＣＹＰ３Ａ４で代謝される〔１６．４参照〕。
１０．２．　併用注意：１）．　ＣＹＰ３Ａ４阻害作用を有する薬剤（リトナビル、ケトコナゾール（経口剤：国内未発売）、エリスロマイシン等）〔１６．７．１参照〕［副腎皮質ステロイド剤を全身投与した場合と同様の症状があらわれる可能性がある（ＣＹＰ３Ａ４による代謝が阻害されることにより、フルチカゾンフランカルボン酸エステル及びビランテロールの血中濃度が上昇する可能性がある）。なお、ケトコナゾール＜経口剤＞とフルチカゾンフランカルボン酸エステル・ビランテロールトリフェニル酢酸塩を併用した臨床薬理試験において、血中のフルチカゾンフランカルボン酸エステル及びビランテロールの曝露量増加が認められたとの報告がある（ＣＹＰ３Ａ４による代謝が阻害されることにより、フルチカゾンフランカルボン酸エステル及びビランテロールの血中濃度が上昇する可能性がある）］。
２）．　β遮断薬［ビランテロールの作用が減弱するおそれがある（β受容体においてビランテロールと競合する）］。
３）．　ＱＴ間隔延長を起こすことが知られている薬剤（抗不整脈剤、三環系抗うつ剤等）〔１７．３．１参照〕［ＱＴ間隔が延長され心室性不整脈等のリスクが増大するおそれがある（いずれもＱＴ間隔を延長させる可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　アナフィラキシー反応（０．１％未満）：アナフィラキシー反応（咽頭浮腫、気管支痙攣等）があらわれることがある。
１１．１．２．　肺炎（０．９％）〔８．７参照〕。
１１．１．３．　心房細動（０．１％）〔９．１．２参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（１％未満）発疹、蕁麻疹、血管性浮腫。
２）．　感染症：（１％以上）口腔咽頭カンジダ症、（１％未満）ウイルス性気道感染、上気道感染、副鼻腔炎、インフルエンザ、鼻炎、咽頭炎、鼻咽頭炎、気管支炎、尿路感染。
３）．　精神神経系：（１％未満）頭痛、味覚異常、振戦、不安。
４）．　循環器：（１％未満）上室性頻脈性不整脈、頻脈、動悸。
５）．　呼吸器：（１％未満）発声障害、咳嗽、口腔咽頭痛。
６）．　消化器：（１％未満）口内乾燥、便秘。
７）．　筋骨格系：（１％未満）関節痛、背部痛、骨折、筋痙縮。
８）．　腎臓・泌尿器：（１％未満）尿閉、排尿困難。
９）．　眼：（１％未満）霧視、眼痛、（頻度不明）眼圧上昇。
１０）．　その他：（１％未満）高血糖。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（フルチカゾンフランカルボン酸エステルの高用量の吸入投与により、ラットの胎仔では母動物毒性に関連した胎仔低体重、胎仔胸骨不完全骨化の発現率増加、ウサギでは流産が報告されている。また、ビランテロールの高用量の吸入又は皮下投与により、ウサギの胎仔眼瞼開存、胎仔口蓋裂などの所見及び胎仔発育抑制が報告されている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（他のβ２刺激剤及び副腎皮質ステロイド剤はヒト乳汁中に移行することが知られており、ラットの授乳期にフルチカゾンフランカルボン酸エステル、ウメクリジニウム又はビランテロールを単独で投与したとき、生後１０日の出生仔血漿中に薬物が検出された（それぞれ６／５４、２／５４又は１／５４例））。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　吸入前（１）．　患者に使用説明書を渡し、使用方法を十分に説明すること。
（２）．　本剤は防湿のためアルミ包装されているので、使用開始直前にアルミ包装を開封するよう指導すること。
１４．１．２．　吸入時：本剤は口腔内への吸入投与にのみ使用する（内服しても効果はみられない）。
１４．１．３．　吸入後：本剤吸入後に、うがいを実施するよう患者を指導する（口腔咽頭カンジダ症又は嗄声の予防のため）、ただし、うがいが困難な患者には、うがいではなく、口腔内をすすぐよう指導すること。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　ＦＦ・ＵＭＥＣ・ＶＩ配合剤投与時の血中濃度
（１）健康成人（単回投与）
健康成人４３例にフルチカゾンフランカルボン酸エステル・ウメクリジニウム・ビランテロール（以下、ＦＦ・ＵＭＥＣ・ＶＩ）４００・２５０・１００μｇ注）を単回吸入投与した時の血漿中ＦＦ、ＵＭＥＣ及びＶＩの薬物動態パラメータは次のとおりである（外国人データ）。
表１　健康成人にＦＦ・ＵＭＥＣ・ＶＩ　４００・２５０・１００μｇを単回吸入投与した時の血漿中ＦＦ、ＵＭＥＣ及びＶＩの薬物動態パラメータ
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（２）気管支喘息患者（反復投与）
気管支喘息患者にＦＦ・ＵＭＥＣ・ＶＩ　１００・６２．５・２５μｇ又は２００・６２．５・２５μｇを反復吸入投与した時の曝露量の推定値（母集団薬物動態解析）は次のとおりである。
表２　気管支喘息患者にＦＦ・ＵＭＥＣ・ＶＩを反復吸入投与した時の血漿中のＦＦ、ＵＭＥＣ及びＶＩの曝露量（母集団薬物動態解析による推定値）
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（３）慢性閉塞性肺疾患患者（反復投与）
慢性閉塞性肺疾患患者にＦＦ・ＵＭＥＣ・ＶＩ　１００・６２．５・２５μｇを反復吸入投与した時の曝露量の推定値（母集団薬物動態解析）は次のとおりである。
表３　慢性閉塞性肺疾患患者にＦＦ・ＵＭＥＣ・ＶＩを反復吸入投与した時の血漿中のＦＦ、ＵＭＥＣ及びＶＩの曝露量（母集団薬物動態解析による推定値）
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１６．１．２　ＦＦ単剤投与時の血中濃度
健康成人男性１２例にＦＦ２００μｇを単回及び反復吸入投与（１日目：単回投与、５～１１日目：１日１回７日間投与）した時の血漿中ＦＦの濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりである。血漿中ＦＦ濃度は投与後２時間（中央値）までにＣｍａｘに達した。血漿中ＦＦの曝露量（ＡＵＣ及びＣｍａｘ）は２００～８００μｇの投与量増加の割合にほぼ比例して増加した。ｔ１／２は約２４～３３時間（幾何平均値）であった。また、血漿中ＦＦ濃度は反復投与５日目（９日目）までに定常状態に達した。
図１　健康成人男性にＦＦ単剤の２００μｇを単回及び１日１回７日間吸入投与した時の血漿中ＦＦ濃度推移（平均値＋標準偏差（１及び１１日目、１２例））

表４　健康成人男性にＦＦ単剤の２００μｇを単回及び１日１回７日間吸入投与した時の血漿中ＦＦの薬物動態パラメータ
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１６．１．３　ＵＭＥＣ単剤投与時の血中濃度
健康成人男性１２例にＵＭＥＣ２５０μｇを単回及び反復吸入投与（１日目：単回投与、４～１０日目：１日１回７日間投与）した時の血漿中ＵＭＥＣの濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりである。血漿中ＵＭＥＣ濃度は単回投与後５分（中央値）までにＣｍａｘに達した。その後、血漿中ＵＭＥＣ濃度は速やかに消失し、投与後６時間には全被験者で定量下限（０．０２ｎｇ／ｍＬ）未満となった。
図２　健康成人男性にＵＭＥＣ単剤の２５０μｇを単回（１日目）及び１日１回７日間（４～１０日目）吸入投与した時の血漿中ＵＭＥＣ濃度推移（平均値＋標準偏差（１日目：１２例、１０日目：１１例））

表５　健康成人男性にＵＭＥＣ単剤の２５０μｇを単回及び１日１回７日間吸入投与した時の血漿中ＵＭＥＣの薬物動態パラメータ
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１６．１．４　ＶＩ単剤投与時の血中濃度
健康成人男性１２例にＶＩ２５μｇを１日１回７日間吸入投与（１日目及び７日目は空腹時投与）した時の血漿中ＶＩの濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりである。血漿中ＶＩ濃度は投与後５～１０分までにＣｍａｘに達した。その後、血漿中ＶＩ濃度は速やかに消失し、投与後６時間には全被験者で定量下限（３０ｐｇ／ｍＬ）未満となった。
図３　健康成人男性にＶＩ単剤の２５μｇを１日１回７日間吸入投与した時の血漿中ＶＩ濃度推移（平均値＋標準偏差（１及び７日目、１２例））

表６　健康成人男性にＶＩ単剤の２５μｇを１日１回７日間吸入投与した時の血漿中ＶＩの薬物動態パラメータ
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１６．２　吸収
１６．２．１　ＦＦ及びＶＩ
健康成人１６例にＦＦ・ＶＩ　８００・１００μｇを吸入投与した時のＦＦ及びＶＩの絶対的バイオアベイラビリティはそれぞれ１５．２及び２７．３％であった（外国人データ）。
１６．２．２　ＵＭＥＣ
健康成人９例にＵＭＥＣ１０００μｇを吸入した時のＵＭＥＣの絶対的バイオアベイラビリティは１２．８％であった（外国人データ）。
１６．３　分布
１６．３．１　分布容積
（１）健康成人１６例にＦＦ２５０μｇ及びＶＩ５５μｇを静脈内投与した時の定常状態における分布容積の幾何平均値はそれぞれ６６１及び１６５Ｌであった（外国人データ）。
（２）健康成人６例にＵＭＥＣ６５μｇを静脈内投与した時の定常状態における分布容積の幾何平均値は８６Ｌであった（外国人データ）。
１６．３．２　血漿蛋白結合率
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏでのＦＦ、ＵＭＥＣ及びＶＩのヒト血漿蛋白結合率は、それぞれ９９％超、８８．９％及び９３．９％であった。
１６．３．３　血球移行
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏでのＦＦ（０．２～５ｎｇ／ｍＬ）、ＵＭＥＣ及びＶＩ（いずれも５０～５００ｎｇ／ｍＬ）のヒト血液／血漿比は、それぞれ０．５５～０．６７、０．５４１～０．５６０及び０．７３～０．８１であった。
１６．４　代謝
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、ヒトでＦＦ及びＶＩは主にＣＹＰ３Ａ４で代謝され、ＵＭＥＣは主にＣＹＰ２Ｄ６で代謝された。ＦＦはＳ‐フルオロメチルカルボチオエート基が加水分解された代謝物が生成する。ＵＭＥＣは主に酸化（他に、水酸化及びＯ‐脱アルキル化）され、更に抱合体（グルクロン酸抱合等）が生成する。ＶＩは主にＯ‐脱アルキル化された代謝物が生成する。［１０．参照］
１６．５　排泄
１６．５．１　ＦＦ
健康成人５例に１４Ｃ‐ＦＦ２ｍｇを単回経口投与した時の放射能は主に代謝物として糞中に排泄され、放射能の尿中排泄率は１％未満であった（外国人データ）。
１６．５．２　ＵＭＥＣ
健康成人６例に１４Ｃ‐ＵＭＥＣ６５μｇを単回静脈内投与した時の放射能は主に代謝物として尿・糞中に排泄され、放射能の尿・糞中排泄率はそれぞれ約２２及び５８％であった（外国人データ）。
１６．５．３　ＶＩ
（１）健康成人１６例にＦＦ・ＶＩ　８００・１００μｇを単回吸入投与した時の血漿中ＶＩのみかけのｔ１／２は約２．５時間であった（外国人データ）。
（２）健康成人６例に１４Ｃ‐ＶＩ２００μｇを単回経口投与した時の放射能は主に代謝物として尿・糞中に排泄され、放射能の尿・糞中排泄率はそれぞれ約７０及び３０％であった（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能低下者
（１）重度の腎機能低下者（ＣＬｃｒ：３０ｍＬ／分未満）及び健康成人各９例にＦＦ・ＶＩ　２００・２５μｇを１日１回７日間吸入投与した時の血漿中のＦＦのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－２４は健康成人と比べてそれぞれ４及び９％低下し、ＶＩのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－２４はそれぞれ８及び５６％増加した（外国人データ）。
（２）重度の腎機能低下者（ＣＬｃｒ：３０ｍＬ／分未満）及び健康成人各９例にＵＭＥＣ・ＶＩ　１２５・２５μｇを単回吸入投与した時のＵＭＥＣのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－２の平均値は健康成人と比べてそれぞれ２％低下及び１０％増加し、ＶＩのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－１の平均値はそれぞれ３及び２１％増加した（外国人データ）。
１６．６．２　肝機能低下者
（１）軽度及び中等度の肝機能低下者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈスコア：Ａ又はＢ）及び健康成人各９例にＦＦ・ＶＩ　２００・２５μｇ、重度の肝機能低下者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈスコア：Ｃ）８例にＦＦ・ＶＩ　１００・１２．５μｇを１日１回７日間吸入投与した時のＦＦのＡＵＣ０－２４は健康成人と比べて最大約３倍に増加した。投与量で補正したＦＦの曝露量は中等度及び重度の肝機能低下者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈスコア：Ｂ又はＣ）で同程度であった。軽度及び中等度の肝機能低下者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈスコア：Ａ又はＢ）にＦＦ・ＶＩ　２００・２５μｇ、重度の肝機能低下者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈスコア：Ｃ）にＦＦ・ＶＩ　１００・１２．５μｇを７日間投与した時のＶＩのＣｍａｘ及びＡＵＣは健康成人と同様であった（外国人データ）。［９．３．１参照］
（２）中等度の肝機能低下者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈスコア：Ｂ）及び健康成人各９例にＵＭＥＣ・ＶＩ　１２５・２５μｇを単回吸入投与した時のＵＭＥＣのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－ｔの平均値は健康成人と比べてそれぞれ１５及び６％低下し、ＶＩのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－ｔの平均値はそれぞれ２２及び２６％低下した。重度の肝機能低下者にＵＭＥＣ・ＶＩを投与する試験は実施されていない（外国人データ）。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　ケトコナゾール
健康成人１８例にＦＦ・ＶＩ　２００・２５μｇとＣＹＰ３Ａ４阻害薬であるケトコナゾール４００ｍｇ（経口）を反復併用投与した時の薬物相互作用を検討した。その結果、併用投与時のＦＦのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－２４はそれぞれ３３及び３６％増加し、ＶＩのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－ｔ’はそれぞれ２２及び６５％増加した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．２　その他の薬剤
健康成人１６例にＵＭＥＣ・ＶＩ　５００・２５μｇとＣＹＰ３Ａ４阻害作用及びＰ‐ｇｐ阻害作用を有するベラパミル２４０ｍｇ（経口）を反復併用投与した時の血漿中薬物動態に及ぼす影響を検討した。その結果、ＵＭＥＣのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－τの平均値はそれぞれ１１％低下及び３７％増加し、ＶＩのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－２の平均値はそれぞれ５及び１４％増加した（外国人データ）。
注）本剤の承認された通常用量は、ＦＦ・ＵＭＥＣ・ＶＩ　１００・６２．５・２５μｇ１日１回吸入投与であり、気管支喘息における最大投与量はＦＦ・ＵＭＥＣ・ＶＩ　２００・６２．５・２５μｇ１日１回吸入投与である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈気管支喘息〉
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相試験（ＣＡＰＴＡＩＮ試験）
ＣＡＰＴＡＩＮ試験は、成人気管支喘息患者２４３６例（日本人患者２２９例を含む）を対象にＦＦ・ＵＭＥＣ・ＶＩ　１００・６２．５・２５μｇ及びＦＦ・ＵＭＥＣ・ＶＩ　２００・６２．５・２５μｇを１日１回吸入投与した時の有効性及び安全性をＦＦ・ＶＩ　１００・２５μｇ及びＦＦ・ＶＩ　２００・２５μｇの１日１回吸入投与と比較検討する最短２４週～最長５２週間（治療期間可変）の無作為化二重盲検並行群間比較試験である。被験者は、５週間の前観察期間（フルチカゾンプロピオン酸エステル・サルメテロール　２５０・５０μｇの１日２回の３週間吸入投与及びＦＦ・ＶＩ　１００・２５μｇの１日１回の２週間吸入投与）の後に無作為化された。
なお、本試験の対象は、Ａｓｔｈｍａ　Ｃｏｎｔｒｏｌ　Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ‐６（ＡＣＱ‐６）スコア１．５点以上、ＦＥＶ１の予測値に対する割合が８５％未満（スクリーニング時）であり、過去１２ヵ月間に喘息の急性症状がみられ、中用量～高用量のＩＣＳ・ＬＡＢＡで治療中の成人気管支喘息患者とした。ＣＯＰＤと診断されている患者は除外した。
投与２４週後のトラフＦＥＶ１のベースラインからの平均変化量は次表のとおりであり、ＦＦ・ＵＭＥＣ・ＶＩ　１００・６２．５・２５μｇ群及びＦＦ・ＵＭＥＣ・ＶＩ　２００・６２．５・２５μｇ群ではいずれもＦＦ・ＶＩ　１００・２５μｇ群又はＦＦ・ＶＩ　２００・２５μｇ群と比較し、投与４週後から改善がみられ、投与２４週後には統計学的に有意な改善がみられた（１１０ｍＬ及び９２ｍＬ、いずれもｐ＜０．００１）。
表１　投与２４週後のトラフＦＥＶ１のベースラインからの平均変化量（Ｌ）（ＩＴＴ集団）
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副作用発現頻度は、ＦＦ・ＵＭＥＣ・ＶＩ　１００・６２．５・２５μｇ群で７．１％（２９／４０６例）、ＦＦ・ＵＭＥＣ・ＶＩ　２００・６２．５・２５μｇ群で４．７％（１９／４０８例）であった。主な副作用は、ＦＦ・ＵＭＥＣ・ＶＩ　１００・６２．５・２５μｇ群では発声障害１．０％（４／４０６例）、口腔カンジダ症、上咽頭炎、上気道感染、口腔咽頭痛及び咳嗽が各０．５％（各２／４０６例）であった。ＦＦ・ＵＭＥＣ・ＶＩ　２００・６２．５・２５μｇ群では、発声障害０．７％（３／４０８例）及び胸部不快感０．５％（２／４０８例）であった。
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験（２０７２３６試験）
２０７２３６試験は、日本人気管支喘息患者１１１例を対象に、ＦＦ・ＵＭＥＣ・ＶＩ　１００・６２．５・２５μｇ及びＦＦ・ＵＭＥＣ・ＶＩ　２００・６２．５・２５μｇの１日１回吸入投与を５２週間行った時の長期安全性を評価する非盲検試験であった。
副作用発現頻度は、１４．４％（１６／１１１例）であった。主な副作用は、味覚異常６．３％（７／１１１例）及び発声障害３．６％（４／１１１例）であった。
投与５２週後のトラフＦＥＶ１のベースラインからの改善は次表のとおりであった。
表２　投与５２週後のトラフＦＥＶ１のベースラインからの平均変化量（Ｌ）（ＩＴＴ集団）
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〈慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎・肺気腫）〉
１７．１．３　国際共同第ＩＩＩ相試験（ＩＭＰＡＣＴ試験）
慢性閉塞性肺疾患患者１０３５５例（日本人患者３７８例を含む）を対象に実施した二重盲検比較試験において、ＦＦ・ＵＭＥＣ・ＶＩを１日１回５２週間投与した時の中等度注）又は重度注）の慢性閉塞性肺疾患の年間増悪発現率は次表のとおりであった。
なお、本試験の対象は、ＣＯＰＤ　Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ　Ｔｅｓｔ（ＣＡＴ）スコアが１０点以上、気流閉塞（ＦＥＶ１／ＦＶＣ比：０．７０未満、ＦＥＶ１：予測値の８０％未満）がみられ、過去１２ヵ月間に中等度又は重度の増悪歴のある慢性閉塞性肺疾患患者とした。喘息と診断されている患者は除外したが、既往歴のある患者は組み入れ可能とした。
注）中等度の増悪：全身性ステロイド薬又は抗菌薬の投与を要するＣＯＰＤ症状の悪化
重度の増悪：入院又は死亡に至ったＣＯＰＤ症状の悪化
表３　５２週間の治療期間中の中等度又は重度のＣＯＰＤ増悪の年間発現率（ＩＴＴ集団）
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日本人（３７８例）における中等度又は重度の慢性閉塞性肺疾患の増悪発現のリスク（年間発現率）は次表のとおりであった。
表４　５２週間の治療期間中の中等度又は重度のＣＯＰＤ増悪の年間発現率（日本人部分集団）
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副作用発現頻度は、本剤投与群で１１．７％（４８５／４１５１例）であった。主な副作用は、口腔カンジダ症２．４％（１０１／４１５１例）、肺炎１．１％（４５／４１５１例）、発声障害０．６％（２６／４１５１例）であった。
１７．３　その他
１７．３．１　心電図に対する影響
（１）健康成人７３例にＦＦ・ＶＩ　２００・２５μｇ又はＦＦ・ＶＩ　８００・１００μｇを１日１回７日間、反復吸入投与した時のＱＴｃＦ間隔の最小二乗平均値のプラセボとの差（及び９０％信頼区間上限値）の最大値は、ＦＦ・ＶＩ　２００・２５μｇ投与後３０分で４．５（６．９）ｍｓｅｃ、ＦＦ・ＶＩ　８００・１００μｇ投与後３０分で９．６（１２．０）ｍｓｅｃであった（外国人データ）。［１０．２、１３．１参照］
（２）健康成人１０３例にＵＭＥＣ・ＶＩ　１２５・２５μｇ、５００・１００μｇ、ＵＭＥＣ５００μｇを１日１回１０日間反復吸入投与した時のＱＴｃＦ間隔の最小二乗平均値のプラセボとの差（及び９０％信頼区間上限値）の最大値は、ＵＭＥＣ・ＶＩ　１２５・２５μｇ投与後１０分で４．３（６．４）ｍｓｅｃ、ＵＭＥＣ・ＶＩ　５００・１００μｇ投与後３０分で８．２（１０．２）ｍｓｅｃ、ＵＭＥＣ５００μｇ投与後３０分で－０．８（１．１）ｍｓｅｃであった（外国人データ）。［１０．２、１３．１参照］

１８．１　作用機序
ＦＦは合成コルチコステロイドの一種であり、炎症性サイトカイン産生の抑制、抗炎症蛋白発現の促進、上皮細胞の保護及び好酸球浸潤の抑制等の作用を介して抗炎症作用を示す。
ＵＭＥＣは長時間作用性の選択的ムスカリン受容体拮抗薬であり、気管支平滑筋に存在するムスカリン受容体へのアセチルコリンの結合を競合的に阻害することにより気管支平滑筋収縮を抑制する。
ＶＩは長時間作用性吸入β２刺激剤であり、アデニル酸シクラーゼを活性化し細胞内の環状アデノシン一リン酸を増加させることで、気管支平滑筋を弛緩させる。
１８．２　抗炎症作用
ヒト末梢血単核球を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ併用試験において、ＶＩはＦＦのＴＮＦ‐α誘発ＩＬ‐８放出抑制作用を増強した。
ＦＦはラットの卵白アルブミン誘発肺好酸球増加症モデル等の複数のアレルギー疾患モデルにおける症状を抑制した。
１８．３　ＵＭＥＣのムスカリン受容体への作用
ＵＭＥＣはｉｎ　ｖｉｔｒｏですべてのムスカリン受容体サブタイプ（Ｍ１～Ｍ５受容体）に対して高い親和性を示し、ＵＭＥＣのＭ３受容体に対する拮抗作用は緩徐な回復性を示した。
１８．４　気管支収縮に対する作用
ＵＭＥＣはモルモットへの単回気管内投与により、アセチルコリン誘発気管支収縮に対して長時間持続性の抑制作用を示した。
ＶＩはモルモットへの単回噴霧投与によりヒスタミン誘発気管支収縮を持続的に抑制した。

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