グラニセトロン点滴静注バッグ３ｍｇ／５０ｍＬ「マイラン」

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

１）．　シスプラチン等の抗悪性腫瘍剤投与に伴う消化器症状＜悪心・嘔吐＞及び放射線照射に伴う消化器症状＜悪心・嘔吐＞。
２）．　術後の消化器症状＜悪心・嘔吐＞。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤を抗悪性腫瘍剤の投与に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）に対して使用する場合は、強い悪心、嘔吐が生じる抗悪性腫瘍剤（シスプラチン等）の投与に限り使用すること。
５．２．　本剤を放射線照射に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）に対して使用する場合は、強い悪心、嘔吐が生じる全身照射や上腹部照射等に限り使用すること。

用法・用量

〈抗悪性腫瘍剤（シスプラチン等）投与に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）〉
成人：通常、成人にはグラニセトロンとして４０μｇ／ｋｇを１日１回点滴静注する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、症状が改善されない場合には、４０μｇ／ｋｇを１回追加投与できる。
小児：通常、小児にはグラニセトロンとして４０μｇ／ｋｇを１日１回点滴静注する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、症状が改善されない場合には、４０μｇ／ｋｇを１回追加投与できる。
〈放射線照射に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）〉
通常、成人にはグラニセトロンとして１回４０μｇ／ｋｇを点滴静注する。なお、年齢、症状により適宜増減する。ただし、１日２回投与までとする。
〈術後の消化器症状（悪心、嘔吐）〉
通常、成人にはグラニセトロンとして１回１ｍｇを点滴静注する。なお、年齢、症状により適宜増減する。ただし、１日３ｍｇまでとする。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　放射線照射に伴う消化器症状に対して使用する場合は、放射線照射前に点滴静注する。なお、造血幹細胞移植前処置時の放射線全身照射＜ＴＢＩ＞に伴う消化器症状（ＴＢＩ：Ｔｏｔａｌ　Ｂｏｄｙ　Ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ）に対して使用する場合は、投与期間は４日間を目安とする。
７．２．　術後の消化器症状に対して使用する場合は、患者背景や術式等を考慮し、術前から術後の適切なタイミングで投与すること。
７．３．　静脈内に点滴注射する。

腎機能障害患者

９．１．１．　心臓機能障害、循環器系機能障害のある患者：（生理食塩液に関する注意）循環血液量を増すことから心臓に負担をかけ、症状が悪化するおそれがある。
９．１．２．　消化管通過障害の症状のある患者：本剤投与後観察を十分に行うこと（本剤の投与により消化管運動低下があらわれることがある）。
腎機能障害患者：（生理食塩液に関する注意）水分、塩化ナトリウムの過剰投与に陥りやすく、症状が悪化するおそれがある。

相互作用

１０．２．　併用注意：セロトニン作用薬（選択的セロトニン再取り込み阻害剤＜ＳＳＲＩ＞、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤＜ＳＮＲＩ＞、ＭＡＯ阻害剤等）［セロトニン症候群（不安、焦燥、興奮、錯乱、発熱、発汗、頻脈、振戦、ミオクローヌス等）があらわれるおそれがある（セロトニン作用が増強するおそれがある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：ショック、アナフィラキシー（そう痒感、発赤、胸部苦悶感、呼吸困難、血圧低下等）があらわれるとの報告がある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（０．１～２％未満）発疹、（頻度不明）発赤。
２）．　精神神経系：（０．１～２％未満）不眠、（頻度不明）めまい、頭痛。
３）．　循環器：（０．１～２％未満）頻脈。
４）．　消化器：（０．１～２％未満）便秘、胃もたれ感、（頻度不明）下痢、腹痛。
５）．　肝臓：（頻度不明）ＡＳＴ上昇（ＧＯＴ上昇）、ＡＬＴ上昇（ＧＰＴ上昇）等の肝機能検査値異常。
６）．　その他：（０．１～２％未満）発熱、全身倦怠感、（頻度不明）顔面潮紅。

高齢者

副作用の発現に注意し、慎重に投与すること。

授乳婦

治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠前及び妊娠初期投与（ラット、０．１～６．０ｍｇ／ｋｇ皮下）、胎仔の器官形成期投与（ラット、０．３～９．０ｍｇ／ｋｇ静注、ウサギ、０．３～３．０ｍｇ／ｋｇ静注）、周産期及び授乳期投与（ラット、０．１～６．０ｍｇ／ｋｇ皮下）の各試験において、雌雄の生殖能、次世代仔の発育・生殖能に影響はなく、催奇性もみられなかった。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（授乳中のラットに１４Ｃ標識グラニセトロン塩酸塩３ｍｇ／ｋｇを静脈内投与し、乳仔に哺乳させた際の乳仔の胃（乳汁を含む内容物）中の放射能を測定したところ、投与量の０．５％以下であった）。

小児等

９．７．１．　〈抗悪性腫瘍剤＜シスプラチン等＞投与に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）〉低出生体重児、新生児、乳児を対象とした臨床試験は実施していない。
９．７．２．　〈放射線照射に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）、術後の消化器症状（悪心、嘔吐）〉小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　次の場合には使用しないこと。
・　外袋が破損しているときや内側に液滴が認められるときには使用しないこと。
・　内容液が着色又は混濁しているときには使用しないこと。
１４．１．２．　残液は使用しないこと。
１４．１．３．　容器の液目盛りはおよその目安として使用すること。
１４．２．　薬剤投与時の注意患者の体重による適正な用量を遵守すること。
製品の品質を保持するため、本品を包んでいる外袋は使用時まで開封しないこと。
また、開封後は速やかに使用すること。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　がん原性：マウス及びラットに１、５、５０ｍｇ／ｋｇを２年間経口投与し対照群と比較した。マウスでは５０ｍｇ／ｋｇ群の雄で肝細胞がん、５０ｍｇ／ｋｇ群の雌で肝細胞腺腫増加がみられた。また、ラットでは５ｍｇ／ｋｇ以上群の雄及び５０ｍｇ／ｋｇ群の雌で肝細胞腫瘍増加がみられた。しかし、１ｍｇ／ｋｇ群（臨床用量の２５倍に相当する）では、マウス及びラットとも肝細胞腫瘍の増加は認められなかった。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　日本人における成績
（１）単回静脈内点滴投与
健康成人男子６例にグラニセトロンとして４０μｇ／ｋｇを３０分かけて静脈内点滴投与した。血漿中濃度は点滴終了時に最高値を示し、以後２相性に消失した。
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（２）単回静脈内投与
健康成人男子１１例にグラニセトロンとして４０μｇ／ｋｇを２分間かけて静脈内投与した。血漿中濃度は投与後５分で最高値に達し、以後２相性に消失した。
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１６．１．２　外国人における成績（参考）
欧米人小児癌患者（２～１６歳、３６例）にグラニセトロンとして４０μｇ／ｋｇを３０分かけて静脈内点滴投与した。血漿中濃度は点滴終了時に最高値を示した（各患者の採血時間が異なるため、薬物動態学的パラメータは中央値と最小－最大で示した）。
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１６．４　代謝
１６．４．１　代謝部位
肝臓
１６．４．２　代謝経路
グラニセトロンは水酸化及び脱メチル化の代謝を受け、主な代謝は芳香環７位の水酸化である。
ヒト肝ミクロゾームを用いて行なったｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験の結果では、グラニセトロンの芳香環７位の水酸化及びＮ‐脱メチル化の代謝にはＰ４５０（ＣＹＰ３Ａ）の関与が報告されてる。
１６．４．３　尿中代謝物
尿中代謝物は、７ｈｙｄｒｏｘｙの遊離型及び抱合型が主であり、Ｎ９’ｄｅｓｍｅｔｈｙｌ及びＮ１　ｄｅｓｍｅｔｈｙｌも認められた。
１６．５　排泄
１６．５．１　排泄部位
主な排泄経路は腎臓。
１６．５．２　排泄率
（１）単回静脈内点滴投与
健康成人男子６例に、グラニセトロンとして４０μｇ／ｋｇを３０分かけて静脈内点滴投与した際の尿中排泄を検討した。その結果、グラニセトロンの平均排泄率は次のとおりであった。
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（２）単回静脈内投与
健康成人男子１１例にグラニセトロンとして４０μｇ／ｋｇを約２分間かけて静脈内投与した際の４８時間後までの尿中グラニセトロン排泄率は１１．０４％であった。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　抗悪性腫瘍剤誘発嘔吐の抑制
（１）成人の成績
二重盲検比較試験及び一般臨床試験の概要は次のとおりである。
抗悪性腫瘍剤（主としてシスプラチン）投与により発現した悪心、嘔吐に対しグラニセトロンとして４０μｇ／ｋｇを点滴静注したところ、有効率（有効以上）は８６．６％（７１／８２例）であった。また、抗悪性腫瘍剤（主としてシスプラチン）投与３０分前にグラニセトロンとして４０μｇ／ｋｇを点滴静注した場合の有効率（有効以上）は８３．３％（１００／１２０例）であった。
（２）小児の成績
一般臨床試験の概要は次のとおりである。
抗悪性腫瘍剤（主としてシスプラチン）投与３０分前にグラニセトロンとして４０μｇ／ｋｇを点滴静注したところ、著効率（嘔吐なし）は７３．０％（１１９／１６３例）であり、また、有効率（嘔吐２回以内）は８５．３％（１３９／１６３例）であった。副作用はＧＯＴ上昇３件、ＧＰＴ上昇２件、肝機能異常、ビリルビン値上昇、発疹及び便秘が各１件であった。
１７．１．２　放射線照射誘発嘔吐の抑制
一般臨床試験の概要は次のとおりである。
放射線全身照射３０分前にグラニセトロンとして４０μｇ／ｋｇを点滴静注したところ、著効率（嘔吐なし）は５４．４％（３７／６８例）であり、また、有効率（嘔吐２回以内）は７７．９％（５３／６８例）であった。副作用は、血中ナトリウム低下、好酸球増多、リンパ球減少、単球減少、ＧＯＴ上昇、ＧＰＴ上昇及びビリルビン値上昇が各１件であった。

１８．１　作用機序
１８．１．１　各種受容体に対する親和性
ラット又はモルモット脳標本を用いて、各種受容体に対するグラニセトロン塩酸塩の親和性を検討したところ、グラニセトロン塩酸塩は５‐ＨＴ３受容体に対しては極めて高い親和性を示したが（Ｋｉ値＝０．２６ｎＭ）、５‐ＨＴ１（５‐ＨＴ１Ａ、５‐ＨＴ１Ｂ／Ｃ、５‐ＨＴ１Ｃ）、５‐ＨＴ２、ドパミンＤ２、アドレナリンα１、α２及びβ、ベンゾジアゼピン、ピクロトキシン並びにヒスタミンＨ１、オピオイドμ、κ及びδの各受容体に対する親和性はほとんど認められなかった（Ｋｉ値＞１０００ｎＭ）。
１８．１．２　５‐ＨＴ誘発徐脈に対する作用
５‐ＨＴによる５‐ＨＴ３受容体を介した一過性の徐脈（ｖｏｎ　Ｂｅｚｏｌｄ‐Ｊａｒｉｓｃｈ　ｒｅｆｌｅｘ）に対する作用を麻酔ラットで検討したところ、グラニセトロン塩酸塩はこの反射を用量依存的に抑制した。
１８．２　抗悪性腫瘍剤誘発嘔吐の抑制
１８．２．１　シスプラチン誘発嘔吐の抑制
シスプラチン誘発嘔吐の抑制フェレットにグラニセトロン塩酸塩を静注し、１５分後にシスプラチン１０ｍｇ／ｋｇを静注したところ、グラニセトロン塩酸塩０．５ｍｇ／ｋｇ以上で嘔吐回数の有意な減少及び嘔吐潜伏時間の有意な延長が認められた。
１８．２．２　シスプラチン誘発嘔吐に対する制吐作用
フェレットにシスプラチン１０ｍｇ／ｋｇを静注し、嘔吐を生じさせて、グラニセトロン塩酸塩０．５ｍｇ／ｋｇを静注したところ、嘔吐は投与後３０秒以内に抑制された。
１８．２．３　ドキソルビシンとシクロホスファミド併用による誘発嘔吐に対する作用
フェレットにドキソルビシン６ｍｇ／ｋｇとシクロホスファミド８０ｍｇ／ｋｇを静注する３０分前及び３０分後の２回、グラニセトロン塩酸塩０．５ｍｇ／ｋｇを静注したところ、嘔吐回数の減少及び嘔吐潜伏時間の延長が認められた。
１８．３　放射線照射誘発嘔吐の抑制
１８．３．１　放射線全身照射誘発嘔吐に対する作用
フェレットにグラニセトロン塩酸塩を静注し、１５分後に放射線全身照射を行ったところ、グラニセトロン塩酸塩０．０５ｍｇ／ｋｇ以上で嘔吐回数の有意な減少及び嘔吐潜伏時間の有意な延長が認められた。

製造販売会社

マイラン製薬

販売会社

ヴィアトリス製薬