ホスアプレピタント点滴静注用１５０ｍｇ「ＮＫ」

禁忌

２．１．　本剤の成分又はアプレピタントに対し過敏症の既往歴のある患者〔１１．１．３参照〕。
２．２．　ピモジド投与中の患者〔１０．１参照〕。

効能・効果

シスプラチン等の抗悪性腫瘍剤投与に伴う消化器症状＜悪心・嘔吐＞＜遅発期を含む＞。
（効能又は効果に関連する注意）
本剤は強い悪心、嘔吐が生じる抗悪性腫瘍剤（シスプラチン等）の投与の場合に限り使用すること〔１７．１．１－１７．１．３参照〕。

用法・用量

〈成人及び１２歳以上の小児〉
他の制吐剤との併用において、通常、成人及び１２歳以上の小児にはホスアプレピタントとして１５０ｍｇを抗悪性腫瘍剤投与１日目に１回、点滴静注する。
〈生後６ヵ月以上の乳幼児及び１２歳未満の小児〉
他の制吐剤との併用において、通常、生後６ヵ月以上の乳幼児及び１２歳未満の小児にはホスアプレピタントとして３．０ｍｇ／ｋｇを抗悪性腫瘍剤投与１日目に１回、点滴静注する。ただし、ホスアプレピタントとして１５０ｍｇを超えないこと。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤は、原則としてコルチコステロイド及び５－ＨＴ３受容体拮抗型制吐剤と併用して使用すること。ただし、コルチコステロイドの用量については、本剤又は活性本体アプレピタントとコルチコステロイドの薬物相互作用を考慮して適宜減量すること〔１０．２、１６．７．５、１７．１．１－１７．１．３参照〕。
７．２．　本剤は、投与速度の増加及び投与濃度の上昇により、注射部位障害が発現しやすくなるため、本剤１バイアル（ホスアプレピタントとして１５０ｍｇ）を５ｍＬの生理食塩液で溶解し、次記のとおり点滴静注すること〔１４．１．１参照〕。
〈成人及び１２歳以上の小児〉成人及び１２歳以上の小児には１バイアル（ホスアプレピタントとして１５０ｍｇ）を５ｍＬの生理食塩液で溶解し最終容量が１００～２５０ｍＬ（最終濃度として０．６～１．５ｍｇ／ｍＬ）となるよう生理食塩液で希釈し、抗悪性腫瘍剤の投与１時間前に３０分間かけて点滴静注する。
〈生後６ヵ月以上の乳幼児及び１２歳未満の小児〉生後６ヵ月以上の乳幼児及び１２歳未満の小児には１バイアル（ホスアプレピタント１５０ｍｇ）を５ｍＬの生理食塩液で溶解し３．０ｍｇ／ｋｇ相当量を最終濃度が０．６～１．５ｍｇ／ｍＬとなるよう生理食塩液で希釈し、抗悪性腫瘍剤の投与１時間３０分前に６０分間かけて点滴静注する。

肝機能障害患者

８．１．　本剤の活性本体アプレピタントはＣＹＰ３Ａ４に対する用量依存的阻害作用を有し、抗悪性腫瘍剤を含めて併用薬剤と相互作用を起こすことがあるため、十分注意して投与すること〔１０．２参照〕。
８．２．　長期ワルファリン療法施行中の患者には、がん化学療法の各コースにおける本剤処方の開始から２週間、特に７日目から１０日目には、患者の血液凝固状態に関して綿密なモニタリングを行うこと〔１０．２、１６．７．７参照〕。
９．３．１．　重度肝障害患者：本剤の活性本体アプレピタントは主として肝で代謝されるため、血中濃度が過度に上昇するおそれがある。また、重度肝機能不全［Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈスコア＞９］患者での使用経験はない〔１６．６．３参照〕。

相互作用

本剤の活性本体アプレピタントはＣＹＰ３Ａ４の基質であり、軽度から中程度のＣＹＰ３Ａ４阻害（用量依存的）及び誘導作用を有し、ＣＹＰ２Ｃ９の誘導作用も有する〔１６．４参照〕。
１０．１．　併用禁忌：ピモジド＜オーラップ錠１ｍｇ、３ｍｇ、細粒１％＞〔２．２参照〕［併用薬剤の血中濃度上昇によりＱＴ延長・心室性不整脈等の重篤な副作用を起こすおそれがある（本剤の活性本体アプレピタントの用量依存的なＣＹＰ３Ａ４阻害作用によって、併用薬剤の血中濃度上昇を来すことがあり、重篤又は生命を脅かす事象の原因となるおそれがある）］。
１０．２．　併用注意：１）．　ＣＹＰ３Ａ４を阻害する薬剤（イトラコナゾール、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビル等）〔１６．７．１参照〕［本剤と強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例：ケトコナゾール）との併用は慎重に行うこと（本剤の活性本体アプレピタントはＣＹＰ３Ａ４の基質であるため、ＣＹＰ３Ａ４活性を阻害する薬剤と併用することによってアプレピタントの血中濃度が上昇する場合がある）］。
２）．　ジルチアゼム〔１６．７．４参照〕［本剤とジルチアゼムとの併用投与によって、両薬剤への曝露が増大する可能性がある（本剤の活性本体アプレピタント及びジルチアゼムの代謝が競合的に阻害される）］。
３）．　ＣＹＰ３Ａ４を誘導する薬剤（リファンピシン、カルバマゼピン、フェニトイン等）〔１６．７．２参照〕［本剤の作用が減弱するおそれがある（本剤の活性本体アプレピタントはＣＹＰ３Ａ４の基質であるため、これらの薬剤によりアプレピタントの代謝が促進される場合がある）］。
４）．　ＣＹＰ３Ａ４で代謝される薬剤：①．　ＣＹＰ３Ａ４で代謝される薬剤（デキサメタゾン）〔７．１、８．１、１６．７．３、１６．７．５、１６．７．６参照〕［これらの薬剤の効果が増強されるおそれがあり、なお、デキサメタゾンを併用する場合は、デキサメタゾンの用量を減量するなど用量に注意すること（本剤の活性本体アプレピタントの用量依存的なＣＹＰ３Ａ４阻害作用によって、これらの薬剤の代謝が阻害される場合がある）］。
②．　ＣＹＰ３Ａ４で代謝される薬剤（メチルプレドニゾロン、ミダゾラム等）〔７．１、８．１、１６．７．３、１６．７．５、１６．７．６参照〕［これらの薬剤の効果が増強されるおそれがある（本剤の活性本体アプレピタントの用量依存的なＣＹＰ３Ａ４阻害作用によって、これらの薬剤の代謝が阻害される場合がある）］。
５）．　ＣＹＰ２Ｃ９で代謝される薬剤（ワルファリン、トルブタミド、フェニトイン等）〔８．２、１６．７．７、１６．７．８参照〕［これらの薬剤の効果が減弱されるおそれがある（本剤の活性本体アプレピタントのＣＹＰ２Ｃ９誘導作用により、これらの薬剤の代謝が促進される場合がある）］。
６）．　ホルモン避妊法（エチニルエストラジオール等）〔１６．７．９参照〕［これらの薬剤の効果が減弱されるおそれがあるので、本剤の投与期間中及び最終投与から１ヵ月間は、代りの避妊法又は補助的避妊法を用いる必要がある（機序は解明されていないが、本剤の活性本体アプレピタントとの併用によりこれらの薬剤の代謝が亢進することが報告されている）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（頻度不明）：発熱、紅斑、そう痒感、眼充血、口内炎等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．２．　穿孔性十二指腸潰瘍（頻度不明）。
１１．１．３．　ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：全身発疹、潮紅、血管浮腫、紅斑、呼吸困難、意識消失、血圧低下等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔２．１参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　皮膚：（５％未満）発疹、（頻度不明）皮膚そう痒、紅斑、皮膚病変、光線過敏症、ざ瘡、多汗症、脂性肌、蕁麻疹。
２）．　精神神経系：（５％未満）頭痛、（頻度不明）めまい、眠気、不眠症、不安、多幸症、異常な夢、認知障害、失見当識。
３）．　循環器：（５％未満）潮紅、（頻度不明）徐脈、動悸、頻脈、不整脈、ほてり、血圧上昇。
４）．　消化器：（５～１０％未満）便秘、（５％未満）下痢、腹痛、腹部不快感、口内炎、（頻度不明）悪心、嘔吐、鼓腸、消化不良、おくび、胃炎、腸炎、胃食道逆流性疾患、口内乾燥、食欲不振、腹部膨満。
５）．　呼吸器：（５～１０％未満）しゃっくり、（５％未満）咳嗽、（頻度不明）咽頭炎、後鼻漏、くしゃみ、咽喉刺激感。
６）．　肝臓：（５～１０％未満）ＡＬＴ上昇、（５％未満）ＡＳＴ上昇、アルカリホスファターゼ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、ビリルビン上昇。
７）．　腎臓：（５％未満）蛋白尿、尿糖、（頻度不明）ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇、頻尿、多尿、排尿困難、血尿。
８）．　血液：（５％未満）リンパ球数減少、（頻度不明）貧血、好中球数減少、白血球数減少、血小板数減少、単球数減少。
９）．　筋骨格系：（頻度不明）筋痙攣、筋痛、四肢痛。
１０）．　注射部：（５％未満）疼痛、そう痒感、紅斑、硬結、腫脹、（頻度不明）血栓性静脈炎。
１１）．　その他：（５％未満）倦怠感、浮腫、味覚異常、低ナトリウム血症、（頻度不明）胸部不快感、疲労、無力症、嗜眠、発熱、耳鳴、疼痛、粘膜炎症、体重増加、体重減少、多飲症、高血糖、口渇、脱水、アルブミン減少、低カリウム血症、低クロール血症、結膜炎、ブドウ球菌感染症、カンジダ症。

高齢者

一般に高齢者では生理機能が低下している（なお、健康な高齢者は本剤の活性本体アプレピタントの血漿中濃度（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）が非高齢者に比べて若干高くなるとの報告がある）〔１６．６．１参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（本剤の活性本体アプレピタントはラット、ウサギにおいて胎盤を通過することが報告されている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ラットにおいて本剤の活性本体アプレピタントは乳汁中に移行することが報告されている）。

小児等

低出生体重児、新生児又は生後６ヵ月未満の乳児を対象とした臨床試験は実施していない〔１７．１．３参照〕。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　本剤１バイアル（ホスアプレピタントとして１５０ｍｇ）を５ｍＬの生理食塩液で溶解すること。溶解時は、泡立つため２～３回静かに転倒混和すること〔７．２参照〕。
１４．１．２．　本剤は非臨床試験（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）において１．５ｍｇ／ｍＬを超える濃度で溶血が報告されているので、最終濃度として０．６～１．５ｍｇ／ｍＬとなるよう生理食塩液で調製すること。調製した輸液は２～３回静かに転倒混和すること。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　本剤の活性本体アプレピタントを用いたラットの２年間投与がん原性試験において、雌雄ラットの１２５ｍｇ／ｋｇ１日２回投与群以上で甲状腺濾胞細胞腺腫の発生率の増加、雄ラットの１２５ｍｇ／ｋｇ１日２回投与群以上で甲状腺濾胞細胞腺癌の発生率の増加、雄ラットの１２５ｍｇ／ｋｇ１日２回投与群及び雌ラットの５ｍｇ／ｋｇ１日２回投与群以上で肝細胞腺腫の発生率の増加、雌ラットの１２５ｍｇ／ｋｇ１日２回投与群以上で肝細胞癌の発生率の増加が認められたとの報告がある。
また、マウスの２年間投与がん原性試験において、雌マウスの５００ｍｇ／ｋｇ／日群以上で肝細胞腺腫の発生率の増加、雄マウスの１０００ｍｇ／ｋｇ／日群以上及び雌マウスの５００ｍｇ／ｋｇ／日群以上で肝細胞癌の発生率の増加が認められたとの報告がある。
１５．２．２．　新生仔の雌雄イヌに４週間反復静脈内投与したところ、４ｍｇ／ｋｇ投与群以上で子宮重量の高値を伴う子宮角から体部にかけての内膜肥厚及び子宮重量の高値を伴う子宮角から体部にかけての筋層肥厚、子宮頸部筋層肥厚、膣粘膜固有層浮腫及び膣粘膜下層浮腫、体重増加抑制、６ｍｇ／ｋｇ投与群で精巣重量の低値を伴うライディヒ細胞の小型化、体重増加抑制が認められたが、組織構造の破壊を伴うものではなかったとの報告がある。
また、本剤の活性本体アプレピタントを新生仔の雌雄ラットに７週間反復経口投与したところ、１０ｍｇ／ｋｇ１日２回投与群以上で包皮分離遅延及び膣開口早期化が認められたが、これら動物の生殖行動、受胎能力、妊娠機能、生殖器の病理学的検査において変化はなく、生殖能への影響はなかったとの報告がある。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
〈健康成人〉
健康成人男女１５例にホスアプレピタント１５０ｍｇを３０分間かけて静脈内投与した時、ホスアプレピタントは活性本体であるアプレピタントに速やかに代謝され、アプレピタントのＣｍａｘ、ＡＵＣ０－∞及び消失半減期（Ｔ１／２）はそれぞれ５，４４０ｎｇ／ｍＬ、５９，６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ及び１４時間であった。
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〈小児〉
１２歳以上１８歳以下の小児悪性腫瘍患者１１例にホスアプレピタント１５０ｍｇを３０分間かけて静脈内投与した時、アプレピタントのＣｍａｘ、ＡＵＣ０－∞及び消失半減期（Ｔ１／２）はそれぞれ４，０７０ｎｇ／ｍＬ、６１，１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ及び１０．１時間であった。生後６ヵ月以上１２歳未満の小児悪性腫瘍患者１５例にホスアプレピタント３．０ｍｇ／ｋｇを６０分間かけて静脈内投与した時、アプレピタントのＣｍａｘ、ＡＵＣ０－∞及び消失半減期（Ｔ１／２）はそれぞれ３，０２０ｎｇ／ｍＬ、３５，２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ及び５．６９時間であった。
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１６．３　分布
１６．３．１　蛋白結合率
ホスアプレピタントの血漿蛋白結合率は、９９．６～９９．８％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ、平衡透析法）。また、アプレピタントの血漿蛋白結合率は、９９．６～９９．７％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ、限外ろ過法）。
１６．３．２　Ｐ‐糖蛋白質
アプレピタントはＰ‐糖蛋白質の基質である。また、アプレピタントは１０μｍｏｌ／Ｌの濃度において、Ｐ‐糖蛋白質の基質であるビンブラスチンの輸送を３６％阻害した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４　代謝
ホスアプレピタントは、体内で速やかに活性本体であるアプレピタントに代謝される。
健康成人男性に［１４Ｃ］ホスアプレピタント１００ｍｇを１５分間かけて静脈内投与した時、投与７２時間までの血漿中放射能の約１９％がアプレピタントであり、ヒト血漿中には１２種類の代謝物が同定されている（外国人データ）。
ヒト肝ミクロソームを用いた試験では、アプレピタントは主としてＣＹＰ３Ａ４によって代謝され、一部はＣＹＰ１Ａ２及びＣＹＰ２Ｃ１９によっても代謝されるが、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、又はＣＹＰ２Ｅ１の代謝を受けない（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
また、アプレピタントはＣＹＰ３Ａ４の阻害・誘導作用及びＣＹＰ２Ｃ９の誘導作用を有する。［１０．参照］
１６．５　排泄
健康成人男性に［１４Ｃ］ホスアプレピタント１００ｍｇを１５分間かけて静脈内投与した時、投与後２８日間で投与量の５７．０％及び４５．０％がそれぞれ尿及び糞中に排泄された（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　高齢者
健康な高齢者（６５歳以上）１６例にアプレピタントを１日目に１２５ｍｇ、２～５日目に８０ｍｇ経口投与した時、ＡＵＣは非高齢者に比べて１日目に１．２１倍、５日目に１．３６倍に上昇した（外国人データ）。［９．８参照］
１６．６．２　腎障害患者
健康成人１６例及び腎障害患者１６例（重度腎障害者８例、血液透析を必要とする末期腎疾患患者８例）にアプレピタント２４０ｍｇを経口投与した時、健康成人に比べて重度腎障害者及び末期腎疾患患者のＡＵＣは、それぞれ０．７９倍及び０．５８倍に低下したが、血漿蛋白非結合型未変化体のＡＵＣは腎障害患者と健康成人で同程度であった。また、血液透析はアプレピタントのＡＵＣに影響を及ぼさなかった（外国人データ）。
１６．６．３　肝障害患者
健康成人２０例及び肝障害患者２０例（軽度肝障害者１０例、中等度肝障害者１０例）にアプレピタントを１日目に１２５ｍｇ、２～３日目に８０ｍｇ経口投与した時、健康成人に比べて軽度肝障害者及び中等度肝障害者のＡＵＣは、１日目に０．８９倍及び１．１０倍、３日目に０．６４倍及び１．１８倍であった（外国人データ）。［９．３．１参照］
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　ケトコナゾール
健康成人１１例に対して、ケトコナゾール４００ｍｇを１日１回１０日間反復投与し、投与５日目にアプレピタント１２５ｍｇを経口投与した時、アプレピタントのＡＵＣ及びＣｍａｘは単独投与時に比べて、それぞれ４．７８倍及び１．５２倍に上昇した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．２　リファンピシン
健康成人１１例に対して、リファンピシン６００ｍｇを１日１回１４日間反復投与し、投与９日目にアプレピタント３７５ｍｇを経口投与した時、アプレピタントのＡＵＣ及びＣｍａｘは単独投与時に比べて、それぞれ０．０９倍及び０．３８倍に低下した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．３　ミダゾラム
健康成人１０例に対して、ホスアプレピタント１５０ｍｇを１日目に静脈内投与し、ミダゾラム２ｍｇを１日目及び４日目に経口投与した時、ミダゾラムのＡＵＣはホスアプレピタント非併用時に比べて１日目に１．７７倍に上昇し、４日目に１．０２倍であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．４　ジルチアゼム
軽度から中等度の高血圧症患者９例に対して、ジルチアゼム１２０ｍｇを反復投与時に、ホスアプレピタント１００ｍｇを静脈内投与した時、アプレピタントのＡＵＣは単独投与時に比べて１．４５倍に、ジルチアゼムのＡＵＣはジルチアゼム単独投与時に比べて１．４０倍に上昇した。同様に、アプレピタントの錠剤３００ｍｇ（アプレピタントカプセル２３０ｍｇと同程度のＡＵＣが得られる）を経口投与した時、アプレピタントのＡＵＣは単独投与時に比べて２．００倍に、ジルチアゼムのＡＵＣはジルチアゼム単独投与時に比べて１．６６倍に上昇した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．５　デキサメタゾン
・健康成人１１例に対して、ホスアプレピタント１５０ｍｇを１日目に静脈内投与し、デキサメタゾン８ｍｇを１～３日目に経口投与した時、デキサメタゾンのＡＵＣはホスアプレピタント非併用時に比べて１日目に２．０１倍、２日目に１．８６倍に上昇し、３日目に１．１８倍であった（外国人データ）。［７．１、１０．２参照］
・日本人の悪性腫瘍患者４４０例から得られた一人あたり約２点の血漿中濃度データ（計８４７点）を対象とした母集団薬物動態解析の結果、抗悪性腫瘍剤及びグラニセトロンの投与に加え、アプレピタント１２５ｍｇを経口投与し、デキサメタゾンリン酸エステル６ｍｇを静脈内投与した時のデキサメタゾンのクリアランスは、アプレピタント非併用時に比べて０．５３倍に低下した。
１６．７．６　メチルプレドニゾロン
健康成人１０例に対して、アプレピタントを１日目に１２５ｍｇ、２～３日目に８０ｍｇ経口投与し、メチルプレドニゾロンを１日目に１２５ｍｇ静脈内投与、２～３日目に４０ｍｇ経口投与した時、メチルプレドニゾロンのＡＵＣは単独投与時に比べて静脈内投与で１．３４倍、経口投与で２．４６倍に上昇した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．７　ワルファリン
健康成人１１例に対して、ワルファリンを反復投与時に、アプレピタントを１日目に１２５ｍｇ、２～３日目に８０ｍｇ経口投与した時、８日目に、Ｓ（－）‐ワルファリンの血漿中濃度のトラフ値は０．６６倍に低下し、ＩＮＲは０．８６倍に低下した（外国人データ）。［８．２、１０．２参照］
１６．７．８　トルブタミド
健康成人１２例に対して、アプレピタントを１日目に１２５ｍｇ、２～３日目に８０ｍｇ経口投与し、トルブタミド５００ｍｇをアプレピタント投与前、４日目、８日目及び１５日目に経口投与した時、トルブタミドのＡＵＣは４日目に０．７７倍、８日目に０．７２倍、１５日目に０．８５倍に低下した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．９　エチニルエストラジオール・ノルエチステロン
健康成人女性１９例に対して、経口避妊剤（エチニルエストラジオール・ノルエチステロン）を２１日間反復投与時に、８日目からのデキサメタゾン及びオンダンセトロンの投与に加え、アプレピタントを８日目に１２５ｍｇ、９～１０日目に８０ｍｇ経口投与した時、経口避妊剤単独投与時に比べて、１０日目にエチニルエストラジオールのＡＵＣは０．８１倍に低下し、ノルエチステロンのＡＵＣは１．０５倍であった。また、併用投与時には９日目から２１日目にかけて、エチニルエストラジオール及びノルエチステロンの血漿中濃度のトラフ値が、最大でそれぞれ０．３６倍及び０．４０倍に低下した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．１０　その他の薬剤
（１）オンダンセトロン
健康成人１５例に対して、デキサメタゾンの投与に加え、アプレピタントを１日目に３７５ｍｇ、２～５日目に２５０ｍｇ経口投与し、オンダンセトロン３２ｍｇを１日目に静脈内投与した時、オンダンセトロンのＡＵＣはアプレピタント非併用時に比べて１．１５倍であった（外国人データ）。
（２）グラニセトロン
健康成人１７例に対して、アプレピタントを１日目に１２５ｍｇ、２～３日目に８０ｍｇ経口投与し、グラニセトロン２ｍｇを１日目に経口投与した時、グラニセトロンのＡＵＣは単独投与時に比べて１．１０倍であった（外国人データ）。
（３）パロキセチン
健康成人１８例に対して、アプレピタントの錠剤１００ｍｇ（アプレピタントカプセル８５ｍｇと同程度のＡＵＣが得られる）を１日１回４日間、５日目から錠剤２００ｍｇ（アプレピタントカプセル１７０ｍｇと同程度のＡＵＣが得られる）を１日１回１０日間とパロキセチン（２０ｍｇを１日１回１４日間）を併用投与した時、アプレピタントのＡＵＣは単独投与時に比べて０．７３倍に、パロキセチンのＡＵＣはパロキセチン単独投与時に比べて０．７４倍に低下した（外国人データ）。
（４）ジゴキシン
健康成人１１例に対して、ジゴキシン０．２５ｍｇを１日１回１３日間反復投与時に、アプレピタントを７日目に１２５ｍｇ、８～１１日目に８０ｍｇ経口投与した時、ジゴキシンのＡＵＣ及びＣｍａｘは単独投与時に比べて、７日目に０．９９倍及び１．０４倍、１１日目に０．９３倍及び１．０２倍であり、尿中排泄量は併用投与時と単独投与時で同様であった（外国人データ）。
（５）ドセタキセル
悪性腫瘍患者１０例に対して、アプレピタントを１日目に１２５ｍｇ、２～３日目に８０ｍｇ経口投与し、ドセタキセル６０～１００ｍｇ／ｍ２を１日目に静脈内投与した時、ドセタキセルのＡＵＣ及びＣｍａｘは単独投与時に比べて、それぞれ０．９６倍及び０．９５倍であった（外国人データ）。
（６）ビノレルビン
悪性腫瘍患者１２例に対して、デキサメタゾン及びオンダンセトロンの投与に加え、アプレピタントを１日目に１２５ｍｇ、２～３日目に８０ｍｇ経口投与し、ビノレルビン２５～３０ｍｇ／ｍ２を１日目、８日目及び１５日目に静脈内投与した時、ビノレルビンのＡＵＣ及び投与終了時の血漿中濃度はビノレルビン単独投与時に比べて、１日目に１．０１倍及び１．１６倍、８日目に１．００倍及び１．１８倍であった（外国人データ）。
注）本剤の承認された用法及び用量は「成人及び１２歳以上の小児：他の制吐剤との併用において、通常、成人及び１２歳以上の小児にはホスアプレピタントとして１５０ｍｇを抗悪性腫瘍剤投与１日目に１回、点滴静注する。」、「生後６ヵ月以上の乳幼児及び１２歳未満の小児：他の制吐剤との併用において、通常、生後６ヵ月以上の乳幼児及び１２歳未満の小児にはホスアプレピタントとして３．０ｍｇ／ｋｇを抗悪性腫瘍剤投与１日目に１回、点滴静注する。ただし、ホスアプレピタントとして１５０ｍｇを超えないこと。」である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験（成人）
国内で実施された第ＩＩＩ相二重盲検比較試験において、抗悪性腫瘍剤投与からの各期間における嘔吐なし、かつ救済治療なしの症例を有効とした有効率は次のとおりである。また、安全性評価対象となった１７４例中４６例（２６．４％）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。主な副作用は、便秘１６例（９．２％）、ＡＬＴ上昇１２例（６．９％）、しゃっくり１０例（５．７％）、注入部位疼痛・滴下投与部位痛９例（５．２％）、ＡＳＴ上昇８例（４．６％）、γ‐ＧＴＰ上昇６例（３．４％）、尿蛋白５例（２．９％）及び注入部位紅斑４例（２．３％）等であった。［５．、７．１参照］
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１７．１．２　海外第ＩＩＩ相試験（成人）
海外で実施された第ＩＩＩ相二重盲検比較試験において、抗悪性腫瘍剤投与からの各期間における嘔吐なし、かつ救済治療なしの症例を有効とした有効率は次のとおりである。また、安全性評価対象となった１１４３例中８７例（７．６％）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。主な副作用は、便秘２３例（２．０％）、しゃっくり１８例（１．６％）であった。［５．、７．１参照］
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１７．１．３　国内第ＩＩＩ相試験（小児）
生後６ヵ月以上１８歳以下の小児を対象に国内で実施された臨床試験において、抗悪性腫瘍剤投与からの各期間における嘔吐なし、かつ救済治療なしの症例を有効とした有効率は次のとおりである。また、生後６ヵ月以上１８歳以下の小児の安全性評価対象となった２７例中４例（１４．８％）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。主な副作用は、上腹部痛１例（３．７％）、リンパ球数減少１例（３．７％）、尿中ブドウ糖陽性１例（３．７％）、頭痛１例（３．７％）、しゃっくり１例（３．７％）であった。［５．、７．１、９．７参照］
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１８．１　作用機序
ホスアプレピタントは、静脈内投与後速やかに活性本体であるアプレピタントに代謝される。アプレピタントは選択的ニューロキニン１（ＮＫ１）受容体拮抗型制吐剤である。
１８．２　ホスアプレピタントの薬理作用
１８．２．１　ニューロキニン１（ＮＫ１）受容体に対する結合阻害活性
ホスアプレピタントはチャイニーズハムスター卵巣由来細胞株に発現させたヒトＮＫ１受容体に対する１２５Ｉ‐サブスタンスＰの結合を阻害し、そのＩＣ５０値は２．１ｎｍｏｌ／Ｌであった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．３　活性本体であるアプレピタントの薬理作用
１８．３．１　ニューロキニン１（ＮＫ１）受容体拮抗作用
（１）ＮＫ１受容体に対する親和性
アプレピタントはチャイニーズハムスター卵巣由来細胞株に発現させたヒトＮＫ１受容体に対する１２５Ｉ‐サブスタンスＰの結合を阻害し、そのＩＣ５０値は０．１ｎｍｏｌ／Ｌ、Ｋｄ値は８６ｐｍｏｌ／Ｌ（Ｈｉｌｌ係数＝１．１）であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
（２）各種ＮＫ受容体作動薬誘発反応に対する作用
アプレピタントはサブスタンスＰ‐Ｏ‐メチルエステル（ＮＫ１受容体作動薬）誘発回腸縦走筋収縮に対し拮抗作用を示し、そのＫａ値は０．０９±０．０２ｎｍｏｌ／Ｌ（ｎ＝３）であった。一方、（Ｎｌｅ１０）‐ニューロキニンＡ〔４‐１０〕（ＮＫ２受容体作動薬）誘発による気管収縮、及びセンクタイド（ＮＫ３受容体作動薬）誘発による上頸神経節脱分極反応に対し、１μｍｏｌ／Ｌの濃度において作用を示さなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．３．２　シスプラチン誘発嘔吐抑制作用
（１）シスプラチン誘発嘔吐反応に対する作用
シスプラチンで誘発した雄フェレットの嘔吐反応を誘発４時間後まで観察した。シスプラチン投与３分前に静脈内投与あるいは１時間前に経口投与することにより、アプレピタントは嘔吐反応を用量依存的に抑制し、静脈内投与では１ｍｇ／ｋｇ以上の用量で、また経口投与では３ｍｇ／ｋｇの用量で嘔吐反応をほぼ完全に抑制した。
（２）シスプラチン誘発急性並びに遅発性嘔吐反応に対する作用
シスプラチンで誘発した雄フェレットの急性嘔吐反応（誘発２４時間まで）並びに遅発性嘔吐反応（誘発２４時間以後７２時間まで）を観察した。シスプラチン投与２時間前に経口投与することにより、アプレピタントは初回嘔吐反応発現までの時間を延長するとともに嘔吐回数を抑制し、１６ｍｇ／ｋｇの用量で急性及び遅発性嘔吐反応をほぼ完全に抑制した。
（３）シスプラチン誘発嘔吐反応に対するデキサメタゾン及びオンダンセトロン（５‐ＨＴ３受容体拮抗型制吐剤）との併用効果
アプレピタント０．１ｍｇ／ｋｇ静脈内投与と、デキサメタゾン２０ｍｇ／ｋｇ静脈内投与あるいはオンダンセトロン０．１ｍｇ／ｋｇ静脈内投与との併用により、シスプラチン投与後に観察される雄フェレットのレッチング及び嘔吐回数は減少し、それぞれの単独投与よりも低値を示した。
１８．３．３　アポモルヒネ及びモルヒネ誘発嘔吐抑制作用
フェレットにおけるアポモルヒネあるいはモルヒネ皮下投与誘発の中枢性嘔吐反応を、アプレピタントは３ｍｇ／ｋｇ単回経口投与で抑制した。

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