トリメブチンマレイン酸塩細粒２０％「ツルハラ」

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効能・効果

１）．　慢性胃炎における消化器症状（腹部膨満感、腹部疼痛、悪心、曖気）。
２）．　過敏性腸症候群。

用法・用量

・　慢性胃炎における消化器症状に使用する場合
トリメブチンマレイン酸塩として、通常成人１日量３００ｍｇ（本剤１．５ｇ）を３回に分けて経口投与する。
年齢、症状により適宜増減する。
・　過敏性腸症候群に使用する場合
トリメブチンマレイン酸塩として、通常成人１日量３００～６００ｍｇ（本剤１．５ｇ～３．０ｇ）を３回に分けて経口投与する。

特定の背景を有する患者に関する注意

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　肝機能障害（０．１％未満）、黄疸（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＡＬＰ上昇、ＬＤＨ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　消化器：（０．１％未満）便秘、下痢、腹鳴、口渇、口内しびれ感、悪心、嘔吐。
２）．　循環器：（０．１％未満）心悸亢進。
３）．　精神神経系：（０．１％未満）眠気、めまい、倦怠感、頭痛。
４）．　過敏症：（０．１％未満）発疹、蕁麻疹、そう痒感。
５）．　泌尿器：（０．１％未満）排尿障害、尿閉。
発現頻度は、製造販売後調査の結果を含む。

高齢者

減量するなど注意すること（一般に生理機能が低下している）。

授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（非臨床試験で乳汁への移行が認められている）〔１６．３．４参照〕。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

１６．１　血中濃度
健康成人男子にトリメブチンマレイン酸塩を１００ｍｇ経口投与したとき血漿中トリメブチン濃度は３０分前後に最高値３２．５～４２．３ｎｇ／ｍＬを示す。半減期は約２時間である。
１６．１．１　生物学的同等性試験
トリメブチンマレイン酸塩錠１００ｍｇ「ツルハラ」とセレキノン錠１００ｍｇ、あるいはトリメブチンマレイン酸塩細粒２０％「ツルハラ」とセレキノン細粒２０％を、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠あるいは０．５ｇ（トリメブチンマレイン酸塩として１００ｍｇ）を健康成人男子に絶食時単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
〈トリメブチンマレイン酸塩錠１００ｍｇ「ツルハラ」〉

→図表を見る（PDF）

〈トリメブチンマレイン酸塩細粒２０％「ツルハラ」〉

→図表を見る（PDF）

血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．２　吸収
ラットの小腸（空腸）結紮部に１４Ｃ‐トリメブチンを投与し、トリメブチンの消化管からの吸収は速やかであり、１時間までに９４％の放射能が吸収された。
１６．３　分布
１６．３．１　蛋白結合率
ヒト血清において７７．０％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ、平衡透析法）。
１６．３．２　組織への移行性
ラットに１４Ｃ‐又は３Ｈ‐トリメブチンを経口投与後３０分での放射能濃度は、肝臓、消化管内容、腎臓では高く、肺、脾臓、膵臓、副腎では中程度、血液、骨格筋、脳、精巣等では低かった。３Ｈ‐標識体投与時の同時点では、消化管内容、腎臓、肝臓に高く、肺、血液、心筋には中程度、精巣及び脳では低かった。いずれの標識化合物投与時でも、７２時間後には極めて低い濃度となった。
ラットに３Ｈ／１４Ｃ‐トリメブチンを１日１回、７日及び１４日間連続経口投与した際の組織内濃度は、１４日連続投与してもそれらの値は７回連続投与群とほとんど同程度か、むしろ低くなる臓器・組織もあった。１４日連続投与後７２時間目の１４Ｃ濃度はかなり低くなり、特定の臓器・組織に残留する傾向は認められなかった。一方、組織内３Ｈ濃度についてみると、分布パターンにおいて１４Ｃ‐標識体の場合と若干異なるところもあったが、１４Ｃ‐標識体の場合と同様に、特定の臓器・組織に残留する傾向は認められなかった。
１６．３．３　胎児への移行性
妊娠後期の雌ラットに１４Ｃ‐トリメブチンを経口投与した際の母体組織内濃度は投与後３０分値が最も高く、以後経時的に減少していった。卵巣、子宮、胎盤の濃度は母体血中濃度にほぼ等しく、胎児、羊水の濃度は極めて低かった。胎児１匹当りの放射能移行量は母体投与量の約０．０２％であった。
１６．３．４　乳汁への移行性
分娩後６日目の母体ラットに１４Ｃ‐トリメブチン（３０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した際、哺乳児中の放射能濃度は４時間から８時間にかけて最高値に達し、乳児１匹への放射能移行量は、８時間までに母体投与量の約０．０４％と推定された。［９．６参照］

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈慢性胃炎〉
１７．１．１　国内臨床試験
２種の二重盲検比較試験を含む臨床試験の結果、慢性胃炎（５２６例）における消化器症状（腹部膨満感、腹部疼痛、悪心、あい気など）に対し総合改善率（中等度改善以上）は６４．１％であった。
〈過敏性腸症候群〉
１７．１．２　国内臨床試験
２種の二重盲検比較試験を含む臨床試験の結果、過敏性腸症候群（６４２例）における便通異常及び消化器症状の総合改善率（中等度改善以上）は５６．５％であった。

１８．１　作用機序
１８．１．１　消化管平滑筋に対する作用
トリメブチンは、平滑筋細胞において、弛緩した細胞に対しては、Ｋチャネルの抑制に基づく脱分極作用により細胞の興奮性を高め、一方、細胞の興奮性に応じてＣａチャネルを抑制することで過剰な収縮を抑制することが推測される。
１８．１．２　オピオイド受容体を介する作用
トリメブチンは、運動亢進状態にある腸管では、副交感神経終末にあるオピオイドμ及びκ受容体に作用して、アセチルコリン遊離を抑制し、消化管運動を抑制する。一方、運動低下状態にある腸管では、交感神経終末にあるμ受容体に作用してノルアドレナリン遊離を抑制する。その結果、副交感神経終末からのアセチルコリン遊離が増加し、消化管運動を亢進する。
１８．２　消化管運動に対する作用
１８．２．１　胃運動調律作用
（１）モルモット摘出胃前庭部の輪状筋標本に対し、１０の－５乗ｇ／ｍＬで自動運動の振幅を減少させる。一方、同標本の２８℃での不規則かつ減弱した運動に対しては頻度及び振幅を増加させ、規則的な律動性収縮運動へ移行させる（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
（２）胸部迷走神経を切断した麻酔イヌの不規則な胃運動に対し、３ｍｇ／ｋｇの静脈内投与で規則的な胃運動に移行させる。
（３）消化器疾患患者の胃幽門部運動に対し、１ｍｇ／ｋｇの静脈内投与で運動機能亢進群では運動抑制が認められる。一方、運動機能低下群では運動亢進が認められる。
１８．２．２　消化管連動運動誘発作用
ヒトの消化管運動に対し、４～６ｍｇ／ｋｇの空腸内投与で生理的な消化管連動運動の誘発が認められる。
１８．２．３　胃排出能改善作用
上腹部消化器不定愁訴を有する慢性胃炎患者に対し、２００ｍｇの経口投与で、胃排出能の低下している場合には亢進させる。
一方、亢進している場合には抑制傾向が認められる。
１８．２．４　腸運動調律作用
（１）モルモット摘出結腸標本に対し、１０の－５乗ｇ／ｍＬで筋の緊張度が低い場合（低負荷時）にはトーヌスを増加させる。一方、筋の緊張度が高い場合（高負荷時）にはトーヌスを低下させ、振幅を減少させる（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
（２）過敏性腸症候群患者の心理ストレス負荷による大腸運動亢進に対し、３００ｍｇ経口投与で運動抑制が認められる。
（３）ネオスチグミン負荷により運動亢進したヒトの回腸、上行結腸、Ｓ状結腸に対し、５０ｍｇ静脈内投与で、負荷前のレベルまで運動を抑制する。
１８．２．５　食道下端括約圧（ＬＥＳＰ）調節作用
麻酔イヌにおけるテトラガストリン負荷誘発食道下端括約圧上昇は、０．６ｍｇ／ｋｇ静脈内投与で低下する。一方、セクレチン負荷誘発内圧低下は上昇する。
１８．２．６　消化管平滑筋直接作用
（１）モルモット摘出胃前庭部の輪状筋標本における自動運動抑制作用は、アトロピン、フェントラミン、プロプラノロール及びテトロドトキシンの存在下でも発現する（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
（２）モルモット摘出回腸のアセチルコリンによる収縮を非競合的に抑制する（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。また、麻酔イヌの消化管運動に対する作用は胸部迷走神経を切断しても発現する。
１８．３　末梢性鎮吐作用
イヌにおいて、アポモルヒネ誘発の嘔吐に対する抑制作用は弱いが、硫酸銅誘発の嘔吐に対し３ｍｇ／ｋｇの静脈内投与又は６０ｍｇ／ｋｇの経口投与で嘔吐発現潜時を明らかに延長させる。

一包可：不明

バラ包装

分割：可能

粉砕：可能

製造販売会社

鶴原製薬

販売会社