メサラジン腸溶錠４００ｍｇ「サワイ」

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　サリチル酸塩類に対し過敏症の既往歴のある患者［交叉アレルギーを発現するおそれがある］。
２．３．　重篤な腎障害のある患者〔９．２．１参照〕。
２．４．　重篤な肝障害のある患者〔９．３．１参照〕。

効能・効果

潰瘍性大腸炎＜重症を除く＞。

用法・用量

通常、成人にはメサラジンとして１日２４００ｍｇを３回に分けて食後経口投与するが、寛解期には、必要に応じて１日１回２４００ｍｇ食後経口投与とすることができる。活動期には、１日３６００ｍｇを３回に分けて食後経口投与する。
なお、患者の状態により適宜減量する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　１日３６００ｍｇを、８週間を超えて投与した際の有効性は確立していないため、漫然と投与せず、患者の病態を十分観察し、重症度、病変の広がり等に応じて適宜減量を考慮すること。
７．２．　本剤をメサラジン注腸剤と併用する場合には、メサラジンとしての総投与量が増加することを考慮し、特に肝機能低下又は腎機能低下している患者並びに高齢者等への投与に際しては適宜減量するなど、十分に注意すること（併用時に異常が認められた場合には、減量又は中止するなどの適切な処置を行うこと）〔９．２．２、９．３．２、９．８高齢者の項参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　ネフローゼ症候群、間質性腎炎が報告されているため、投与中は腎機能を検査するなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．５参照〕。
８．２．　肝炎、肝機能障害、黄疸が報告されているため、投与中はＡＳＴ、ＡＬＴ等の肝機能をモニターするなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．６参照〕。
８．３．　再生不良性貧血、汎血球減少症、無顆粒球症等が報告されているため、投与中は血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．１参照〕。
８．４．　膵炎が報告されているため、投与中は血清アミラーゼの検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．４参照〕。
８．５．　メサラジンにより過敏症状（発熱、腹痛、下痢、好酸球増多等）が発現することがあり、また、潰瘍性大腸炎が悪化することがあるため、異常が認められた場合には、減量又は投与を中止するなどの適切な処置を行うこと。
９．１．１．　サラゾスルファピリジンに対し過敏症の既往歴のある患者：本剤を投与する場合には、慎重に投与し、腹部痙攣、腹痛、発熱、重症頭痛又は発疹のような急性過敏症の症状があらわれた場合には、投与を中止すること。
９．２．１．　重篤な腎障害のある患者：投与しないこと（腎障害がさらに悪化するおそれがある）〔２．３参照〕。
９．２．２．　腎機能低下＜重篤な腎障害を除く＞している患者：排泄が遅延し、副作用
があらわれるおそれがある〔７．２参照〕。
９．３．１．　重篤な肝障害のある患者：投与しないこと（肝障害がさらに悪化するおそれがある）〔２．４参照〕。
９．３．２．　肝機能低下＜重篤な肝障害を除く＞している患者：代謝が遅延し、副作用
があらわれるおそれがある〔７．２参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：アザチオプリン、メルカプトプリン［骨髄抑制があらわれるおそれがある（メサラジンがチオプリンメチルトランスフェラーゼ活性を抑制するなど、これら薬剤の代謝を阻害するとの報告がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　再生不良性貧血、汎血球減少症、無顆粒球症、白血球減少症、好中球減少症、血小板減少症（いずれも頻度不明）〔８．３参照〕。
１１．１．２．　心筋炎、心膜炎、胸膜炎（いずれも頻度不明）：胸部痛、心電図異常、胸水等が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
１１．１．３．　間質性肺疾患（０．１％）：間質性肺疾患（間質性肺炎、好酸球性肺炎等）があらわれることがあるので、呼吸困難、胸痛、咳嗽があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
１１．１．４．　膵炎（頻度不明）：急性膵炎があらわれることがある〔８．４参照〕。
１１．１．５．　間質性腎炎、ネフローゼ症候群、腎不全（いずれも頻度不明）〔８．１参照〕。
１１．１．６．　肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：＊肝炎、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある〔８．２参照〕。
＊）海外における情報を参考とした。
１１．１．７．　中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（頻度不明）。
１１．１．８．　薬剤性過敏症症候群（頻度不明）：初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある（なお、ヒトヘルペスウイルス６再活性化（ＨＨＶ－６再活性化）等のウイルス再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（０．１～１％未満）発疹、蕁麻疹、そう痒。
２）．　血液：（１％以上）好酸球増加、（０．１～１％未満）白血球減少、単球増加、（頻度不明）貧血。
３）．　消化器：（０．１～１％未満）腹痛、下痢、腹部膨満、悪心、消化不良、鼓腸、血中アミラーゼ増加、（頻度不明）嘔吐、リパーゼ増加、血便、下血。
４）．　肝臓：（１％以上）ビリルビン増加、（０．１～１％未満）ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加、γ－ＧＴＰ増加、Ａｌ－Ｐ増加、ＬＤＨ増加。
５）．　腎臓：（１％以上）尿中ＮＡＧ増加、（０．１～１％未満）ＢＵＮ増加、（頻度不明）血中クレアチニン増加、＊クレアチニンクリアランス減少。
６）．　その他：（１％以上）ＣＲＰ増加、（０．１～１％未満）頭痛、めまい、関節痛、錯感覚（しびれ等）、（頻度不明）発熱、耳鳴、筋肉痛、＊体重減少、脱毛症、ループス様症候群、＊赤血球沈降速度増加、倦怠感。
＊）海外における情報を参考とした。

高齢者

十分観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能（腎機能、肝機能等）が低下している）〔７．２参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物試験において、メサラジンによる催奇形性は認められていない。
治療上の有益性及び母乳栄養の必要性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト乳汁中へ移行することが報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
１４．２．　薬剤投与時の注意本剤は放出調節製剤であることより、かまずに服用すること。また、乳鉢による粉砕は避けること。
１４．３．　薬剤投与後の注意１４．３．１．　便中に錠剤がみられる場合がある。
１４．３．２．　メサラジン又はその代謝物を含む尿は、次亜塩素酸塩を含有する漂白剤との接触により赤褐色に変色することがある。
２０．１．　ピロー包装開封後は湿気を避けて保存すること。
２０．２．　吸湿により溶出性に影響を及ぼすことがあるため、服用直前にＰＴＰシートから錠剤を取り出すこと。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人男性にメサラジン腸溶錠を空腹時単回経口投与した際の血漿中未変化体濃度の薬物動態学的パラメータ
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注）単回投与の承認最大用量は、寛解期における１回２，４００ｍｇである。
１６．１．２　反復投与
健康成人男性（６例）にメサラジン腸溶錠（メサラジンとして１回１，２００ｍｇ、１日３回）を７日間反復経口投与したときの血漿中未変化体の濃度推移は２日目より定常状態に達し、単回投与時と比較し大きな変動はないものと考えられた。
１６．１．３　生物学的同等性試験
メサラジン腸溶錠４００ｍｇ「サワイ」とアサコール錠４００ｍｇを健康成人男子に連続経口投与（クロスオーバー法）し、最終投与時より血漿中メサラジン濃度を測定した。（なお、連続経口投与については１回あたり３錠（メサラジンとして１，２００ｍｇ）を１日３回、６日間行った。）得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について統計解析を行った結果、ＡＵＣτは実数値の平均値の差の９０％信頼区間が－０．２０～＋０．２０の範囲内であり、また、ＡＵＣｔおよびＣｍａｘは対数値の平均値の差がｌｏｇ（０．９０）～ｌｏｇ（１．１１）の範囲内であり、かつ、溶出試験で溶出挙動が類似していることから、両剤の生物学的同等性が確認された。
各製剤投与時の薬物動態パラメータ
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血漿中濃度ならびにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人男性（６例）にメサラジン腸溶錠２，４００ｍｇを単回経口投与した際の絶食時投与と食後投与による未変化体の薬物速度論的パラメータを比較したところ、食後経口投与時の薬物速度論的パラメータは、絶食時経口投与におけるパラメータと統計学的有意な差はみられなかった。
１６．３　分布
１６．３．１　組織移行
イヌ（６例）にメサラジン腸溶錠４００ｍｇを経口投与し、投与２２時間後に小腸・大腸における粘膜内濃度を測定した。その結果、投与２２時間後の粘膜内濃度は大腸が最も高く、小腸上部・下部の約１０倍を示した。
１６．５　排泄
健康成人男性にメサラジン腸溶錠を単回経口投与（メサラジンとして４００ｍｇ、１，２００ｍｇ、２，４００ｍｇ、４，８００ｍｇ）したときの投与後９６時間までの各投与量に対する未変化体の尿中排泄率は０．３～１．２％、アセチル体の尿中排泄率は１７．１～２３．６％であった。また、メサラジンとして２，４００ｍｇ及び４，８００ｍｇを単回経口投与したときの投与後９６時間までの未変化体の糞中排泄率は４０．１及び３１．７％であった。また、アセチル体の糞中排泄率は５．９及び２．１％であった。また、メサラジン腸溶錠の尿中排泄及び糞中排泄に食事及び反復投与の影響はみられなかった。
注）単回投与の承認最大用量は、寛解期における１回２，４００ｍｇである。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験
国内で活動期又は寛解期の潰瘍性大腸炎患者を対象に実施した二重盲検群間比較試験の結果、メサラジン腸溶錠の１日３回投与の潰瘍性大腸炎に対する有用性が認められた。
（１）活動期の潰瘍性大腸炎患者に対する効果
活動期の潰瘍性大腸炎患者に対する効果
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活動期の潰瘍性大腸炎患者に対する効果（重症度別）
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活動期の潰瘍性大腸炎患者に対する効果（病変の広がり別）
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副作用の発現頻度は、２，４００ｍｇ群で４０．９％（２７／６６例）、３，６００ｍｇ群で４８．４％（３１／６４例）であった。主な副作用は、２，４００ｍｇ群で尿中ＮＡＧ増加１３．６％（９／６６例）、ＣＲＰ増加、好酸球数増加各９．１％（６／６６例）、３，６００ｍｇ群で尿中ＮＡＧ増加１２．５％（８／６４例）、血中ビリルビン増加、ＣＲＰ増加各７．８％（５／６４例）であった。
（２）寛解期の潰瘍性大腸炎患者に対する効果
寛解期の潰瘍性大腸炎患者に対する効果
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副作用の発現頻度は、４４．６％（２９／６５例）であった。主な副作用は、尿中ＮＡＧ増加、抱合ビリルビン増加、血中ビリルビン増加、好酸球数増加各９．２％（６／６５例）であった。
１７．１．２　用法追加試験（１日１回投与と１日３回投与との比較）
寛解期潰瘍性大腸炎患者を対象に、メサラジン腸溶錠２，４００ｍｇ／日を４８週間反復投与した際の寛解維持作用について、非再燃率を主要評価項目として１日１回投与の１日３回投与に対する非劣性を検証した。その結果、主要解析で非劣性が検証された。
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副作用の発現頻度は、１日１回群で４．３％（１３／３０２例）、１日３回群５．３％（１６／３０１例）であった。主な副作用は、１日１回群で尿中ＮＡＧ増加１．７％（５／３０２例）、１日３回群で尿中ＮＡＧ増加１．７％（５／３０１例）、腹部膨満１．０％（３／３０１例）であった。

１８．１　作用機序
過酸化水素消去作用、一重項酸素消去作用、１，１‐ジフェニル‐２‐ピクリルヒドラジルラジカル還元能、脂質過酸化抑制作用及びロイコトリエンＢ４産生抑制作用を有した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．２　実験的大腸炎モデルにおける効果
３％デキストラン硫酸ナトリウムで誘発された大腸炎モデルにおいて、メサラジン１００ｍｇ／ｋｇの経口投与により、血便の改善、赤血球数及びヘマトクリット値の増加及び白血球数の減少が認められた。
１８．３　生物学的同等性試験
ミニブタのトリニトロベンゼンスルホン酸‐エタノール誘発潰瘍性大腸炎モデル（ｎ＝６）を用い、メサラジン腸溶錠４００ｍｇ「サワイ」とアサコール錠４００ｍｇの潰瘍性大腸炎に対する治療学的効果について検討した。その結果、両剤ともに対照に比して有意に潰瘍性大腸炎を改善し、両剤の同等性が確認された。

一包可：不可

吸湿により溶出性に影響を及ぼすことがあるため、服用直前にＰＴＰシートから錠剤を取り出す。

分割：不可

粉砕：不可

放出調節製剤であることより、かまずに服用する。また、乳鉢による粉砕は避ける。＠吸湿により溶出性に影響を及ぼすことがあるため、服用直前にＰＴＰシートから錠剤を取り出す。

製造販売会社

沢井製薬

販売会社