エボザックカプセル３０ｍｇ

禁忌

２．１．　重篤な虚血性心疾患（心筋梗塞、狭心症等）の患者［冠状動脈硬化に伴う狭窄所見を冠状動脈攣縮により増強し、虚血性心疾患の病態を悪化させるおそれがある］。
２．２．　気管支喘息及び慢性閉塞性肺疾患の患者［気管支収縮作用及び気管支粘液分泌亢進のため、症状を悪化させるおそれがある］。
２．３．　消化管閉塞及び膀胱頸部閉塞のある患者［消化管又は膀胱筋を収縮又は緊張させ、症状を悪化させるおそれがある］。
２．４．　てんかんのある患者［てんかん発作を起こすおそれがある］。
２．５．　パーキンソニズム又はパーキンソン病の患者［パーキンソニズム又はパーキンソン病の症状を悪化させるおそれがある］。
２．６．　虹彩炎のある患者［縮瞳が症状を悪化させるおそれがある］。

効能・効果

シェーグレン症候群患者の口腔乾燥症状の改善。

用法・用量

通常、成人にはセビメリン塩酸塩として１回３０ｍｇを１日３回、食後に経口投与する。

肝機能障害患者

８．１．　本剤投与により効果が認められない場合には、漫然と長期にわたり投与しないように注意すること。
８．２．　縮瞳を起こすおそれがあるので、投与中の患者には夜間の自動車の運転及び暗所での危険を伴う機械の操作に注意させること。
９．１．１．　高度唾液腺腫脹及び高度唾液腺疼痛を有する患者：症状を悪化させるおそれがある。
９．１．２．　間質性肺炎の患者：間質性肺炎を増悪する可能性がある〔１１．１．１参照〕。
９．１．３．　膵炎の患者：膵液の分泌が亢進し、症状を悪化させるおそれがある。
９．１．４．　過敏性腸疾患の患者：腸管運動が亢進し、症状を悪化させるおそれがある。
９．１．５．　消化性潰瘍の患者：消化液の分泌が亢進し、症状を悪化させるおそれがある。
９．１．６．　胆のう障害又は胆石のある患者：胆管を収縮させ、症状を悪化させるおそれがある。
９．１．７．　尿路結石又は腎結石のある患者：尿管及び尿道を収縮させ、症状を悪化させるおそれがある。
９．１．８．　前立腺肥大に伴う排尿障害のある患者：膀胱筋を収縮又は緊張させ、排尿障害を悪化させるおそれがある。
９．１．９．　甲状腺機能亢進症の患者：心血管系に作用し、不整脈又は心房細動を起こすおそれがある。
９．１．１０．　全身性進行性硬化症の患者：心血管系、消化器系に作用し、症状を悪化させるおそれがある。
腎機能障害患者：高い血中濃度が持続し、副作用の発現率が高まるおそれがある。
肝機能障害患者：高い血中濃度が持続し、副作用の発現率が高まるおそれがある。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　コリン作動薬（アセチルコリン塩化物、ベタネコール塩化物等）、コリンエステラーゼ阻害薬（ネオスチグミン、アンベノニウム塩化物等）、アセチルコリン放出促進作用を有する薬剤（モサプリド等）［本剤又はこれらの薬剤の作用が増強されることがある（併用によりムスカリン様作用が増強されると考えられている）］。
２）．　抗コリン作動薬（アトロピン硫酸塩水和物、スコポラミン臭化水素酸塩水和物等）［本剤又はこれらの薬剤の作用が減弱されることがある（本剤の作用と拮抗的に作用すると考えられている）］。
３）．　抗コリン作用を有する薬剤（フェノチアジン系抗精神病薬（クロルプロマジン等）、三環系抗うつ薬（アミトリプチリン塩酸塩、イミプラミン塩酸塩等））［本剤の作用
が減弱されることがある（本剤の作用と拮抗的に作用すると考えられている）］。
４）．　チトクロームＰ４５０ＣＹＰ２Ｄ６の阻害薬（キニジン硫酸塩水和物等）、チトクロームＰ４５０ＣＹＰ３Ａ４の阻害薬（イトラコナゾール、エリスロマイシン等）、チトクロームＰ４５０の非特異的阻害薬（シメチジン等）［本剤の作用が増強される可能性がある（本剤の代謝酵素が阻害されるため、本剤の血中濃度が上昇すると考えられている）］。
５）．　チトクロームＰ４５０の誘導薬（フェノバルビタール、リファンピシン等）［本剤の作用が減弱される可能性がある（本剤の代謝酵素が誘導されるため、本剤の血中濃度が低下すると考えられている）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　間質性肺炎増悪（０．２％）：異常が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与など適切な処置を行うこと〔９．１．２参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　精神神経系：（１～５％未満）頭痛、（１％未満）めまい、振戦、不眠、うつ病、（頻度不明）傾眠。
２）．　感覚器：（頻度不明）霧視。
３）．　消化器：（５％以上）嘔気、腹痛、（１～５％未満）下痢、嘔吐、食欲不振、唾液腺痛、唾液腺腫大、（１％未満）消化不良、鼓腸放屁、便秘、（頻度不明）胃部不快感。
４）．　循環器：（１～５％未満）心悸亢進、心電図異常、（１％未満）脈拍不整、高血圧、頻脈。
５）．　呼吸器：（１％未満）呼吸困難、肺浸潤。
６）．　血液：（１％未満）赤血球減少、ヘモグロビン減少、ヘマトクリット値低下、白血球減少。
７）．　泌尿器：（１～５％未満）頻尿。
８）．　皮膚：（１～５％未満）多汗、（１％未満）発疹、皮膚そう痒。
９）．　肝臓：（１～５％未満）ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、ＡＬＰ上昇、（１％未満）ＬＡＰ上昇、ＬＤＨ上昇、総ビリルビン上昇、肝機能異常。
１０）．　腎臓：（１～５％未満）尿中ＮＡＧ上昇、（１％未満）尿蛋白陽性、ＢＵＮ上昇。
１１）．　その他：（１～５％未満）血清アミラーゼ上昇、胸痛、倦怠感、中性脂肪上昇、（１％未満）血清カリウム低下、味覚異常、総コレステロール上昇、悪寒、筋肉痛、（頻度不明）浮腫、熱感。

高齢者

慎重に投与すること（肝・腎機能が低下していることが多く、高い血中濃度が持続するおそれがある）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ラット）で出生仔体重減少が認められている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中への移行が認められている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
アルミピロー包装開封後は、湿気を避けて保存すること。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
〈健康成人〉
健康成人（男性、平均体重６６．２ｋｇ）６例に本剤（セビメリン塩酸塩３０ｍｇ）を空腹時に単回経口投与したとき、本剤は速やかに吸収され、投与後１．５時間で７０．９ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘに達した後、約４時間のｔ１／２で消失した。ＡＵＣ０～∞は４３５．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであった。
セビメリン塩酸塩単回経口投与時の血漿中濃度推移

〈シェーグレン症候群患者〉
シェーグレン症候群患者（女性、平均体重４３．４ｋｇ）６例に本剤（セビメリン塩酸塩３０ｍｇ）を空腹時に単回経口投与したとき、本剤は速やかに吸収され、投与後１．５時間で９１．６ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘに達した後、約５時間のｔ１／２で消失した。ＡＵＣ０～∞は７１１．１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであった。シェーグレン症候群患者では健康成人男性と比較して、Ｔｍａｘは同じ値を示したが、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０～∞はそれぞれ１．３倍及び１．６倍高い値を示した。
単回経口投与におけるセビメリン塩酸塩の薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人男性６例に本剤（セビメリン塩酸塩３０ｍｇ）を食後又は空腹時に単回経口投与したとき、未変化体のＴｍａｘは食後及び空腹時でそれぞれ２．５及び１．２時間であり、食事により有意に遅延した。Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０～２４は食後及び空腹時でほとんど変化しなかった。
１６．３　分布
本剤の血漿蛋白に対する結合率は、５０～１，０００ｎｇ／ｍＬの添加濃度で１７．４～１９．５％であり、結合率の濃度依存性は認められなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４　代謝
主な代謝物はトランススルホキシド体及びシススルホキシド体であった。これらの代謝物は主として肝代謝酵素チトクロームＰ４５０の分子種ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４によって生成することが示された（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．５　排泄
本剤の主排泄経路は尿であった。健康成人男性６例に本剤（セビメリン塩酸塩３０ｍｇ）を単回経口投与したとき、投与後２４時間までの未変化体の尿中排泄率は１８．２±８．６％であった。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相比較試験
シェーグレン症候群患者２１４例を対象にセビメリン塩酸塩１回３０ｍｇ又はプラセボを１日３回食後に４週間経口投与した無作為化二重盲検比較試験において、改善率注１）は、セビメリン塩酸塩群５６．０％（４７／８４例）、プラセボ群２３．３％（２１／９０例）であり、両群間に有意差が認められた（Ｕ検定：ｐ＜０．００１）。セビメリン塩酸塩群における副作用発現率は２８．７％（２９／１０１例）で、主な副作用は嘔気１０．９％、アミラーゼ上昇１０．１％、腹痛６．９％であった。
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相一般臨床試験（長期投与試験）
シェーグレン症候群患者４９２例を対象にセビメリン塩酸塩１回３０ｍｇを１日３回食後に最長５２週間経口投与した臨床試験において、２８週以上投与しても副作用の頻度の増加又は新たな重度の副作用の発現等は認められず、有効性の減弱も認められなかった（有効性評価症例３９１例、平均投与日数２９０．４日）。
なお、中止例は安全性評価症例４６２例中１４７例（３１．８％）あり、そのうち副作用による中止例は９３例（２０．１％）であった。また、副作用により中止した９３例中４７例（５０．５％）は投与開始後４週間以内に中止し、さらに９３例中６４例（６８．８％）は消化器障害による中止であった。
注１）主要評価項目の唾液増加率、試験別の自覚症状・他覚所見を総合的に評価した全般改善度（著明改善／中等度改善／軽度改善／不変／悪化）の中等度改善以上

１８．１　作用機序
本剤は、唾液腺に存在するＭ３型ムスカリン受容体に作用し、細胞内情報伝達系のイノシトールリン脂質代謝回転を濃度依存的に促進させることにより、唾液分泌を促進すると考えられる。
１８．２　唾液分泌促進作用
本剤は、健常動物（マウス、ラット及びイヌ）、自己免疫疾患モデル（ＭＲＬ／ｌｐｒ、ＩＱＩ）マウス及び唾液分泌障害モデル（Ｘ線照射）ラットにおいて、用量依存的な唾液分泌促進効果を示した。

一包可：不可

分割：不可

粉砕：不明

製造販売会社

アルフレッサ　ファーマ

販売会社