ゴナールエフ皮下注ペン４５０

警告

本剤を用いた不妊治療により、脳梗塞、肺塞栓を含む血栓塞栓症等を伴う重篤な卵巣過剰刺激症候群があらわれることがある〔８．３、８．４、９．１．３、１０．２、１１．１．２、１１．１．３参照〕。

禁忌

２．１．　本剤又は性腺刺激ホルモン製剤及び添加物に対する過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　ＦＳＨ濃度が高く原発性性腺機能不全が示唆される患者［本剤の効果が期待できないおそれがある］〔５．３．１参照〕。
２．３．　十分にコントロールされていない甲状腺機能不全又は十分にコントロールされていない副腎機能不全の患者［症状を悪化させることがある］〔５．１参照〕。
２．４．　エストロゲン依存性悪性腫瘍（例えば、乳癌、子宮内膜癌）及びその疑いのある患者［腫瘍の悪化あるいは顕性化を促すことがある］。
２．５．　アンドロゲン依存性悪性腫瘍（例えば、前立腺癌）及びその疑いのある患者［腫瘍の悪化あるいは顕性化を促すことがある］。
２．６．　視床下部腫瘍、下垂体腫瘍等の頭蓋内器官活動性腫瘍がある患者［症状の悪化のおそれがある］〔５．１、５．３．２、９．１．９参照〕。
２．７．　診断の確定していない不正出血のある患者［悪性腫瘍の疑いがある］。
２．８．　原因が特定されない卵巣腫大又は原因が特定されない卵巣嚢胞のある患者［症状を悪化させることがある］。
２．９．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性及び授乳婦〔９．５妊婦、９．６授乳婦の項参照〕。
２．１０．　活動性血栓塞栓性疾患の患者［症状が悪化するおそれがある］〔９．１．３、１１．１．２、１１．１．３参照〕。

効能・効果

１）．　生殖補助医療における調節卵巣刺激。
２）．　視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発。
３）．　低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成誘導。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉本剤の投与の適否は、患者及びパートナーの検査を十分に行った上で判断すること。生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発で原発性卵巣不全が認められる場合や妊娠不能な性器奇形又は妊娠に不適切な子宮筋腫の合併等の妊娠に不適当な場合には本剤を投与しないこと。また、生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発で甲状腺機能低下、副腎機能低下、高プロラクチン血症及び下垂体腫瘍又は視床下部腫瘍等が認められた場合、当該疾患の治療を優先すること〔２．３、２．６参照〕。
５．２．　〈視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉本剤を排卵誘発に使用する場合には、クロミフェン療法が奏功しない、自発月経を有するか又はプロゲステロン製剤投与により消退出血の認められる第１度無月経、無排卵周期症（希発及び頻発月経を含む）又は多嚢胞性卵巣症候群の患者が対象になる。
５．３．　〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉本剤は、視床下部又は下垂体前葉の機能及び器質的障害に由来する低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症患者に対して、精子形成を誘導するものであるので、患者を選択する際には次の点に注意すること。
５．３．１．　〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉本剤の投与開始前に、ゴナドトロピン、テストステロン、プロラクチン等の内分泌学的検査を十分に行うこと（また、血中ゴナドトロピンが高値を呈する原発性精巣不全患者は除外すること）〔２．２参照〕。
５．３．２．　〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉ＣＴ又はＭＲＩ検査を行い、頭蓋内器官の器質的障害の有無を確認すること（新たな所見を認めたときは、本剤の投与開始前に十分な評価を行うこと）〔２．６参照〕。

用法・用量

〈生殖補助医療における調節卵巣刺激〉
調節卵巣刺激には、ホリトロピン　アルファ（遺伝子組換え）として通常１５０又は２２５ＩＵを月経周期２日目又は３日目から１日１回皮下投与する。患者の反応に応じて１日４５０ＩＵを超えない範囲で適宜用量を調節し、卵胞が十分に発育するまで継続する。
〈視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉
排卵誘発には、ホリトロピン　アルファ（遺伝子組換え）として通常１回７５ＩＵを連日皮下投与する。卵胞の発育の程度を観察しながら適宜用量を調節し、主席卵胞の十分な発育が確認された後、ｈＣＧ（ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン）製剤を投与し排卵を誘起する。
〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉
精子形成の誘導には、本剤はｈＣＧ（ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン）製剤と併用投与する。ホリトロピン　アルファ（遺伝子組換え）として１回１５０ＩＵを１週３回皮下投与する。精子形成の誘導が認められない場合には、本剤の用量を１回に最大３００ＩＵ、１週３回を限度として適宜増量する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈生殖補助医療における調節卵巣刺激〉患者特性により卵巣の反応性は異なるので、開始用量は患者特性を考慮して決定（減量又は増量）し、用量調節を行う場合には、超音波検査や血清エストラジオール濃度の測定により確認した患者の卵巣反応に応じて用量調節を行うこと（用量調節は投与開始５日後から可能であり、増量幅は１５０ＩＵ以下とすること）。
７．２．　〈生殖補助医療における調節卵巣刺激〉超音波検査及び血清エストラジオール濃度の測定によって十分な卵胞の発育が確認されるまで本剤の投与を継続する。生殖補助医療における調節卵巣刺激の場合、本剤の最終投与後、卵胞最終成熟を誘起した後、採卵する。
７．３．　〈視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉卵巣過剰刺激を防止するため、投与量の増量は慎重に行うこと（視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵の患者を対象とした国内臨床試験では、主席卵胞の十分な発育が見られない場合には、７日間おきに３７．５ＩＵずつ増量した）〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　〈効能共通〉在宅自己注射を行う場合は、患者に投与法及び安全な廃棄方法の指導を行うこと。
８．１．１．　〈効能共通〉自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施したのち、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。自己投与適用後、本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な場合には、直ちに自己投与を中止させるなど適切な処置を行うこと。
８．１．２．　〈効能共通〉在宅自己注射を行う場合は、使用済みの注射針を再使用しないように患者に注意を促すこと。
８．１．３．　〈効能共通〉在宅自己注射を行う場合は、使用済みの針及び本剤の安全な廃棄方法について指導を徹底し、同時に、使用済みの針及び本剤を廃棄する容器を提供することが望ましい。
８．１．４．　〈効能共通〉在宅自己注射を行う前に、添付の「取扱説明書（在宅自己注射説明書）」を必ず読むよう指導すること。
８．２．　〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉本剤は不妊治療に十分な知識と経験のある医師が使用すること。本剤投与により予想されるリスク及び注意すべき症状について、あらかじめ患者に説明を行うこと。
８．３．　〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉本剤を用いた不妊治療により、卵巣過剰刺激症候群があらわれることがあるので、次のモニタリングを実施すること。
・　〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉一般不妊治療においては、本剤投与中及び排卵誘発に使用する薬剤（ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（ｈＣＧ）等）投与前の超音波検査による卵巣反応。
・　〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉生殖補助医療においては、本剤投与中及び卵胞の最終成熟に使用する薬剤（ｈＣＧ等）投与前の超音波検査及び血清エストラジオール濃度の測定による卵巣反応。
・　〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉患者の自覚症状（下腹部痛、下腹部緊迫感、悪心、腰痛等）。
・　〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉急激な体重増加。
・　〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉超音波検査等による卵巣腫大。
なお、生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発の場合、卵巣過剰刺激症候群のリスク因子として、多嚢胞性卵巣症候群、若年、やせ、血清抗ミュラー管ホルモン高値、卵巣過剰刺激症候群の既往、血清エストラジオール高値、発育卵胞数高値等が知られているので、卵巣過剰刺激症候群のリスク因子を有する患者への対応は慎重に行うこと。
卵巣過剰刺激症候群の徴候が認められた場合には、本剤の投与中断などを行うとともに、生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発で卵巣過剰刺激症候群の徴候が認められた場合には、少なくとも４日間は性交を控えるように患者に指導すること。また、卵胞の最終成熟又は排卵誘発の延期や中止等の要否を含め実施中の不妊治療の継続の可否を慎重に判断すること（卵巣過剰刺激症候群は、本剤投与中だけではなく、本剤投与後に発現し、軽症又は中等症であっても急速に進行して重症化することがあるため、本剤の最終投与後も少なくとも２週間の経過観察を行い、卵巣過剰刺激症候群の重症度に応じた適切な処置を行うこと、なお、卵巣過剰刺激症候群は、妊娠によって重症化し、長期化することがあることにも留意すること）〔１．警告の項、８．４、９．１．３、１０．２、１１．１．２参照〕。
８．４．　〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉患者に対しては、あらかじめ次の点を説明すること〔１．警告の項、８．３、９．１．３、１０．２、１１．１．２参照〕。
・　〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉生殖補助医療における調節卵巣刺激、排卵誘発で卵巣過剰刺激症候群があらわれることがあるので、自覚症状（下腹部痛、下腹部緊迫感、悪心、腰痛等）や急激な体重増加が認められた場合には直ちに医師等に相談すること。
・　〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉一般不妊治療においては、卵巣過剰刺激の結果として多胎妊娠の可能性があること。
８．５．　〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉卵胞発育刺激を受けている女性では一般女性よりも流産率が高い。
８．６．　〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉体外受精・胚移植などの生殖補助医療を受ける不妊女性では、異所性妊娠の可能性が高くなる。
８．７．　〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉本剤とｈＣＧ製剤の併用投与によって精巣が発達した際に精索静脈瘤があらわれることがあるので、注意深く観察すること。
８．８．　〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉ｈＣＧ製剤との併用については、ｈＣＧ製剤の添付文書に記載されている禁忌、特定の背景を有する患者に関する注意、重要な基本的注意等を必ず確認すること。
９．１．１．　〈効能共通〉乳癌の既往歴のある患者：乳癌が再発するおそれがある。
９．１．２．　〈効能共通〉乳癌家族素因が強い患者、乳房結節のある患者、乳腺症の患者又は乳房レントゲン像に異常がみられた患者：症状が増悪するおそれがある。
９．１．３．　〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉本人及び家族の既往歴等の一般に血栓塞栓症発現リスクが高いと認められる患者：本剤の投与の可否については、本剤が血栓塞栓症の発現リスクを増加させることを考慮して判断すること（なお、妊娠自体によっても血栓塞栓症のリスクは高くなることに留意すること）〔１．警告の項、２．１０、８．３、８．４、１０．２、１１．１．２、１１．１．３参照〕。
９．１．４．　〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉子宮筋腫のある患者：子宮筋腫の発育を促進するおそれがある。
９．１．５．　〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉子宮内膜症のある患者：症状が増悪するおそれがある。
９．１．６．　〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉未治療の子宮内膜増殖症のある患者：子宮内膜増殖症は細胞異型を伴う場合がある。
９．１．７．　〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉卵管疾患の既往のある女性：不妊治療の有無にかかわらず異所性妊娠のリスクが高くなる。
９．１．８．　〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉前立腺肥大のある患者：前立腺肥大が増大するおそれがある。
９．１．９．　〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症で下垂体腫瘍又は低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症で視床下部腫瘍のある患者：定期的にＣＴ又はＭＲＩ検査を実施し、症状の悪化が認められた場合にはゴナドトロピン製剤による治療を中止すること〔２．６参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：排卵誘発に使用する薬剤及び卵胞の最終成熟に使用する薬剤（ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン製剤等）〔１．警告の項、８．３、８．４、９．１．３、１１．１．２参照〕［卵巣過剰刺激症候群があらわれることがある（卵巣への過剰刺激に伴う過剰なエストロゲン分泌により、血管透過性が亢進される）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　〈効能共通〉アナフィラキシー（頻度不明）。
１１．１．２．　〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉卵巣過剰刺激症候群（７．０％）：本剤を用いた不妊治療により、卵巣腫大、下腹部痛、下腹部緊迫感、腹水、胸水、呼吸困難を伴う卵巣過剰刺激症候群があらわれることがあり、卵巣破裂、卵巣茎捻転、脳梗塞、肺塞栓を含む血栓塞栓症、肺水腫、腎不全等が認められることもあるので、本剤投与後に卵巣過剰刺激症候群が認められた場合には、重症度に応じて、本剤の投与中止、卵胞の最終成熟又は排卵誘発の延期や中止等の要否を含め、実施中の不妊治療の継続の可否を判断すること。また、卵巣過剰刺激症候群の重症度に応じた適切な処置を行うこと。生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発で重度卵巣過剰刺激症候群が認められた場合には、直ちに本剤の投与を中止し、入院させて適切な処置を行うこと〔１．警告の項、２．１０、８．３、８．４、９．１．３、１０．２、１１．１．３参照〕。
１１．１．３．　〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉血栓塞栓症（頻度不明）〔１．警告の項、２．１０、９．１．３、１１．１．２参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉①．　〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉血液：（１％～２％未満）白血球数増加。
②．　〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉消化器：（２％以上）腹部膨満、下腹部痛、腹水、悪心、腹痛、（１％～２％未満）腹部不快感。
③．　〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉投与部位：（１％～２％未満）注射部位疼痛、（頻度不明）軽度から重度の注射部位反応（注射部位の発赤、内出血、腫脹）、浮腫。
④．　〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉免疫系：（頻度不明）軽度のアナフィラキシー。
⑤．　〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉代謝：（１％～２％未満）食欲不振。
⑥．　〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉精神神経系：（１％～２％未満）頭痛。
⑦．　〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉生殖器：（２％以上）卵巣腫大、（１％～２％未満）不正子宮出血、性器出血、（頻度不明）卵巣嚢胞。
⑧．　〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉乳房：（２％以上）乳房不快感。
⑨．　〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉呼吸器：（頻度不明）呼吸困難（軽度の全身性アレルギー反応）。
⑩．　〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉皮膚／皮膚付属器：（頻度不明）蕁麻疹、紅斑、発疹、顔面腫脹（軽度の全身性アレルギー反応）。
⑪．　〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉その他：（頻度不明）低出生体重児、双胎妊娠、流産、バニシングツイン症候群、早産。
２）．　〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉①．　〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉血液：（５％未満＊）リンパ節症。
②．　〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉消化器：（５％以上＊）消化不良、（５％未満＊）胃炎、悪心、（頻度不明）下痢、腹痛、味覚異常。
③．　〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉投与部位：（５％以上＊）注射部位疼痛、（５％未満＊）注射部位挫傷、注射部位紅斑、注射部位そう痒感。
④．　〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉肝臓：（５％未満＊）血中ビリルビン増加、肝機能検査異常、（頻度不明）血中アルカリホスファターゼ増加。
⑤．　〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉泌尿器：（頻度不明）尿中蛋白陽性、尿潜血陽性。
⑥．　〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉筋骨格系：（５％未満＊）鼡径部痛、筋痙縮。
⑦．　〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉精神神経系：（５％以上＊）リビドー減退、（５％未満＊）不眠症、攻撃性、浮動性めまい、傾眠、（頻度不明）注意力障害。
⑧．　〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉生殖器：（５％未満＊）精巣痛、精索静脈瘤、停留精巣、（頻度不明）前立腺特異性抗原増加。
⑨．　〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉乳房：（５％以上＊）女性化乳房、乳房圧痛、（５％未満＊）乳房腫瘤、（頻度不明）乳房痛。
⑩．　〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉皮膚：（５％以上＊）ざ瘡（３３．３％）、脂漏、（５％未満＊）脱毛症、発疹、多汗、（頻度不明）蕁麻疹、皮膚色素沈着障害。
⑪．　〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉全身状態：（５％以上＊）疲労、（頻度不明）軽度の全身性アレルギー反応、倦怠感。
⑫．　〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉その他：（５％未満＊）良性下垂体腫瘍、（頻度不明）体重増加、毛質異常、血中尿酸増加。
＊）発現頻度は、海外臨床試験に基づき算出した。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（ラット）で、分娩障害、妊娠期間延長、吸収胚数増加及び出生率低下が認められており、また、動物実験（ウサギ）で、流産、着床後死亡率増加が認められている。しかし、両種の動物実験で、催奇形性は認められていない）〔２．９参照〕。
投与しないこと（動物実験（ラット）で乳汁中への移行が認められている）〔２．９参照〕。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤投与時の注意１４．１．１．　本剤の注射には、ＪＩＳ　Ｔ　３２２６－２に適合するＡ形の注射針（医薬品・ワクチン注入用針、ＪＭＤＮコード：４４１２７０１０）を使用すること。使用
する注射針の添付文書を読み、使用上の注意等を確認すること。
１４．１．２．　投与経路：本剤は皮下注射でのみ投与すること。
１４．１．３．　投与部位：上腕、大腿、腹部、臀部等に順序良く移動し、連続して同一部位に注射しないこと。
１４．１．４．　本剤を複数の患者に使用しないこと。
２０．１．　本剤を患者に処方した後は２～８℃で遮光して保管するか、あるいは２年間の使用期限の内３ヵ月以内であれば２５℃以下で遮光して保管することも可能である。
２０．２．　使用開始後は２５℃以下で遮光して保管し、２８日以内に使用すること。
２０．３．　凍結しないこと。
２０．４．　液の変色や濁りが見られた場合は使用しないこと。
２０．５．　カートリッジにひびが入っている場合は使用しないこと。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　卵胞発育刺激のための多剤療法を受けた患者で卵巣又は他の生殖器官の良性及び悪性腫瘍の発現が報告されている。しかしながら近年の疫学的調査では、ゴナドトロピンによる治療と腫瘍の発生の因果関係はないことが報告されている。
１５．１．２．　生殖補助医療後の先天異常の発生率は自然受胎後に比べわずかに高いとの報告がある。

１６．１　血中濃度
〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉
日本人健康成人女性（内因性ＦＳＨの一時抑制下）６例に本剤１５０ＩＵ及び３００ＩＵを単回皮下投与した時の薬物動態パラメータ及び血清中ＦＳＨ濃度推移は次のとおりであった。
→図表を見る（PDF）


日本人健康成人女性（内因性ＦＳＨの一時的抑制下）６例を対象に、本剤１５０ＩＵを１日１回７日間反復皮下投与した。Ｃｍａｘは初回投与後では４．２±０．７ｍＩＵ／ｍＬ、最終投与後では１１．７±１．５ｍＩＵ／ｍＬを示した。ＡＵＣ０－２４から算出した蓄積率は３．３であった。
〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉
日本人健康成人男性（内因性ＦＳＨの一時的抑制下）を対象に、ゴナールエフ皮下注用１５０およびゴナールエフ皮下注ペン４５０を、２×２クロスオーバー法を用いて皮下投与した時の薬物動態パラメータ及び血清中ＦＳＨ濃度推移は次のとおりであった。両製剤は生物学的に同等であった。
→図表を見る（PDF）


日本人健康成人男性（内因性ＦＳＨの一時的抑制下）６例を対象に、ゴナールエフ皮下注用１５０を用いてｒ‐ｈＦＳＨ３００ＩＵを週３回２週間反復皮下投与した。ベースライン補正後の血清中ＦＳＨ濃度は投与後９～２４時間で最高濃度に達し、Ｃｍａｘは初回投与後では５．３～１２．１ＩＵ／Ｌ、最終投与後では１１．０～１７．８ＩＵ／Ｌを示した。ＡＵＣ０－４８から算出した蓄積率は１．４３～２．０９であった。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉
１７．１．１　国内臨床試験（第ＩＩＩ相試験）
第１度無月経及び無排卵周期症患者（多嚢胞性卵巣症候群を含む）を対象とした多施設、無作為化、単盲検比較試験を国内で実施した。本剤７５ＩＵより開始し、十分な卵胞の発育（平均径１１ｍｍ以上）が認められない場合には７日ごとに３７．５ＩＵずつ増量した。主席卵胞径が１８ｍｍに到達した後、ｈＣＧ製剤を投与して排卵を誘起した。１２９例中１０２例（７９．１％）で排卵が認められ、２２例（１７．１％）に妊娠が確認された。妊娠の転帰が調査できた１８例において出生児は１７例であった。［７．３参照］
１７．１．２　国内臨床試験（第ＩＩ相試験）
第１度無月経及び無排卵周期症患者（多嚢胞性卵巣症候群を含む）を対象として本剤の至適開始用量が検討された。本剤３７．５ＩＵ、７５ＩＵ又は１５０ＩＵより開始し、十分な卵胞の発育（平均径１１ｍｍ以上）が認められない場合には７日ごとに３７．５ＩＵずつ増量した。主席卵胞径が１８ｍｍに到達した後、ｈＣＧ製剤を投与して排卵を誘起した。３７．５ＩＵ開始群、７５ＩＵ開始群、１５０ＩＵ開始群で各々５７例中４９例（８６．０％）、６１例中５８例（９５．１％）、５５例中２８例（５０．９％）に排卵が認められ、各々９例（１５．８％）、１１例（１８．０％）、５例（９．１％）に妊娠が確認された。出生児は２３例であった。［７．３参照］
〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉
１７．１．３　国内臨床試験（第ＩＩＩ相試験）
国内で実施した低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症の患者（１７～４６歳、中央値：３２歳）を対象とし、精子形成誘導を目的とした臨床試験では、３～６ヵ月間ｈＣＧ製剤を投与し、血清中テストステロン濃度を正常化させ、かつ無精子であることを確認した後、本剤とｈＣＧ製剤との併用療法による治療を６～１８ヵ月行った。本剤とｈＣＧ製剤との併用療法を受けた１８例（２０～４２歳、中央値：３２歳）中１６例（８８．９％）が精子濃度１．５×１０の６乗／ｍＬ以上に到達し、１７例（９４．４％）において精子形成（検査した精液中に精子が１つ以上確認された場合に精子形成ありとした）が認められた。
安全性評価対象例１８例中１４例に２８件の副作用が認められた。主な副作用は、ざ瘡（２例２件）、脱毛症（２例２件）、精索静脈瘤（２例２件）、体重増加（２例２件）、不眠症（１例２件）、注意力障害（１例２件）であった。下痢、腹痛、悪心、疲労、倦怠感、女性化乳房、乳房痛、面皰、毛質異常、色素沈着障害、蕁麻疹、血中アルカリホスファターゼ増加、血中尿酸増加、前立腺特異性抗原増加、尿中蛋白陽性および尿潜血陽性が各１件認められた。重篤な副作用として精索静脈瘤が１例に１件認められた。
１７．１．４　海外臨床試験（第ＩＩＩ相試験）
海外（欧州・豪州・米国）で実施した低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症を対象とし、精子形成誘導を目的とした臨床試験の結果は次のとおりである。
本剤とｈＣＧ製剤併用療法により４６．２～７９．３％が精子濃度１．５×１０の６乗／ｍＬ以上に到達し、６９．２～８９．７％において精子形成（検査した精液中に精子が１つ以上確認された場合に精子形成ありとした）が認められた。
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１８．１　作用機序
１８．１．１　卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）に認められる作用
（１）卵胞成熟に関する作用
低ゴナドトロピン症モデル雌性アカゲザルに本剤３０ＩＵを１日２回筋肉内投与した結果、卵胞の発育、卵胞数の増加及び卵母細胞の成熟が認められた。
（２）精子形成に対する作用
低ゴナドトロピン症モデル雄性ラットに本剤１０ＩＵを１日１回皮下投与した結果、精巣重量の増加及び精子形成の維持・回復が認められた。

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