ヤーズフレックス配合錠

警告

本剤の服用により、血栓症があらわれ、致死的経過をたどることがあるので、次のような症状があらわれた場合は直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと（緊急対応を要する血栓症の主な症状：下肢の急激な疼痛・下肢の急激な腫脹、突然の息切れ、胸痛、激しい頭痛、四肢脱力・四肢麻痺、構語障害、急性視力障害等）。
患者に対しても、緊急対応を要する血栓症の主な症状（下肢の急激な疼痛・腫脹、突然の息切れ、胸痛、激しい頭痛、四肢の脱力・麻痺、構語障害、急性視力障害等）があらわれた場合は、直ちに服用を中止し、救急医療機関を受診するよう説明すること。
〔２．４－２．１１、２．１４、２．１５、８．２－８．６、９．１．２、９．１．５－９．１．１０、１１．１．１参照〕。

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏性素因のある患者。
２．２．　エストロゲン依存性悪性腫瘍（例えば、乳癌、子宮内膜癌）、子宮頸癌及びその疑いのある患者［腫瘍の悪化あるいは顕性化を促すことがある］〔８．８－８．１０、８．１２参照〕。
２．３．　診断の確定していない異常性器出血のある患者［性器癌の疑いがあり、出血が性器癌による場合は、癌の悪化あるいは顕性化を促すことがある］〔８．８、８．１０、８．１２参照〕。
２．４．　血栓性静脈炎、肺塞栓症、脳血管障害、冠動脈疾患又はその既往歴のある患者［血液凝固能が亢進され、これらの症状が増悪することがある］〔１．警告の項、１１．１．１参照〕。
２．５．　３５歳以上で１日１５本以上の喫煙者［心筋梗塞等の心血管系障害が発生しやすくなるとの報告がある］〔１．警告の項、８．６、９．１．２、９．１．５、１１．１．１参照〕。
２．６．　前兆を伴う片頭痛（閃輝暗点を伴う片頭痛、星型閃光を伴う片頭痛等）の患者［前兆を伴う片頭痛の患者は前兆を伴わない患者に比べ脳血管障害（脳卒中等）が発生しやすくなるとの報告がある］〔１．警告の項、１１．１．１参照〕。
２．７．　肺高血圧症を合併する心臓弁膜症又は心房細動を合併する心臓弁膜症の患者、亜急性細菌性心内膜炎の既往歴のある心臓弁膜症の患者［血栓症等の心血管系障害が発生しやすくなるとの報告がある］〔１．警告の項、９．１．９、１１．１．１参照〕。
２．８．　血管病変を伴う糖尿病患者（糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症等）［血栓症等の心血管系障害が発生しやすくなるとの報告がある］〔１．警告の項、１１．１．１参照〕。
２．９．　血栓性素因のある患者［血栓症等の心血管系障害が発生しやすくなるとの報告がある］〔１．警告の項、１１．１．１参照〕。
２．１０．　抗リン脂質抗体症候群の患者［血栓症等の心血管系障害が発生しやすくなるとの報告がある］〔１．警告の項、１１．１．１参照〕。
２．１１．　手術前４週以内、術後２週以内、産後４週以内及び長期間安静状態の患者［血液凝固能が亢進され、心血管系の副作用の危険性が高くなることがある］〔１．警告の項、８．５、１１．１．１参照〕。
２．１２．　重篤な肝障害のある患者〔９．３．１参照〕。
２．１３．　肝腫瘍のある患者［症状が増悪することがある］。
２．１４．　脂質代謝異常のある患者［血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある（また、脂質代謝に影響を及ぼす可能性があるため、症状が増悪することがある）］〔１．警告の項、１１．１．１参照〕。
２．１５．　高血圧＜軽度高血圧を除く＞のある患者［血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある（また、症状が増悪することがある）］〔１．警告の項、９．１．１０、１１．１．１参照〕。
２．１６．　耳硬化症の患者［症状が増悪することがある］。
２．１７．　妊娠中に黄疸、妊娠中に持続性そう痒症又は妊娠ヘルペスの既往歴のある患者［症状が再発するおそれがある］。
２．１８．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．４．１、９．４．２、９．５．１参照〕。
２．１９．　授乳婦〔９．６授乳婦の項参照〕。
２．２０．　骨成長が終了していない可能性がある患者［骨端早期閉鎖を来すおそれがある］。
２．２１．　重篤な腎障害又は急性腎障害のある患者〔９．２．１参照〕。

効能・効果

１）．　子宮内膜症に伴う疼痛の改善。
２）．　月経困難症。
３）．　生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整。
（効能又は効果に関連する注意）
〈生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整〉妊娠率や生産率の報告を踏まえると、本剤を含む低用量黄体ホルモン・卵胞ホルモン配合剤で調節卵巣刺激の開始時期の調整を行った場合は、開始時期の調整を行わない場合と比べて、妊娠率や生産率が低下する可能性があるので、このことを患者に説明した上で、本剤の投与の要否は、患者ごとに治療上の必要性及び危険性を考慮して慎重に判断すること〔１５．１．６参照〕。

用法・用量

〈子宮内膜症に伴う疼痛の改善〉
１日１錠を経口投与する。２４日目までは出血の有無にかかわらず連続投与する。２５日目以降に３日間連続で出血（点状出血を含む）が認められた場合、又は、連続投与が１２０日に達した場合は、４日間休薬する。
休薬後は出血が終わっているか続いているかにかかわらず、連続投与を開始する。以後同様に連続投与と休薬を繰り返す。
〈月経困難症〉
次記のいずれかを選択する。
・　１日１錠を経口投与する。２４日目までは出血の有無にかかわらず連続投与する。２５日目以降に３日間連続で出血（点状出血を含む）が認められた場合、又は、連続投与が１２０日に達した場合は、４日間休薬する。
休薬後は出血が終わっているか続いているかにかかわらず、連続投与を開始する。以後同様に連続投与と休薬を繰り返す。
・　１日１錠を２４日間連続経口投与し、４日間休薬する。
以上２８日間を投与１周期とし、出血が終わっているか続いているかにかかわらず、２９日目から次の周期の錠剤を投与し、以後同様に繰り返す。
〈生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整〉
１日１錠を、通常、１４～２８日間連続経口投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈効能共通〉毎日一定の時刻に服用させること。
７．２．　〈効能共通〉万一前日の飲み忘れに気付いた場合、直ちに前日の飲み忘れた錠剤を服用し、当日の錠剤も通常の服薬時刻に服用する。２日以上服薬を忘れた場合は、気付いた時点で前日分の１錠を服用し、当日の錠剤も通常の服薬時刻に服用し、その後は当初の服薬スケジュールどおり服用を継続すること。
７．３．　〈子宮内膜症に伴う疼痛の改善、月経困難症〉休薬期間は４日間を超えないこと。
７．４．　〈子宮内膜症に伴う疼痛の改善、月経困難症〉本剤の投与にあたっては、子宮内膜症に伴う疼痛の改善、月経困難症の場合、不正性器出血の予防及びホルモン剤服用中の妊娠のリスクを最小限にとどめるため、飲み忘れ等がないよう服用方法を十分指導すること。
７．５．　〈子宮内膜症に伴う疼痛の改善、月経困難症〉服用開始日
本剤を子宮内膜症に伴う疼痛の改善、月経困難症で初めて服用させる場合、月経第１日目から服用開始させ開始日が月経第１日目から遅れた場合、妊娠リスクを考慮し飲みはじめの最初の１週間はホルモン剤以外の避妊法を用いること。
７．６．　〈生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整〉生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整の場合、本剤の投与にあたっては、飲み忘れ等がないよう服用方法を十分指導すること。

生殖能を有する者

８．１．　〈効能共通〉本剤を避妊目的で使用しないこと（日本人における避妊目的での有効性及び安全性は確認されていない）。
８．２．　〈効能共通〉本剤の服用により、年齢、喫煙、肥満、家族歴等のリスク因子の有無にかかわらず血栓症があらわれることがあるので、血栓症が疑われる症状があらわれた場合は、投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔１．警告の項、１１．１．１参照〕（血栓症が疑われる症状：下肢疼痛・下肢腫脹・下肢しびれ・下肢発赤・下肢熱感、頭痛、嘔気・嘔吐等）。
８．３．　〈効能共通〉血栓症のリスクが高まる状態（体を動かせない状態、顕著な血圧上昇、脱水等）が認められる場合は、投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔１．警告の項、１１．１．１参照〕。
８．４．　〈効能共通〉本剤服用患者には、投与開始時及び継続時に次について説明すること〔１．警告の項、１１．１．１参照〕。
・　〈効能共通〉血栓症は生命に関わる経過をたどることがあること。
・　〈効能共通〉血栓症が疑われる症状があらわれた場合や、血栓症のリスクが高まる状態になった場合は、症状・状態が軽度であっても直ちに服用を中止し医師等に相談すること。
・　〈効能共通〉血栓症を疑って他の医療機関を受診する際は、本剤の使用を医師に告知し、本剤による血栓症を念頭においた診察を受けられるようにすること。
８．５．　〈効能共通〉本剤服用中にやむを得ず手術が必要と判断される場合には、血栓症の予防に十分配慮すること〔１．警告の項、２．１１、１１．１．１参照〕。
８．６．　〈効能共通〉年齢及び喫煙量により心血管系の重篤な副作用の危険性が増大するとの報告があるので、本剤服用患者には禁煙するよう指導すること〔１．警告の項、２．５、９．１．２、９．１．５、１１．１．１参照〕。
８．７．　〈効能共通〉本剤は黄体ホルモンと卵胞ホルモンの配合剤であることから、黄体ホルモンまたは卵胞ホルモンを含有する薬剤（経口避妊剤等）を使用している場合は、本剤の投与開始前に中止させ、また、本剤投与中にこれらの薬剤を使用しないよう患者に指導すること。
８．８．　〈子宮内膜症に伴う疼痛の改善、月経困難症〉本剤の投与にあたっては患者の病歴調査及び検診が必要であり、この検診には、血圧測定、乳房・腹部の検査及び臨床検査が含まれる（本剤投与中は６ヵ月ごとの検診を行い、１年に１回以上、子宮・卵巣を中心とした骨盤内臓器の検査を行い、また、１年に１回、子宮頸部の細胞診の実施を考慮すること）〔２．２、２．３、９．１．１参照〕。
８．９．　〈子宮内膜症に伴う疼痛の改善、月経困難症〉子宮内膜症に伴う疼痛の改善、月経困難症の場合、乳癌の検査は、患者に自己検診を行うよう指導すること〔２．２、９．１．３、９．１．４参照〕。
８．１０．　〈子宮内膜症に伴う疼痛の改善、月経困難症〉本剤の投与にあたっては、器質的疾患の増悪の有無を確認するため、不正性器出血の発現に注意し、定期的に内診及び超音波検査等による診察を行うこと（本剤投与中に腫瘤が増大するなど器質的疾患の増悪が認められる場合や、臨床症状の改善がみられない場合は、他の治療法も勘案したうえで投与継続の判断を行うこと。特に、子宮内膜症性卵巣のう胞（卵巣チョコレートのう胞）は、頻度は低いものの自然経過において悪性化を示唆する報告があるので、画像診断や腫瘍マーカー等の検査も行うこと）〔２．２、２．３参照〕。
８．１１．　〈子宮内膜症に伴う疼痛の改善、月経困難症〉本剤投与中は経過を十分に観察し、期待する効果が得られない場合には漫然と投与を継続せず、他の適切な治療を考慮すること。
８．１２．　〈子宮内膜症に伴う疼痛の改善、月経困難症〉用法・用量に従って服用しても、性器出血が長期間持続する場合は、腟細胞診等の検査で悪性疾患によるものではないことを確認の上、投与すること〔２．２、２．３参照〕。
８．１３．　〈子宮内膜症に伴う疼痛の改善、月経困難症〉子宮内膜症に伴う疼痛の改善、月経困難症で服用中に激しい下痢、嘔吐が続いた場合には本剤の吸収不良を来すことがあり、不正性器出血の発現の可能性及び妊娠のリスクが高くなるので注意すること。
８．１４．　〈子宮内膜症に伴う疼痛の改善、月経困難症〉子宮内膜症に伴う疼痛の改善、月経困難症の場合、本剤投与により希発月経等の月経異常や不正性器出血がみられることを患者にはあらかじめ十分に説明し、子宮内膜症に伴う疼痛の改善、月経困難症で通常の月経に比べて出血量が多く持続日数が長い場合あるいは月経の発来がない場合には、医師へ相談するよう指導すること。子宮内膜症で不正性器出血が続く、月経困難症で不正性器出血が続く患者には必要に応じて血液検査等を実施し、異常が認められた場合には鉄剤の投与又は本剤の投与中止など適切な処置を行うこと。
８．１５．　〈生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整〉本剤は、不妊治療に十分な知識と経験のある医師のもとで使用すること。生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整の場合、本剤投与により予想されるリスク及び注意すべき症状について、あらかじめ患者に説明を行うこと。
８．１６．　〈生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整〉生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整で服用中に激しい下痢、嘔吐が続いた場合には本剤の吸収不良を来すことがあり、予定した時期に消退出血が発来しない可能性があるので、医師に相談すること。
９．１．１．　子宮筋腫のある患者：定期的に内診や画像診断等の検査を行うなど慎重に投与すること（筋腫の腫大を促すことがある）〔８．８参照〕。
９．１．２．　４０歳以上＜１日１５本以上の喫煙者には投与しない＞の患者：一般に心筋梗塞等の心血管系の障害が発生しやすくなる年代であるため、これを助長するおそれがある〔１．警告の項、２．５、８．６、１１．１．１参照〕。
９．１．３．　乳癌の既往歴のある患者：乳癌が再発するおそれがある〔８．９参照〕。
９．１．４．　乳癌の家族歴又は乳房結節のある患者：定期的に乳房検診を行うなど慎重に投与すること（エストロゲン投与と乳癌発生との因果関係についてその関連性を示唆する報告もある）〔８．９参照〕。
９．１．５．　喫煙＜３５歳以上で１日１５本以上の喫煙者には投与しない＞者：心筋梗塞等の心血管系障害が発生しやすくなるとの報告がある〔１．警告の項、２．５、８．６、１１．１．１参照〕。
９．１．６．　肥満の患者：血栓症等の心血管系障害が発生しやすくなるとの報告がある〔１．警告の項、１１．１．１参照〕。
９．１．７．　血栓症の家族歴を持つ患者：血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある〔１．警告の項、１１．１．１参照〕。
９．１．８．　前兆を伴わない片頭痛の患者：脳血管障害（脳卒中等）が発生しやすくなるとの報告がある〔１．警告の項、１１．１．１参照〕。
９．１．９．　心臓弁膜症＜肺高血圧症又は心房細動合併・亜急性細菌性心内膜炎既往は禁忌＞の患者：血栓症等の心血管系障害が発生しやすくなるとの報告がある〔１．警告の項、２．７、１１．１．１参照〕。
９．１．１０．　軽度高血圧（妊娠中の高血圧の既往も含む）のある患者：血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある（また、症状が増悪することがある）〔１．警告の項、２．１５、１１．１．１参照〕。
９．１．１１．　耐糖能の低下している患者（糖尿病患者及び耐糖能異常の患者）：十分コントロールを行いながら投与すること（耐糖能が低下することがある）。
９．１．１２．　ポルフィリン症の患者：症状が増悪することがある。
９．１．１３．　心疾患又はその既往歴のある患者：ナトリウム貯留又は体液貯留により症状が増悪することがある。
９．１．１４．　てんかん患者：症状が増悪することがある。
９．１．１５．　テタニーのある患者：症状が増悪することがある。
９．２．１．　重篤な腎障害又は急性腎障害のある患者：投与しないこと（ドロスピレノンの弱い抗ミネラルコルチコイド作用により、血漿中レニン及びアルドステロン活性が上昇することがある）〔２．２１参照〕。
９．２．２．　腎障害＜重篤な腎障害又は急性腎障害を除く＞のある患者：ドロスピレノンの弱い抗ミネラルコルチコイド作用により、血漿中レニン及びアルドステロン活性が上昇することがある。
９．３．１．　重篤な肝障害のある患者：投与しないこと（代謝能が低下しており肝臓への負担が増加するため、症状が増悪することがある）〔２．１２参照〕。
９．３．２．　肝障害＜重篤な肝障害を除く＞のある患者：代謝能が低下しており肝臓への負担が増加するため、症状が増悪することがある。
９．４．１．　〈子宮内膜症に伴う疼痛の改善、月経困難症〉生殖能を有する者：本剤投与に際しては、子宮内膜症に伴う疼痛の改善、月経困難症の場合、問診、内診、基礎体温の測定、免疫学的妊娠診断等により、妊娠していないことを十分に確認すること〔２．１８、９．５．１参照〕。
９．４．２．　〈子宮内膜症に伴う疼痛の改善、月経困難症〉生殖能を有する者：子宮内膜症に伴う疼痛の改善、月経困難症で服用方法を遵守していない場合等何らかの理由により妊娠の可能性が疑われる場合は、医師へ相談するよう指導し、妊娠の有無について確認すること（なお、月経困難症に対し２８日周期で正しく服用しているにもかかわらず、服用中に消退出血が２周期連続して発来しなかった場合、投与継続に先だって妊娠していないことを確認すること）〔２．１８、９．５．１参照〕。
９．４．３．　〈子宮内膜症に伴う疼痛の改善、月経困難症〉生殖能を有する者：子宮内膜症に伴う疼痛の改善、月経困難症で妊娠を希望する場合には、本剤の服用を中止後、月経周期が回復するまで避妊させることが望ましい。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　副腎皮質ホルモン（プレドニゾロン等）、三環系抗うつ剤（イミプラミン等）、セレギリン塩酸塩、シクロスポリン、オメプラゾール［これらの薬剤の作用が増強するおそれがある（本剤はこれらの薬剤の代謝を抑制すると考えられる）］。
２）．　テオフィリン、チザニジン塩酸塩［これらの薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある（本剤がこれらの薬剤の代謝酵素（ＣＹＰ１Ａ２）を阻害すると考えられる）］。
３）．　リファンピシン、バルビツール酸系製剤（フェノバルビタール等）、ヒダントイン系製剤（フェニトインナトリウム等）、カルバマゼピン、ボセンタン、モダフィニル、トピラマート［本剤の効果の減弱化及び不正性器出血の発現率が増大するおそれがある（これらの薬剤は薬物代謝酵素を誘導し、本剤の代謝を促進すると考えられる）］。
４）．　テトラサイクリン系抗生物質（テトラサイクリン等）、ペニシリン系抗生物質（アンピシリン等）［本剤の効果の減弱化及び不正性器出血の発現率が増大するおそれがある（これらの薬剤は腸内細菌叢を変化させ、本剤の腸肝循環による再吸収を抑制すると考えられる）］。
５）．　テルビナフィン塩酸塩［黄体ホルモン・卵胞ホルモン配合剤との併用で月経異常があらわれたとの報告がある（機序不明）］。
６）．　Ｇｎ－ＲＨ誘導体（ブセレリン酢酸塩等）［これらの薬剤の作用を減弱するおそれがある（これらの薬剤は性ホルモンの分泌を低下することにより薬効を示すため、性ホルモンである本剤の投与によってこれらの薬剤の効果を減弱する可能性が考えられる）］。
７）．　血糖降下剤（インスリン製剤、スルフォニル尿素系製剤、スルフォンアミド系製剤、ビグアナイド系製剤等）［血糖降下剤の作用が減弱するおそれがあるので、血糖値その他患者の状態を十分観察し、血糖降下剤の用量を調節するなど注意する（本剤は耐糖能を低下させ、血糖降下剤の作用を減弱させると考えられる）］。
８）．　ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤：①．　ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ネルフィナビルメシル酸塩、リトナビル、ダルナビル、ロピナビル・リトナビル配合剤等）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ネビラピン）［本剤の作用が減弱するおそれがある（エチニルエストラジオールのＡＵＣが減少する）］。
②．　ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ホスアンプレナビル（リトナビル併用時））［本剤の作用が減弱するおそれがある（エチニルエストラジオールのＡＵＣが減少する）］。
９）．　ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（アタザナビル）［本剤の血中濃度が上昇するおそれがある（本剤の代謝酵素（ＣＹＰ３Ａ４）を阻害すると考えられる）］。
１０）．　非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（エトラビリン）［本剤の血中濃度が上昇するおそれがある（エトラビリンは本剤の代謝酵素（ＣＹＰ２Ｃ９）を阻害すると考えられる）］。
１１）．　セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）［本剤の効果の減弱化及び不正性器出血の発現率が増大するおそれがあるので、本剤投与時はセイヨウオトギリソウ含有食品を摂取しないよう注意すること（この食品は薬物代謝酵素を誘導し、本剤の代謝を促進すると考えられる）］。
１２）．　フルコナゾール［本剤の血中濃度が上昇するおそれがある（フルコナゾールは本剤の代謝酵素（ＣＹＰ３Ａ４）を阻害すると考えられる）］。
１３）．　ボリコナゾール［本剤の血中濃度が上昇するおそれがある（ボリコナゾールは本剤の代謝酵素（ＣＹＰ３Ａ４）を阻害すると考えられる）。ボリコナゾールの血中濃度が上昇するおそれがある（本剤がボリコナゾールの代謝酵素（ＣＹＰ２Ｃ１９）を阻害すると考えられる）］。
１４）．　アセトアミノフェン［本剤の血中濃度が上昇するおそれがある（アセトアミノフェンはエチニルエストラジオールの硫酸抱合を阻害すると考えられる）。アセトアミノフェンの血中濃度が低下するおそれがある（本剤が肝におけるアセトアミノフェンのグルクロン酸抱合を促進すると考えられる）］。
１５）．　ラモトリギン、モルヒネ、サリチル酸［これらの薬剤の血中濃度が低下するおそれがある（本剤はこれらの薬剤のグルクロン酸抱合を促進すると考えられる）］。
１６）．　カリウム製剤（塩化カリウム＜製剤＞、グルコン酸カリウム＜製剤＞等）、ＡＣＥ阻害剤（カプトプリル、エナラプリル等）、アンジオテンシン２受容体拮抗剤（ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル等）、カリウム保持性利尿薬（スピロノラクトン、トリアムテレン、カンレノ酸カリウム等）、非ステロイド性消炎鎮痛剤（インドメタシン等）［高カリウム血症を誘発することがあるので、血清カリウム値を観察するなど十分注意すること（これらの薬剤による血清カリウム値の上昇とドロスピレノンの抗ミネラルコルチコイド作用によると考えられる＜危険因子＞腎障害患者、血清カリウム値の高い患者）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　血栓症（四肢血栓症、肺血栓症、心血栓症、脳血栓症、網膜血栓症等）（０．３％）：下肢の急激な疼痛・下肢の急激な腫脹、突然の息切れ、胸痛、激しい頭痛、四肢脱力・四肢麻痺、構語障害、急性視力障害等の症状があらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと〔１．警告の項、２．４－２．１１、２．１４、２．１５、８．２－８．６、９．１．２、９．１．５－９．１．１０参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　生殖器：（５％以上）性器出血（２３．７％）、不規則な子宮出血、月経痛、下腹部痛、（１～５％未満）月経過多、機能性子宮出血、（１％未満）外陰部腟カンジダ症、無月経、消退出血、子宮平滑筋腫、骨盤痛、月経前症候群、ＣＡ１２５上昇、細胞診異常、子宮頸部上皮異形成、出血性卵巣のう胞、子宮頸管ポリープ、卵巣のう腫、腟感染、外陰腟そう痒症、性器分泌物、（頻度不明）過少月経、腟炎、腟乾燥。
２）．　乳房：（１～５％未満）乳房不快感、乳房痛、乳腺線維腺腫、（１％未満）乳腺症、線維のう胞性乳腺疾患、乳房腫瘤、乳汁分泌、（頻度不明）乳房腫大。
３）．　消化器：（５％以上）悪心（２０．８％）、（１～５％未満）嘔吐、腹部不快感、便秘、下痢、上腹部痛、胃炎、口内炎、（１％未満）腹痛、胃腸炎、腹部膨満、口渇、細菌性胃腸炎、齲歯、消化不良、（頻度不明）鼓腸。
４）．　精神神経系：（５％以上）頭痛（２５．５％）、（１～５％未満）傾眠、浮動性めまい、不眠症、回転性めまい、（１％未満）感覚鈍麻、片頭痛、耳鳴、うつ病、抑うつ気分、気力低下、情動不安定、リビドー減退、（頻度不明）錯感覚、神経過敏。
５）．　循環器：（１％未満）動悸、高血圧、（頻度不明）静脈瘤。
６）．　呼吸器：（１％未満）鼻咽頭炎、アレルギー性鼻炎、気管支炎、喘息、口腔咽頭痛。
７）．　肝臓：（１％未満）肝機能検査異常、Ａｌ－Ｐ低下、γ－ＧＴＰ上昇。
８）．　腎臓：（１％未満）尿中タンパク陽性、（頻度不明）血漿中レニン活性上昇、血漿中アルドステロン活性上昇。
９）．　血液：（５％以上）凝固検査異常、プラスミノーゲン上昇、トロンビン・アンチトロンビン３複合体上昇、（１～５％未満）フィブリンＤダイマー上昇、プロテインＳ低下、フィブリノゲン上昇、血清鉄低下、（１％未満）プロトロンビン時間短縮、鉄欠乏性貧血、白血球増加、血小板減少、貧血、白血球減少、プロテインＣ上昇、血清鉄上昇。
１０）．　内分泌・代謝系：（１～５％未満）トリグリセリド上昇、コレステロール上昇、（１％未満）脂質異常。
１１）．　筋・骨格系：（１～５％未満）背部痛、（１％未満）四肢痛、筋骨格硬直、筋痙縮。
１２）．　皮膚：（１～５％未満）ざ瘡、（１％未満）湿疹、発疹、じん麻疹、＊皮膚色素沈着［＊：長時間太陽光を浴びないように注意すること］、（頻度不明）多形紅斑、皮膚そう痒症。
１３）．　眼：（１％未満）アレルギー性結膜炎。
１４）．　その他：（１～５％未満）浮腫、倦怠感、（１％未満）発熱、ＣＲＰ上昇、体重増加、膀胱炎、顔面浮腫、ほてり、（頻度不明）急性胆のう炎、無力症、多汗、体重減少。

授乳婦

９．５．１．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（妊娠が確認された場合には投与を中止すること）〔２．１８、９．４．１、９．４．２参照〕。
９．５．２．　卵胞ホルモン剤を妊娠動物（マウス）に投与した場合、仔の成長後腟上皮の悪性変性及び仔の成長後子宮内膜の悪性変性を示唆する結果が報告されている。
また、新生仔（マウス）に投与した場合、仔の成長後腟上皮の悪性変性を認めたとの報告がある。
投与しないこと（授乳中の患者には他の治療法をすすめるなど適切な指導をすること（母乳の量的質的低下が起こることがあり、また、母乳中への移行、児において黄疸、乳房腫大が報告されている））〔２．１９参照〕。

小児等

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　外国の疫学調査の結果、静脈血栓症のリスクは、類薬（経口避妊剤）を服用している女性は服用していない女性に比し、３．２５～４．０倍高くなるとの報告があり、また、静脈血栓症のリスクは経口避妊剤服用開始の最初の１年間において最も高くなるとの報告がある（さらに、外国での大規模市販後調査の結果、初めて経口避妊剤の服用を開始した時だけでなく、４週間以上の中断後に服用を再開した時又は４週間以上の中断後に別の経口避妊剤へ切り替えた時にも静脈血栓症のリスクが上昇し、そのリスクは服用開始後３ヵ月間が特に高いとの報告がある）。
外国での大規模市販後調査における２年以上の追跡調査の結果、本剤と同一成分・含量の製剤の静脈血栓症の発現率は１００００婦人年当たり７．２件であり、静脈血栓症のリスクは類薬（レボノルゲストレル等を含有する経口避妊剤）と同等であることが報告されている。なお、外国での少数例又は後ろ向きの疫学調査において、結果の評価は確立していないが、本剤と同一成分でエチニルエストラジオール含量０．０３０ｍｇ製剤の服用者での静脈血栓症のリスクは、類薬（レボノルゲストレルを含有する経口避妊剤）の服用者より高かったとの報告もある。
１５．１．２．　外国での疫学調査の結果、類薬（経口避妊剤）の服用により乳癌及び子宮頸癌になる可能性が高くなるとの報告がある。
１５．１．３．　外国で、類薬（経口避妊剤）を２年以上服用した場合、良性肝腫瘍が１０万人当たり３．４人発生するとの報告がある。また、肝腫瘍の破裂により腹腔内出血を起こす可能性がある。一方、悪性肝腫瘍（肝癌）の発生率は極めて低く、１００万人当たり１人に満たない。
１５．１．４．　外国で、類薬（経口避妊剤）の服用により全身性エリテマトーデス悪化（ＳＬＥ悪化）、アナフィラキシー、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）があらわれたとの報告がある。
１５．１．５．　外国で、類薬（経口避妊剤）の服用による角膜厚の変化等によりコンタクトレンズがうまく調整されないため、視力変化・視野変化、コンタクトレンズ装用時の不快感等がみられたとの報告がある。
１５．１．６．　調節卵巣刺激の前周期に低用量黄体ホルモン・卵胞ホルモン配合剤を投与した場合の生産率や継続妊娠率は、投与しなかった場合と比較して低かったとの報告がある〔５．効能又は効果に関連する注意の項参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康女性に本剤を単回経口投与したときの薬物動態パラメータは、次のとおりであった。血清中ドロスピレノン（ＤＲＳＰ）濃度は投与１．５時間後に最高血清中濃度（Ｃｍａｘ）に達し、その後二相性の消失を示した。血清中エチニルエストラジオール（ＥＥ）濃度は投与１．５時間後にＣｍａｘに達した後、速やかに消失し、投与６～４８時間後には定量限界以下となった。
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１６．１．２　反復投与
健康女性に本剤を計２１日間反復投与したときの薬物動態パラメータは、次のとおりであった。血清中ＤＲＳＰ濃度は投与８日後に定常状態に到達し、投与２１日目の蓄積率は３．０であった。血清中ＥＥ濃度の投与２１日目の蓄積率は２．５であった。
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１６．４　代謝
健康閉経後女性に１４Ｃ‐ＤＲＳＰを経口投与後のヒト血漿中に、ラクトン環の開環により生じたＤＲＳＰの酸性型及び４，５‐ジヒドロ‐ＤＲＳＰ‐３‐硫酸が、主要な不活性代謝物として検出された（外国人データ）。ＤＲＳＰは、ｉｎ　ｖｉｔｒｏで薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４により僅かに代謝された。ＥＥは主にＣＹＰ３Ａ４で代謝され、硫酸抱合及びグルクロン酸抱合を受ける。
１６．５　排泄
健康閉経後女性に１４Ｃ‐ＤＲＳＰを経口投与後、放射活性は投与１０日以内にほぼ完全に糞尿中に排泄され、尿中より糞便中にやや多く排泄された。糞尿中に排泄された未変化体は僅かであった（外国人データ）。健康女性に３Ｈ‐ＥＥを経口投与後、放射活性は投与１０日以内にほぼ完全に糞尿中に排泄され、尿糞便中排泄比は４：６であった（外国人データ）。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈子宮内膜症に伴う疼痛の改善〉
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相比較試験
子宮内膜症患者（最大１２４日周期群：平均３５．７歳、２２～４７歳、プラセボ群：平均３５．３歳、２０～４９歳）を対象とし、プラセボ対照二重盲検及び実薬（ジエノゲスト）対照非盲検の比較試験を実施した。有効性についてはプラセボを対照とし、最も高度な骨盤痛を視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）を用いて評価した。最も高度な骨盤痛について、投与前から投与開始後１７～２４週までのＶＡＳ値の変化量（平均値±標準偏差）は、最大１２４日周期群（１１４例）で－３６．６±２３．９ｍｍ、プラセボ群（１１７例）で－１０．７±１８．０ｍｍであった。群間差の最小二乗平均値［９５％信頼区間］は－２６．３ｍｍ［－３１．６ｍｍ、－２０．９ｍｍ］であり、最大１２４日周期群のプラセボ群に対する優越性が示された［片側ｐ＜０．０００１、投与群及びベースライン観察期におけるＶＡＳ（６０ｍｍ未満、６０ｍｍ以上）を固定効果とした分散分析］。
副作用（臨床検査値異常を含む）は２４１例中１５１例（６２．７％）に認められた。主な副作用の発現例数（発現率）は、性器出血５９例（２４．５％）、プラスミノーゲン上昇３２例（１３．３％）、不正子宮出血２９例（１２．０％）、悪心２５例（１０．４％）等であった。
〈月経困難症〉
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相比較試験
月経困難症患者（最大１２４日周期群：平均２８．９歳、２０～４６歳、２８日周期群注）：平均３０．４歳、２０～４５歳）を対象とし、実薬対照非盲検の比較試験を実施した。有効性については、治験薬投与開始後２５日目からの１４０日間の評価期間中における月経痛を伴う日数により評価した。１４０日間における月経痛を伴う日数（平均値±標準偏差）は、最大１２４日周期群（９９例）で１１．９±９．４日、２８日周期群（９１例）で１５．３±１１．８日であった。群間差の平均値［９５％信頼区間］は－３．４日［－６．５日、－０．３日］であり、最大１２４日周期群の２８日周期群に対する優越性が示された（ｐ＝０．０３００、二標本ｔ検定）。
副作用（臨床検査値異常を含む）は１０５例中８０例（７６．２％）に認められた。主な副作用の発現例数（発現率）は、性器出血４０例（３８．１％）、プラスミノーゲン上昇２６例（２４．８％）、不正子宮出血１５例（１４．３％）等であった。
１７．１．３　国内第ＩＩ／ＩＩＩ相比較試験
月経困難症患者（２８日周期群注）：平均３０．８歳、２０～４８歳）を対象とし、プラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。月経困難症の程度及び鎮痛薬の使用日数を指標とした月経困難症スコアｂ）を用いた。その結果、最終評価時（最大４周期投与後）の投与前からの変化量はプラセボ群（５８例、投与前：４．０±０．９６、変化量：－１．０±１．５３）と比較し２８日周期群（６１例、投与前：４．０±０．９１、変化量：－１．９±１．６３）において有意に大きいことが示された。
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ｂ）ノーベルファーマ株式会社：Ｐｒｏｇ　Ｍｅｄ．２００５；２５：７３９－７５８
副作用（臨床検査値異常を含む）は６１例中５７例（９３．４％）に認められた。主な副作用の発現例数（発現率）は、悪心１７例（２７．９％）、頭痛１５例（２４．６％）、凝固検査異常１３例（２１．３％）、性器出血１３例（２１．３％）、月経痛９例（１４．８％）、不正子宮出血８例（１３．１％）、下腹部痛７例（１１．５％）等であった。
１７．１．４　国内第ＩＩ／ＩＩＩ相長期投与試験
月経困難症患者（２８日周期群注）：平均２９．３歳、２０～４４歳）を対象とし、２８日周期群の２４週間（６周期）投与における月経中間期出血に対する有効性及び５２週間（１３周期）投与における安全性を評価することを目的とした長期投与試験を実施した。その結果、月経中間期出血の発現率（１２．６％、９５％信頼区間：８．５７～１７．５３％）は許容範囲内であり、長期投与における安全性が確認された。また、月経困難症に対する有効性は投与中持続することが示された。
副作用（臨床検査値異常を含む）は３４９例中３１４例（９０．０％）に認められた。主な副作用の発現例数（発現率）は、頭痛１５３例（４３．８％）、悪心１０５例（３０．１％）、不正子宮出血９６例（２７．５％）、凝固検査異常７０例（２０．１％）、月経痛６８例（１９．５％）、性器出血６７例（１９．２％）、下腹部痛３９例（１１．２％）等であった。
注）ドロスピレノン・エチニルエストラジオール錠を２４日間連続投与後、プラセボ錠を４日間投与する２８日間を１周期とする。

１８．１　作用機序
〈子宮内膜症に伴う疼痛の改善、月経困難症〉
１８．１．１　本剤の排卵抑制作用及び子宮内膜増殖抑制作用によって、プロスタグランジン類等の過剰産生を抑制することにより子宮収縮運動を抑制し、月経困難症や子宮内膜症における疼痛などの症状を軽減すると考えられる。
〈生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整〉
１８．１．２　本剤を一定期間投与し、内因性の卵胞ホルモン及び黄体ホルモンの分泌を抑制した上で、本剤の有効成分である合成卵胞ホルモンと合成黄体ホルモンの血中濃度を一定期間維持し、本剤の中止によりそれらの血中濃度を急激に低下させることで子宮内膜がはく落し、生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期を規定する消退出血が生じる。

一包可：不可

分割：不可

粉砕：不明

製造販売会社

バイエル薬品

販売会社