オペプリム

警告

ショック時や重篤な外傷を受けた時には、一時的に投与を中止すること〔２．１参照〕。

禁忌

２．１．　重篤な外傷のある患者［副腎抑制を起こすおそれがある］〔１．警告の項参照〕。
２．２．　スピロノラクトン投与中、ペントバルビタール投与中、ドラビリン投与中、エンシトレルビルフマル酸投与中、レナカパビル投与中の患者〔１０．１参照〕。

効能・効果

１）．　副腎癌。
２）．　手術適応とならないクッシング症候群。
（効能又は効果に関連する注意）
〈手術適応とならないクッシング症候群〉下垂体性ＡＣＴＨ過剰分泌によるクッシング症候群（クッシング病）の患者には、下垂体腺腫摘出及び下垂体放射線照射等の方法も考慮すること。

用法・用量

通常成人１回１カプセル～２カプセル１日３回経口投与から開始し、有効量まで漸増し、以後、症状、血中・尿中ステロイド濃度、副作用等により適宜増減する。

生殖能を有する者

８．１．　投与量が確定するまで治療は入院中に開始すること。
８．２．　長期連続大量投与により、脳の機能障害を起こすことがあるので、治療を長期継続する場合は、一定期間ごとに行動的及び神経学的評価を行うこと〔１３．１、１３．２参照〕。
８．３．　眩暈、嗜眠等があらわれることがあるので、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には十分に注意させること。
９．１．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。
９．１．２．　無月経の症状を呈している患者：本剤の作用により月経が再開することがある〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。
９．３．１．　副腎皮質からの転移腫瘍以外の肝疾患のある患者：代謝が妨げられて蓄積するおそれがある〔１１．１．７参照〕。
妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び投与終了後十分な期間適切な避妊をするよう指導すること〔９．１．２参照〕。

相互作用

１０．１．　併用禁忌：１）．　スピロノラクトン＜アルダクトンＡ＞〔２．２参照〕［本剤の作用が阻害されるおそれがある（機序は明確でないが、ミトタンの薬効が阻害されるとの海外報告がある）］。
２）．　ペントバルビタール＜ラボナ＞〔２．２参照〕［睡眠作用が減弱するおそれがある（機序は明確でないが、ペントバルビタールの睡眠作用を減弱するとの海外報告がある）］。
３）．　ドラビリン＜ピフェルトロ＞、エンシトレルビルフマル酸＜ゾコーバ＞、レナカパビル＜シュンレンカ＞〔２．２参照〕［これらの薬剤の血中濃度が低下し作用が減弱するおそれがある（本剤の肝チトクロームＰ－４５０（ＣＹＰ３Ａ４）誘導作用により、これらの薬剤の代謝が促進されると考えられる）］。
１０．２．　併用注意：１）．　エプレレノン、エサキセレノン［本剤の作用が阻害されるおそれがある（本剤の薬効をこれらの薬剤の類薬（スピロノラクトン）が阻害するとの報告がある）］。
２）．　トリロスタン［副腎皮質機能抑制作用が増強するおそれがある（トリロスタンは副腎皮質ステロイドホルモン生合成阻害作用を有する）］。
３）．　ＣＹＰ３Ａ４で代謝を受ける薬剤（ミダゾラム、アムロジピン、クラリスロマイシン等）［併用薬剤の血中濃度が低下し作用が減弱するおそれがある（本剤は肝チトクロームＰ－４５０（ＣＹＰ３Ａ４）を誘導するため、ＣＹＰ３Ａ４で代謝を受ける薬剤の血中濃度に影響を与える可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　胃潰瘍（頻度不明）、胃腸出血（頻度不明）。
１１．１．２．　紅皮症（頻度不明）。
１１．１．３．　認知症（頻度不明）、妄想（頻度不明）。
１１．１．４．　副腎不全（頻度不明）：本剤の投与により副腎不全が起こることがあるので、このような場合は、副腎ステロイド補充を行うこと。
１１．１．５．　低血糖（頻度不明）。
１１．１．６．　腎障害（尿細管障害）（頻度不明）。
１１．１．７．　肝機能障害（頻度不明）、黄疸（頻度不明）：著しいＡＳＴ上昇、著しいＡＬＴ上昇、著しいγ－ＧＴＰ上昇、著しいＡＬＰ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある〔９．３．１参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　消化器：（１０％以上）食欲不振、嘔気、嘔吐、下痢、（１０％未満）便秘、口渇、（頻度不明）口内異常感、腹痛。
２）．　皮膚：（１０％以上）発疹、（１０％未満）脱毛、皮膚そう痒、（頻度不明）皮膚色素沈着、皮膚乾燥。
３）．　中枢神経系：（１０％以上）嗜眠、（１０％未満）頭痛、眩暈、（頻度不明）歩行不安定、脳波異常、言語障害、振戦、不穏、不安、健忘、神経過敏、神経症、しびれ。
４）．　内分泌：（１０％未満）女性型乳房、（頻度不明）帯下増加、性器出血、ＡＣＴＨ高値。
５）．　肝臓：（１０％以上）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＡＬＰ上昇、γ－ＧＴＰ上昇。
６）．　代謝・栄養：（１０％以上）総コレステロール上昇、（頻度不明）低尿酸血症、低ナトリウム血症、低カリウム血症。
７）．　血液：（１０％未満）白血球減少、（頻度不明）貧血、血小板増加、眼底出血。
８）．　腎臓：（頻度不明）浮腫、乏尿、血漿レニン活性上昇。
９）．　循環器：（頻度不明）高血圧、動悸、ＱＴ延長。
１０）．　その他：（１０％未満）味覚異常、関節痛、筋肉痛、（頻度不明）全身倦怠感、耳鳴、腰痛、発熱、のぼせ、脱力感。

高齢者

減量するなど注意すること（一般に高齢者では生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（生殖発生毒性試験は実施していない）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。小児において、５～６ヵ月後に中枢神経症状が発現し、急激な血漿中濃度上昇を来していたとの報告がある。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
ミトタン１０ｇを経口投与すると血中濃度は４～６時間後に最高となり、その後、徐々に低下する（外国人データ）。
１６．１．２　反復投与
〈効能共通〉
（１）本剤の血漿中濃度と累積投与量の関係は添付文書の図のとおりである。
図　本剤の血漿中濃度と累積投与量
（添付文書の右図は累積投与量２，０００ｇ、血漿中濃度２０μｇ／ｍＬまでの拡大図）

〈副腎皮質癌〉
（２）副腎皮質癌患者７例にミトタン総量２００ｇを投与したときの本剤投与中止後の血漿中濃度の終末相半減期は１８～１５９日（中央値５３日）であった（外国人データ）。
１６．３　分布
主に脂肪組織内に蓄積され、次いで副腎に多く蓄積される（外国人データ）。
１６．５　排泄
投与量の６０～６５％は吸収されずに糞便中に排泄される。吸収量の４分の１は水溶性代謝物として尿中に排泄される（外国人データ）。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内一般臨床試験
本剤投与が必要とされた全国３５施設４６例における臨床成績は次のとおりであった。効果は、ステロイドに対する効果、抗腫瘍効果、有用性の３つに分けて評価した。
４６例中３１例（約６７％）でステロイド減少効果が認められた。腫瘍の大きさが測定された副腎癌１８例中７例（３８．９％）で抗腫瘍効果が認められた。
４６例中３６例（７８．３％）で副作用が認められた。主な副作用注１）注２）は、食欲不振２８／４７例（５９．６％）、嘔気２６／４７例（５５．３％）、総コレステロール上昇１９／３９例（４８．７％）、γ‐ＧＴＰ上昇６／２７例（２２．２％）、嗜眠８／４７例（１７．０％）、発疹８／４７例（１７．０％）、ＡＬＰ上昇７／４２例（１６．７％）、ＡＳＴ上昇７／４５例（１５．６％）、ＡＬＴ上昇７／４５例（１５．６％）、嘔吐７／４７例（１４．９％）、下痢７／４７例（１４．９％）、ＬＡＰ上昇３／２５例（１２．０％）であった。
各担当医師による「＋＋、＋、－」の３段階の判定では、次表のとおり４７例中３１例（約６６％）で有用性が認められた。
→図表を見る（PDF）

注１）１例については、２期間、２施設において研究されたので、２つのデータとして扱った。
注２）自覚的副作用については４７例、臨床検査上の副作用については検査症例数に基づき発現頻度を算出した。

１８．１　作用機序
１８．１．１　細胞毒作用
副腎組織の変化は皮質に選択的であり、とくに皮質の束状層、網状層の萎縮や壊死がイヌにおいて認められている。
１８．１．２　ステロイド合成阻害作用
ステロイド分泌量の低下が認められるが、その合成阻害部位は、まだ決定されていない。種々の実験による推定阻害部位は、次の反応段階である。
・コレステロール側鎖切断の段階：副腎癌及びクッシング病患者各６例、イヌ（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
・３位脱水素の段階：副腎癌及びクッシング病患者各６例、ウシ（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
・２１位水酸化の段階：副腎癌患者３例
・１１位水酸化の段階：副腎癌患者３例、ウシ（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
・１８位水酸化の段階：ヒトの摘出副腎癌
１８．１．３　ステロイド代謝への作用
コルチゾールの代謝物のうち、６β‐ヒドロキシ体を増加させる（外国人データ）。

一包可：不明

バラ包装

分割：可能

粉砕：可能

製造販売会社

ヤクルト本社

販売会社