デュタステリドカプセル０．５ｍｇＡＶ「ＡＦＰ」

禁忌

２．１．　本剤の成分及び他の５α還元酵素阻害薬に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　女性〔８．１、９．５妊婦、９．６授乳婦の項参照〕。
２．３．　小児等〔８．１、９．７小児等の項参照〕。
２．４．　重度肝機能障害のある患者〔９．３．１参照〕。

効能・効果

前立腺肥大症。
（効能又は効果に関連する注意）
前立腺が肥大していない患者における有効性及び安全性は確認されていない。国内臨床試験では前立腺体積３０ｍＬ以上の患者を対象とした〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。

用法・用量

通常、成人にはデュタステリドとして１回０．５ｍｇを１日１回経口投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
投与開始初期に改善が認められる場合もあるが、治療効果を評価するためには、通常６ヵ月間の治療が必要である。

肝機能障害患者

８．１．　本剤は経皮吸収されることから、女性や小児はカプセルから漏れた薬剤に触れない（漏れた薬剤に触れた場合には、直ちに石鹸と水で洗う）〔２．２、２．３、９．５妊婦－９．７小児等の項参照〕。
８．２．　本剤投与前に直腸診や他の前立腺癌の検査を実施すること。また、本剤投与中においても定期的に直腸診や他の前立腺癌の検査を実施すること。
８．３．　本剤は、血清前立腺特異抗原（ＰＳＡ）に影響を与えるので、次の点に注意すること。
・　ＰＳＡ値は、前立腺癌のスクリーニングにおける重要な指標である。一般に、ＰＳＡ値が基準値＜通常４．０ｎｇ／ｍＬ＞以上の場合には、更なる評価が必要となり、前立腺生検の実施を考慮に入れる必要がある。なお、本剤投与中の患者で、本剤投与前のＰＳＡ値が基準値未満であっても、前立腺癌の診断を除外しないように注意すること。
・　本剤は、前立腺癌の存在下であっても、投与６ヵ月後にＰＳＡ値を約５０％減少させる。したがって、本剤を６ヵ月以上投与している患者のＰＳＡ値を評価する際には、測定値を２倍した値を目安として基準値と比較すること。なお、ＰＳＡ値は、本剤投与中止後６ヵ月以内に本剤投与開始前の値に戻る。
・　本剤投与中におけるＰＳＡ値の持続的増加に対しては、前立腺癌の発現や本剤の服薬不遵守を考慮に含め、注意して評価すること。
・　本剤投与中において、ｆｒｅｅ／ｔｏｔａｌ　ＰＳＡ比は一定に維持されるので、前立腺癌のスクリーニングの目的で％ｆｒｅｅ　ＰＳＡを使用する場合には、測定値の調整は不要である。
９．３．１．　重度肝機能障害のある患者：投与しないこと（本剤は主に肝臓で代謝されるため、血中濃度が上昇するおそれがある）〔２．４参照〕。
９．３．２．　肝機能障害＜重度肝機能障害を除く＞のある患者：本剤は主に肝臓で代謝される。肝機能障害のある患者に投与した場合の薬物動態は検討されていない〔１６．４．１参照〕。

相互作用

本剤は、主としてＣＹＰ３Ａ４で代謝される〔１６．４．１参照〕。
１０．２．　併用注意：ＣＹＰ３Ａ４阻害作用を有する薬剤（リトナビル等）〔１６．７．１参照〕［これらの薬剤との併用により本剤の血中濃度が上昇する可能性がある（ＣＹＰ３Ａ４による本剤の代謝が阻害される）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
肝機能障害（１．５％）、黄疸（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（１％未満）蕁麻疹、（頻度不明）アレルギー反応、発疹、そう痒症、限局性浮腫、血管性浮腫。
２）．　精神神経系：（１％以上）リビドー減退、（１％未満）浮動性めまい、（頻度不明）抑うつ気分、味覚異常。
３）．　生殖系及び乳房障害：（１％以上）勃起不全、乳房障害（女性化乳房、乳頭痛、乳房痛、乳房不快感）、（１％未満）射精障害、（頻度不明）精巣痛、精巣腫脹。
４）．　皮膚：（頻度不明）脱毛症（主に体毛脱落）、多毛症。
５）．　消化器：（１％未満）腹部不快感、（頻度不明）下痢。
６）．　その他：（１％未満）倦怠感、（頻度不明）血中ＣＫ増加。

授乳婦

女性には投与しないこと（ラット及びウサギにデュタステリドを経口投与した結果、雄胎仔の外生殖器雌性化がみられ、本剤の曝露により血中ジヒドロテストステロン低下し、男子胎児の外生殖器発達阻害する可能性が示唆された）〔２．２、８．１参照〕。
女性には投与しないこと。本剤が乳汁中に移行するかは不明である〔２．２、８．１参照〕。

小児等

小児等には投与しないこと（小児等に対する適応はなく、小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない）〔２．３、８．１参照〕。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
１４．１．２．　カプセルの内容物が口腔咽頭粘膜を刺激する場合があるので、カプセルは噛んだり開けたりせずに服用させること。
光及び湿気を避けるため、ＰＴＰ包装のまま保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　海外臨床試験において、１８～５２歳の健康成人（本剤群：２７例、プラセボ群：２３例）を対象に、５２週間の投与期間及び２４週間の投与後追跡期間を通して、本剤０．５ｍｇ／日の精液特性に対する影響を評価し、投与５２週目における総精子数、精液量及び精子運動率の投与前値からの平均減少率（プラセボ群の投与前値からの変化で調整）は、それぞれ２３％総精子数減少、２６％精液量減少及び１８％精子運動率減少であり、精子濃度及び精子形態への影響は認められず、本剤群における総精子数の投与前値からの平均減少率は、２４週間の追跡期間後においても２３％のままであったが、しかしながら、いずれの評価時期においても、全ての精液パラメータの平均値は正常範囲内であり、事前に規定した臨床的に重要な変動（３０％）には至らなかった（また、本剤群の２例において、投与５２週目に投与前値から９０％を超える精子数減少が認められたが、追跡２４週目には軽快した）。本剤の精液特性に及ぼす影響が、個々の患者の受胎能に対しどのような臨床的意義をもつかは不明である。
１５．１．２．　市販後において、本剤を投与された患者で男性乳癌が報告されている。
デュタステリドと男性乳癌の発現との関連性は不明である。なお、２～４年間の海外臨床試験（４３２５例）において３例の乳癌が報告された。このうち、デュタステリドが投与された症例では２例（曝露期間１０週間、１１ヵ月）、プラセボのみが投与された症例では１例報告されている。国内臨床試験での報告はない。
１５．１．３．　白人を主体とした５０～７５歳の男性８２３１例（生検により前立腺癌が陰性かつＰＳＡ値２．５～１０．０ｎｇ／ｍＬ）を対象とした４年間の国際共同試験（日本人５７例を含む）において、＊Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｇｌｅａｓｏｎ　Ｓｃｏｒｅ８～１０の前立腺癌の発現率がプラセボ群（０．５％）に対し本剤群（１．０％）において高かった（相対リスク２．０６［９５％信頼区間：１．１３－３．７５］）との報告がある。
＊）組織学的悪性度の指標。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　アカゲザルの器官形成期にデュタステリドを２０１０ｎｇ／匹／日まで静脈内投与した結果、２０１０ｎｇ／匹／日群（本剤を服用した男性の精液５ｍＬを介して１００％吸収されると仮定した場合に、体重５０ｋｇの女性が曝露される推定最大曝露量の１８６倍に相当する）の雌１例に、本薬投与との関連性は不明であるが、胎仔卵巣不均衡発達・胎仔卵管不均衡発達が認められた。
１５．２．２．　ラットのがん原性試験において、高用量（臨床用量における曝露量の約１４１倍）投与時に精巣間細胞腫増加がみられた。しかしながら、精巣間細胞腫及び過形成の発現に起因するラットの内分泌機構のヒトへの外挿性が低いことから、ヒトに精巣間細胞腫を発現させる危険性は低いと考えられている。なお、マウスのがん原性試験においては、デュタステリドに関連すると考えられる腫瘍の発生は認められなかった。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人にデュタステリド１～２０ｍｇ注）を単回経口投与した時、投与後２．０～２．３時間に最高血漿中薬物濃度（Ｃｍａｘ）に達し、みかけの分布容積は２３２～２９８Ｌであった。Ｃｍａｘは投与量に依存して増加し、終末相の消失半減期（ｔ１／２）は８９～１７４時間であり、消失は非線形であった。
１６．１．２　反復投与
前立腺肥大症患者にデュタステリド０．０５～２．５ｍｇ注）を１日１回６ヵ月間反復経口投与した時、０．５ｍｇではおよそ投与５ヵ月で定常状態に達し、６ヵ月での血清中薬物濃度は４４．８２±１７．９１ｎｇ／ｍＬであった。０．５ｍｇ投与の定常状態におけるｔ１／２は３．４±１．２週間であり、消失は非線形であった。
１６．１．３　生物学的同等性試験
デュタステリドカプセル０．５ｍｇＡＶ「ＡＦＰ」とアボルブカプセル０．５ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１カプセル（デュタステリド０．５ｍｇ）を健康成人男性に絶食単回経口投与し、血漿中濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について統計解析を行った結果、両製剤の生物学的同等性が確認された。
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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人にデュタステリド２．５ｍｇ注）を食後単回経口投与した時、薬物動態パラメータに若干の変化を認め、ＡＵＣ０－∞は空腹時投与の２５７３から２１９７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬに減少した。なお、この変化は臨床上影響を与えるものではない。
１６．２．２　生物学的利用率
健康成人にデュタステリド０．５ｍｇを単回経口投与した時、生物学的利用率は５９％であった（外国人データ）。
１６．３　分布
１６．３．１　蛋白結合率
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、デュタステリド（２０００ｎｇ／ｍＬ）のヒト血清蛋白結合率は９９．８％と高く、血清アルブミン、α１‐酸性糖蛋白、コルチコステロイド結合グロブリン及び性ホルモン結合グロブリンに対する結合率は、それぞれ９９．０％、９６．６％、８９．２％及び８７．６％であった。また、これらの蛋白に対する結合率は２０～２０００ｎｇ／ｍＬの範囲で線形であった（限外ろ過法）。
１６．３．２　精液移行
健康成人にデュタステリド０．５ｍｇを反復経口投与した時、精液中／血清中薬物濃度比は平均１１．５％であった（外国人データ）。
１６．４　代謝
１６．４．１　主な代謝酵素
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、デュタステリドはＣＹＰ３Ａ４／ＣＹＰ３Ａ５によって水酸化されたが、ＣＹＰ１Ａ２、２Ａ６、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６及び２Ｅ１では代謝されなかった。［９．３．２、１０．参照］
１６．４．２　代謝酵素阻害
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、デュタステリドはＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９及び２Ｄ６活性を阻害しなかったが、ＣＹＰ２Ｃ１９及び３Ａ４活性を阻害し、ＩＣ５０は５０μＭであった。
１６．４．３　代謝酵素誘導
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、デュタステリドはＰＸＲ活性化によるＣＹＰ３Ａ４誘導能を示さなかった。
１６．４．４　主代謝物
前立腺肥大症患者にデュタステリド０．５ｍｇを１日１回反復経口投与した時、主代謝物として１，２‐二水素化体、４’‐水酸化体、６‐水酸化体が確認された。
１６．５　排泄
１６．５．１　単回投与
健康成人にデュタステリド１～２０ｍｇ注）を単回経口投与した時、投与後４８時間以内の尿中に未変化体は検出されなかった。
１６．５．２　反復投与
健康成人にデュタステリド０．５ｍｇを１日１回６ヵ月以上反復経口投与した時、糞中に約５％の未変化体が排泄され、関連物質（未変化体＋代謝物）として約４２％が回収された。尿中への未変化体の排泄は０．１％未満であり、関連物質の排泄も微量であった（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　高齢者
２４～８７歳の健康成人にデュタステリド５ｍｇ注）を単回経口投与した時、５０～６９歳及び７０歳以上の年齢群のｔ１／２は４９歳以下の年齢群に比べて延長し、ＡＵＣ０－∞は約２０％増加した。なお、この変化は臨床上影響を与えるものではない（外国人データ）。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　ＣＹＰ３Ａ４阻害作用を有する薬剤
（１）Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、デュタステリドの酸化的代謝はＣＹＰ３Ａ４阻害作用を有するケトコナゾールによって阻害された。［１０．２参照］
（２）ＣＹＰ３Ａ４阻害薬とデュタステリドの薬物相互作用試験は実施されていないが、臨床試験で血漿中薬物濃度が測定された患者データの母集団薬物動態解析の結果、ベラパミル塩酸塩又はジルチアゼム塩酸塩との併用によりデュタステリドのクリアランスが低下した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．２　その他の薬剤
デュタステリド０．５ｍｇあるいは５ｍｇ注）と、コレスチラミン、ワルファリン、ジゴキシン、タムスロシン塩酸塩、テラゾシン塩酸塩との併用において薬物相互作用は認められなかった（外国人データ）。
注）本剤の承認用量は１日１回０．５ｍｇである。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ相試験
前立腺体積３０ｍＬ以上の前立腺肥大症患者を対象とした二重盲検比較試験（１日１回２４週間経口投与）において、用量依存的な前立腺体積の減少が認められた。デュタステリド０．５ｍｇはプラセボに比し、前立腺体積を有意に減少させ、Ｉ‐ＰＳＳ（国際前立腺症状スコア）及び最大尿流率を有意に改善した。
表１　前立腺体積の投与前後の変化
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副作用発現頻度は、デュタステリド０．０５ｍｇで６％（４／７０例）、デュタステリド０．５ｍｇで１５％（１１／７１例）及びデュタステリド２．５ｍｇで１３％（９／６９例）であった。主な副作用は、デュタステリド０．０５ｍｇで勃起不全３％（２／７０例）、デュタステリド０．５ｍｇでリビドー減退４％（３／７１例）、勃起不全３％（２／７１例）及び射精障害３％（２／７１例）、デュタステリド２．５ｍｇで勃起不全４％（３／６９例）及びリビドー減退１％（１／６９例）であった。［５．参照］
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験
前立腺体積３０ｍＬ以上の前立腺肥大症患者を対象とした二重盲検比較試験（１日１回５２週間経口投与）において、デュタステリド０．５ｍｇはプラセボに比し、Ｉ‐ＰＳＳ及び最大尿流率を有意に改善し、前立腺体積を有意に減少させた。
表２　Ｉ‐ＰＳＳ、最大尿流率及び前立腺体積の投与前後の変化
→図表を見る（PDF）

図１　Ｉ‐ＰＳＳのベースラインからの変化量の推移（変化量は線形モデルによる調整済み平均値）

図２　最大尿流率のベースラインからの変化量の推移（変化量は線形モデルによる調整済み平均値）

図３　前立腺体積のベースラインからの変化率の推移（変化率は線形モデルによる調整済み平均値）

副作用発現頻度は、デュタステリド０．５ｍｇで６％（１２／１９３例）であった。主な副作用は、勃起不全２％（４／１９３例）、浮動性めまい１％（２／１９３例）及びリビドー減退１％（２／１９３例）であった。［５．参照］
注）本剤の承認用量は１日１回０．５ｍｇである。

１８．１　作用機序
デュタステリドは、テストステロンをジヒドロテストステロンへ変換する１型及び２型５α還元酵素を阻害する。ジヒドロテストステロンは前立腺肥大に関与する主なアンドロゲンである。
１８．２　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ及び動物における成績
１８．２．１　５α還元酵素阻害作用
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、ヒト１型及び２型５α還元酵素を阻害した。また、去勢ラットにおいて、外因性に投与したテストステロンの前立腺におけるジヒドロテストステロンへの変換を阻害した。
１８．２．２　前立腺組織中のジヒドロテストステロン濃度低下作用
ラットに反復投与することにより、前立腺組織中ジヒドロテストステロン濃度を低下させた。
１８．２．３　前立腺縮小作用及び肥大抑制作用
ラットに反復投与することにより、前立腺を縮小させた。また、去勢ラットに反復投与することにより、テストステロン誘発前立腺肥大を抑制した。
１８．３　ヒトにおける成績
１８．３．１　血清中のジヒドロテストステロン濃度低下作用
前立腺肥大症患者にデュタステリド０．０５～２．５ｍｇ注）を１日１回反復経口投与した時、血清中ジヒドロテストステロン濃度は投与２週までに速やかに低下した。反応は用量依存的であり、投与６ヵ月の０．５ｍｇによる減少は８９．７％と２．５ｍｇと同程度で最大であった。
１８．３．２　前立腺組織中のジヒドロテストステロン濃度低下作用
前立腺肥大症患者にデュタステリド０．５ｍｇを１日１回反復経口投与した時、投与３ヵ月の前立腺組織中ジヒドロテストステロン濃度はプラセボ投与と比較して９３％減少した（外国人データ）。
注）本剤の承認用量は１日１回０．５ｍｇである。

一包可：不可

経皮吸収されることから、女性や小児はカプセルから漏れた薬剤に触れない。＠光及び湿気を避けるため、ＰＴＰ包装のまま保存する。

分割：不可

粉砕：不可

カプセルはかんだり開けたりせずに服用させる。＠光及び湿気を避けるため、ＰＴＰ包装のまま保存する。

製造販売会社

東亜薬品

販売会社

アルフレッサ　ファーマ