サンドスタチンＬＡＲ筋注用キット３０ｍｇ

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

１）．　次記疾患に伴う諸症状の改善：消化管ホルモン産生腫瘍（ＶＩＰ産生腫瘍、カルチノイド症候群の特徴を示すカルチノイド腫瘍、ガストリン産生腫瘍）。
２）．　消化管神経内分泌腫瘍。
３）．　次記疾患における成長ホルモン分泌過剰状態、ソマトメジン－Ｃ分泌過剰状態及び諸症状の改善：先端巨大症・下垂体性巨人症（外科的処置、他剤による治療で効果が不十分な場合又は施行が困難な場合）。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈消化管ホルモン産生腫瘍及び先端巨大症・下垂体性巨人症〉オクトレオチド酢酸塩注射液により有効性及び忍容性が確認されている患者に投与すること。
５．２．　〈消化管ホルモン産生腫瘍及び先端巨大症・下垂体性巨人症〉消化管ホルモン産生腫瘍及び先端巨大症・下垂体性巨人症で、現在オクトレオチド酢酸塩注射液が投与されていない患者には、オクトレオチド酢酸塩注射液を２週間以上投与し、有効性及び忍容性を確認した上で本剤を投与すること。
５．３．　〈下垂体性巨人症〉脳性巨人症や染色体異常など他の原因による高身長例を鑑別し、下垂体性病変に由来するものであることを十分に確認すること。

用法・用量

〈消化管ホルモン産生腫瘍〉
通常、成人にはオクトレオチドとして２０ｍｇを４週毎に３ヵ月間、殿部筋肉内に注射する。その後は症状により１０ｍｇ、２０ｍｇ又は３０ｍｇを４週毎に投与する。ただし、初回投与後２週間は薬物濃度が十分な濃度に達しないことから、本剤投与前に投与していた同一用量のオクトレオチド酢酸塩注射液を併用する。
〈消化管神経内分泌腫瘍〉
通常、成人にはオクトレオチドとして３０ｍｇを４週毎に、殿部筋肉内に注射する。なお、患者の状態により適宜減量すること。
〈先端巨大症・下垂体性巨人症〉
通常、成人にはオクトレオチドとして２０ｍｇを４週毎に３ヵ月間、殿部筋肉内に注射する。その後は病態に応じて１０ｍｇ、２０ｍｇ又は３０ｍｇを４週毎に投与するが、３０ｍｇ投与で効果が不十分な場合に限り４０ｍｇまで増量できる。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈消化管ホルモン産生腫瘍〉本剤投与中に症状が悪化した場合は、オクトレオチド酢酸塩注射液を併用することが望ましい。
７．２．　〈先端巨大症・下垂体性巨人症〉用量は、成長ホルモン濃度、インスリン様成長因子－１／ソマトメジン－Ｃ濃度及び臨床症状により１０ｍｇ単位で適宜増減できる。
７．３．　〈先端巨大症・下垂体性巨人症〉４０ｍｇの投与にあたっては、２０ｍｇずつを異なる２箇所に注射する。

特定の背景を有する患者に関する注意

８．１．　〈効能共通〉本剤の投与中はインスリン、グルカゴン及び成長ホルモン等互いに拮抗的に調節作用をもつホルモン間のバランスの変化による一過性低血糖又は一過性高血糖を伴うことがあるので、投与開始時及び低又は高血糖のために投与量を変更する場合は患者を十分に観察すること〔１１．２参照〕。
８．２．　〈効能共通〉胆石の形成又は胆石症悪化（急性胆嚢炎、胆管炎、膵炎）が報告されているので、本剤の投与前及び投与中は、定期的に（６～１２ヵ月毎に）超音波・Ｘ線による胆嚢及び胆管検査を受けることが望ましい〔１１．２参照〕。
８．３．　〈先端巨大症・下垂体性巨人症〉成長ホルモン産生下垂体腺腫は進展することがあり、これに伴い視野狭窄などの重篤な症状を生じることがあるので患者の状態を十分観察すること（腫瘍の進展が認められた場合は、他の治療法への切り替え等適切な処置を行うこと）。
８．４．　〈先端巨大症・下垂体性巨人症〉成長ホルモン及びインスリン様成長因子－１／ソマトメジン－Ｃを定期的に測定することが望ましい。
８．５．　〈消化管神経内分泌腫瘍〉がんに対する薬物療法について十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤による治療が適切と判断される患者についてのみ使用すること。
８．６．　〈消化管神経内分泌腫瘍〉本剤を使用する際には、関連文献（「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議　公知申請への該当性に係る報告書：オクトレオチド酢酸塩（カルチノイド腫瘍のうち、無症候性かつ切除不能な転移性腫瘍）」等）を熟読すること。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　シクロスポリン＜経口＞［シクロスポリンの血中濃度が低下することがある（本剤がシクロスポリンの吸収を阻害するため）］。
２）．　インスリン製剤［血糖降下作用の増強による低血糖症状、又は血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は、血糖値その他患者の状態を十分に観察しながら投与すること（インスリン、グルカゴン及び成長ホルモン等互いに拮抗的に調節作用をもつホルモン間のバランスが変化することがある）］。
３）．　ブロモクリプチン［ブロモクリプチンのＡＵＣが上昇したとの報告がある（機序は不明である）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　アナフィラキシー（頻度不明）：血圧低下、呼吸困難、気管支痙攣等のアナフィラキシーがあらわれることがあるので、皮疹、そう痒、蕁麻疹、発疹を伴う末梢性浮腫等があらわれた場合には適切な処置を行い、また、その後の投与は行わないこと。
１１．１．２．　徐脈（１．３％）：重篤な徐脈を起こすことがある。徐脈が認められた場合、β－遮断剤、カルシウム拮抗剤等の徐脈作用を有する薬剤又は水分や電解質を補正する薬剤を投与している患者においては、これらの用量を調節すること。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（１％未満）発疹、そう痒、（頻度不明）発赤。
２）．　内分泌障害：（１％未満）甲状腺機能障害（甲状腺刺激ホルモン減少（ＴＳＨ減少）、総サイロキシン減少（Ｔ４減少）及び遊離Ｔ４減少等）、（頻度不明）甲状腺機能低下症。
３）．　代謝及び栄養障害：（１～５％未満）＊高血糖、（１％未満）＊低血糖、ＡＬＰ上昇、（頻度不明）＊耐糖能異常、脱水。
４）．　神経系障害：（１～５％未満）頭痛、（１％未満）めまい。
５）．　呼吸器障害：（頻度不明）呼吸困難。
６）．　胃腸障害：（１～５％未満）下痢、便秘、腹部膨満、（１％未満）白色便、食欲不振、嘔気、鼓腸放屁、（頻度不明）膵炎、胃部不快感、腹痛、嘔吐。
７）．　肝胆道系障害：（５％以上）※胆石症、（１％未満）肝機能異常、胆管拡張、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、（頻度不明）ビリルビン上昇、ＡＳＴ上昇、胆嚢炎。
８）．　皮膚及び皮下組織障害：（１～５％未満）脱毛。
９）．　腎及び尿路障害：（１～５％未満）腎嚢胞。
１０）．　全身障害：（１～５％未満）疲労感、（頻度不明）けん怠感。
１１）．　注射部位：（５％以上）疼痛、（１～５％未満）硬結、腫脹、（１％未満）発赤。
＊）〔８．１参照〕。
※）〔８．２参照〕。

高齢者

減量するなど注意すること（一般に生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　本剤の使用にあたっては、取扱い方法を熟読すること。
１４．１．２．　調製は必ず付属の専用分散液及びバイアルアダプターを使用し、薬剤及び専用分散液を少なくとも３０分室温で静置し、内容物を室温に戻してから行うこと。
１４．１．３．　用時調製し、懸濁後は直ちに使用すること。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　筋肉内のみに投与し、静脈内には投与しないこと。
１４．２．２．　専用分散液は付属のものを用いること。
１４．２．３．　注射針は２０ゲージを用いること。
１４．２．４．　筋肉内注射にあたっては次記の点に注意すること。
・　注射部位は殿部の左右外側上部とし、三角筋等他の筋には投与しないこと。
・　繰り返し投与にあたっては左右交互に注射し、同一部位への投与は３ヵ月間は行わないこと。
・　神経走行部位及び血管内への投与を避けること。
・　注射針を刺入したとき、激痛を訴えたり血液の逆流をみた場合は直ちに針を抜き、部位をかえて注射すること。
・　注射部位に疼痛、硬結をみることがある。
・　注射部位をもまないように患者に指示すること。
外箱開封後は遮光して保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　海外においてオクトレオチド酢酸塩注射液により消化管ホルモン産生腫瘍の症状が管理されていた患者で症状管理が不可能になり、急激に症状が再発したとの報告がある。
１５．１．２．　オクトレオチド酢酸塩製剤を反復投与した患者に、抗オクトレオチド抗体が出現することがある。なお、抗体に起因すると考えられる特異的な副作用は認められていない。
１５．１．３．　本剤により脂肪吸収が低下する可能性がある（海外においてオクトレオチド酢酸塩注射液の投与中に糞中の脂肪が増加したとの報告がある）。
１５．１．４．　海外においてオクトレオチド酢酸塩注射液を投与された患者で、血清ビタミンＢ１２低下、シリングテストでの異常値がみられたとの報告がある。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与（専用分散液（アンプル）のサンドスタチンＬＡＲ筋注用のデータ）
先端巨大症・下垂体性巨人症
外国人の先端巨大症患者にサンドスタチンＬＡＲ１０ｍｇ、２０ｍｇ及び３０ｍｇを単回筋肉内投与した時の血清中オクトレオチド濃度は、投与後２５～３４日にＣｍａｘに到達し、Ｃｍａｘの８０％濃度を超える期間（Ｄｕｒ＞８０％Ｃｍａｘ）は１７～１９日間であった。Ｃｍａｘ及び投与後６０日までの血清中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－６０ｄａｙ）はほぼ投与量に比例して増加した。また、日本人の先端巨大症・下垂体性巨人症患者にサンドスタチンＬＡＲ２０ｍｇ及び３０ｍｇを単回筋肉内投与した時の薬物動態パラメータ（次表）の比較から、日本人と外国人の薬物動態に大きな差は認められなかった。
外国人の先端巨大症患者にサンドスタチンＬＡＲ１０ｍｇ、２０ｍｇ及び３０ｍｇを単回筋肉内投与した時の血清中オクトレオチド濃度推移（１０ｍｇ：ｎ＝１１、２０ｍｇ：ｎ＝３３、３０ｍｇ：ｎ＝２３、平均値±標準偏差）

日本人及び外国人の先端巨大症・下垂体性巨人症患者にサンドスタチンＬＡＲ１０ｍｇ、２０ｍｇ又は３０ｍｇを単回筋肉内投与した時の薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

処方の異なる専用分散液を用いた生物学的同等性試験
サンドスタチンＬＡＲ３０ｍｇを本キットに添付されている専用分散液（シリンジ）を用いて調製した群を試験製剤群とし、サンドスタチンＬＡＲ筋注用の専用分散液（アンプル）と同処方の海外専用分散液注７）を用いて調製した群を標準製剤群として、生物学的同等性試験を実施した。その結果、両分散液を用いて懸濁した製剤は生物学的に同等であることが確認された。
注７）：国内既承認品目のサンドスタチンＬＡＲ筋注用に添付されている専用分散液（アンプル）と添加物の配合比率は同一であるが、液量が異なる専用分散液（海外既承認品目のサンドスタチンＬＡＲ筋注用に添付されている専用分散液）（液量：国内２ｍＬ、海外２．５ｍＬ）
１６．１．２　反復投与（専用分散液（アンプル）のサンドスタチンＬＡＲ筋注用のデータ）
（１）先端巨大症・下垂体性巨人症患者
先端巨大症・下垂体性巨人症患者にサンドスタチンＬＡＲ２０ｍｇを４週毎に２４週反復筋肉内投与した時には、投与２回目以降に定常状態となり、トラフ値は最低で１，１４７ｐｇ／ｍＬ、最高で１，６４３ｐｇ／ｍＬ、累積係数は最低で１．６３、最高で１．９７となった。
（２）悪性カルチノイド症候群患者
悪性カルチノイド症候群患者を対象にサンドスタチンＬＡＲの１０ｍｇ、２０ｍｇ及び３０ｍｇを４週毎に２４週反復筋肉内投与した時の最終投与４週後の血清中オクトレオチド濃度（トラフ値）はそれぞれ１，１５５．１ｐｇ／ｍＬ、２，５４６．４ｐｇ／ｍＬ及び４，１７１．７ｐｇ／ｍＬと投与量に比例して増加し、１０ｍｇ投与では３回目、２０ｍｇ及び３０ｍｇ投与では２回目投与以降に定常状態に達したと考えられた（外国人データ）。
１６．３　分布
全身循環血液中に移行したオクトレオチドは、サンドスタチン皮下注用静脈内投与時の薬物動態特性に従う。外国人の健康成人にサンドスタチン皮下注用を単回静脈内投与した場合、分布容積は約０．２７Ｌ／ｋｇであった。血漿蛋白結合率は約６５％で、血球にはほとんど結合しない。
１６．５　排泄
外国人の健康成人にサンドスタチン皮下注用を単回静脈内投与した場合、全身クリアランスは１６０ｍＬ／分であった。外国人の健康成人にサンドスタチン皮下注用５０μｇを単回皮下投与した場合、投与後８時間までの未変化体の累積尿中排泄率は約３２％であった。
胆管挿管ラットへの静脈内及び皮下投与では、約２０％が尿中に、約７５％が胆汁中に主に未変化体として排泄される。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈先端巨大症・下垂体性巨人症〉
１７．１．１　国内第Ｉ／ＩＩ相試験
サンドスタチン皮下注用の投与により有効性及び忍容性が確認されている先端巨大症・下垂体性巨人症患者を対象とした第Ｉ／ＩＩ相試験（非盲検、用量漸増、用量対照、皮下注射製剤対照、群間比較試験）において、本剤１０～３０ｍｇを７回反復投与した。次表に示すとおり、血清成長ホルモン（以下ＧＨ）濃度はサンドスタチン皮下注用の反復投与時と同程度に抑制された。
→図表を見る（PDF）

第Ｉ／ＩＩ相試験及び長期投与試験を通算した６０週間での副作用発現頻度は９０．９％（２０／２２例）であった。主な副作用は、注射部位硬結２２．７％（５／２２例）、注射部位疼痛及び血中ブドウ糖増加各１８．２％（４／２２例）、胆石症、胆道障害、腎嚢胞及び薬物特異抗体陽性各１３．６％（３／２２例）であった。
〈先端巨大症〉
１７．１．２　外国第ＩＩ相試験
サンドスタチン皮下注用の投与により有効性及び忍容性が確認されている先端巨大症患者を対象とした二重盲検群間比較単回投与試験（９３例）において、血清ＧＨ濃度は本剤１０ｍｇ、２０ｍｇ及び３０ｍｇ投与によりサンドスタチン皮下注用の投与時と同程度に抑制された。
引き続き非盲検反復投与試験として、本剤を１０ｍｇから６０ｍｇの範囲で、血清ＧＨ濃度等により１０ｍｇ単位で用量調節しながら通算２８回まで反復投与した結果、血清ＧＨ濃度はサンドスタチン皮下注用投与時の４．７ｎｇ／ｍＬに対して、３．２ｎｇ／ｍＬに抑制され、９０例中４８例（５３．３％）で２．５ｎｇ／ｍＬ未満まで抑制された。血清ＩＧＦ‐Ｉ濃度も８６例中５１例（５９．３％）で正常化（５００ｎｇ／ｍＬ未満）した。また、先端巨大症に伴う頭痛、発汗等の臨床症状を発現している例数も本剤投与前より減少した。なお、本試験で本剤４０ｍｇから６０ｍｇの用量が投与された２５例において、血清ＧＨ濃度等による用量調節の結果、最終用量は２０ｍｇが１例、３０ｍｇが２１例、４０ｍｇが３例であった。
１７．１．３　外国第ＩＩＩ相試験
サンドスタチン皮下注用の投与により有効性及び忍容性が確認されている先端巨大症患者を対象に非盲検非対照試験として、本剤２０ｍｇを３回投与後、１０～３０ｍｇを９回反復投与した結果、血清ＧＨ濃度は１２８例中８９例（６９．５％）で２．５ｎｇ／ｍＬ未満に抑制された。血清ＩＧＦ‐Ｉ濃度の正常化率は、サンドスタチン皮下注用の投与時の６３．３％（８１／１２８例）に対して、本剤反復投与後では６６．４％（８５／１２８例）であった。先端巨大症に伴う臨床症状に対する効果はサンドスタチン皮下注用の投与時とほぼ同程度であった。
〈消化管ホルモン産生腫瘍〉
１７．１．４　国内第ＩＩ相試験
サンドスタチン皮下注用を対照とした非盲検群内比較試験として、サンドスタチン皮下注用の投与により有効性及び忍容性が確認されているカルチノイド腫瘍患者２例に本剤２０ｍｇを６回反復投与した結果、カルチノイド腫瘍に伴う臨床症状はサンドスタチン皮下注用の投与時とほぼ同程度に維持された。
第ＩＩ相試験及び２８週以上にわたる長期投与試験での副作用発現頻度は１００．０％（２／２例）であり、注射部位硬結及び胆石症各５０．０％（１／２例）であった。
１７．１．５　外国第ＩＩＩ相試験
多施設共同、無作為化、並行群間比較試験として、サンドスタチン皮下注用の投与により有効性及び忍容性が確認されている悪性カルチノイド症候群患者９３例に対し、本剤１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ（二重盲検）及びサンドスタチン皮下注用（非盲検）を２４週間投与した。本剤投与群ではサンドスタチン皮下注用を追加投与しなかった症例を奏効例とし、サンドスタチン皮下注用投与群では増量しなかった症例を奏効例とした際の奏効率は、本剤投与群とサンドスタチン皮下注用投与群でほぼ同程度であった。また、各群とも悪性カルチノイド腫瘍に伴う臨床症状に対する効果はほぼ同程度であった。
引き続き行われた長期投与試験において、悪性カルチノイド症候群患者７８例に本剤２０ｍｇを４週毎に４回、続けて３０ｍｇを４週毎に９回反復投与したところ、悪性カルチノイド腫瘍に伴う臨床症状に対する効果は持続し、また２４時間尿中５‐ＨＩＡＡ排泄量は持続的に抑制された。
副作用発現頻度は４６．７％（４３／９２例）であった。主な副作用は胆石症１２．０％（１１／９２例）、便秘９．８％（９／９２例）、鼓腸放屁８．７％（８／９２例）、腹痛７．６％（７／９２例）及び嘔気５．４％（５／９２例）であった。

１８．１　作用機序
１８．１．１　本剤はソマトスタチン受容体サブタイプ１～５（ＳＳＴＲ１～５）のうちＳＳＴＲ２に特に強い親和性を示し、ＳＳＴＲ２選択的ソマトスタチンアナログであると考えられた（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．１．２　本剤は、細胞を用いた検討において、カルシウムイオン流入の阻害作用、ｃＡＭＰ産生の抑制作用を示した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．２　薬理作用
１８．２．１　オクトレオチドはＶＩＰ産生腫瘍患者において血中ＶＩＰ濃度を低下させる。
１８．２．２　オクトレオチドはカルチノイド症候群の患者において、セロトニンの主要代謝物である５‐ＨＩＡＡの尿中排泄量を低下させる。
１８．２．３　オクトレオチドはガストリン産生腫瘍患者において血中ガストリン濃度を低下させる。
１８．２．４　オクトレオチドは先端巨大症患者の下垂体腺腫細胞からのＧＨ放出を抑制する（ｉｎ　ｖｉｖｏ、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

製造販売会社

ノバルティス　ファーマ

販売会社