レボノルゲストレル錠１．５ｍｇ「Ｆ」

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある女性。
２．２．　重篤な肝障害のある患者〔８．３、９．３．１参照〕。
２．３．　妊婦〔８．３、９．５．１参照〕。

効能・効果

緊急避妊。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤投与により完全に妊娠を阻止することはできない〔９．５．２、１７．１．１、１７．１．２参照〕。
５．２．　本剤は、避妊措置に失敗した又は避妊措置を講じなかった性交後に緊急的に用いるものであり、通常の経口避妊薬のように計画的に妊娠を回避するものではない〔８．１、８．２参照〕。

用法・用量

性交後７２時間以内にレボノルゲストレルとして１．５ｍｇを１回経口投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
本剤を投与する際には、できる限り速やかに服用するよう指導すること。

肝機能障害患者

８．１．　本剤は性交後に妊娠を回避するためのものであり、計画的に避妊する場合は、可能な限り避妊効果の高い経口避妊薬などを用いて避妊すること〔５．２参照〕。
８．２．　本剤投与後も妊娠する可能性があるため、適切な避妊手段を指導すること〔５．２参照〕。
８．３．　本剤の投与に際しては、次の点を確認すること。
・　妊娠していないことを確認すること〔２．３、９．５．１参照〕。
・　問診等により、肝機能異常、心疾患、腎疾患及びその既往歴の有無を確認すること〔２．２、９．１．１、９．２．１、９．３．１、９．３．２参照〕。
８．４．　本剤投与後には、不正性器出血や妊娠初期の出血を月経と区別できない場合もあることから、月経周期を考慮し適切な時期に再来院するなど指導を行うこと。
９．１．１．　心疾患又はその既往歴のある患者：ナトリウム貯留又は体液貯留により症状が増悪することがある〔８．３参照〕。
９．１．２．　重度消化管障害又は消化管吸収不良症候群のある患者：本剤の有効性が期待できないおそれがある。
９．２．１．　腎疾患又はその既往歴のある患者：ナトリウム貯留又は体液貯留により症状が増悪することがある〔８．３参照〕。
９．３．１．　重篤な肝障害のある患者：投与しないこと（代謝能が低下しており肝臓への負担が増加するため、症状が増悪することがある）〔２．２、８．３参照〕。
９．３．２．　肝障害＜重篤な肝障害を除く＞のある患者：代謝能が低下しており肝臓への負担が増加するため、症状が増悪することがある〔８．３参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　抗けいれん薬（フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、カルバマゼピン）、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（リトナビル）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（エファビレンツ）、リファブチン、リファンピシン［本剤の効果が減弱するおそれがある（これらの薬剤は肝の薬物代謝酵素を誘導し、本剤の代謝を促進すると考えられる）］。
２）．　セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）［本剤の効果が減弱するおそれがあるので、本剤投与時はセイヨウオトギリソウ含有食品を摂取しないよう注意すること（この食品は肝の薬物代謝酵素を誘導し、本剤の代謝を促進すると考えられる）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　精神神経系：（５％以上）頭痛（１２．３％）、傾眠、（０．１～５％未満）浮動性めまい、体位性めまい、不安。
２）．　生殖器：（５％以上）消退出血（４６．２％）、不正子宮出血（１３．８％）、（０．１～５％未満）月経過多、（頻度不明）月経遅延。
３）．　消化器：（５％以上）悪心、（０．１～５％未満）下腹部痛、下痢、腹痛、（頻度不明）嘔吐。
４）．　血液：（０．１～５％未満）貧血。
５）．　その他：（５％以上）倦怠感、（０．１～５％未満）異常感、口渇、熱感、疲労、末梢性浮腫、（頻度不明）乳房圧痛。

授乳婦

９．５．１．　投与しないこと（既に成立した妊娠には、本剤の有効性は期待できない）〔２．３、８．３参照〕。
９．５．２．　海外で実施された観察研究において、レボノルゲストレルを緊急避妊に使用したにもかかわらず妊娠に至った場合の児の奇形、流産等の発現割合は、非投与の場合と比較して差は認められなかったとの報告がある〔５．１参照〕。
授乳しないことが望ましい（本剤の成分は乳汁中に移行するので、本剤の投与後２４時間は授乳を避けるよう指導する）〔１６．３．１参照〕。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
２０．１．　外箱に入れ直射日光を避けて保管すること。
２０．２．　外箱開封後は遮光して保存し、できる限り速やかに使用すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報緊急避妊に使用した場合の報告ではないが、他の黄体ホルモン製剤を使用した妊婦からの出生児において外性器異常の報告がある。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
日本人健康成人女性８例に０．７５ｍｇ製剤２錠（レボノルゲストレルとして１．５ｍｇ）を単回経口投与した場合の薬物動態パラメータを次表に示す。
→図表を見る（PDF）

１６．１．２　生物学的同等性試験
レボノルゲストレル錠１．５ｍｇ「Ｆ」とノルレボ錠１．５ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（レボノルゲストレルとして１．５ｍｇ）健康成人女性に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

薬物動態パラメータ（絶食単回経口投与）
→図表を見る（PDF）

※血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．３　分布
１６．３．１　乳汁への移行
分娩後６～１２週の被験者１２例にレボノルゲストレル１．５ｍｇを投与し、投与前、１、２、４、６、８、２４、４８、７２、９６及び１２０時間後の血漿中並びに母乳中のレボノルゲストレル濃度を測定した結果、レボノルゲストレルは、投与２時間後までに速やかに乳汁中に移行し、２時間から４時間の間にピークに達した。その後、乳汁中レボノルゲストレル濃度は、投与８時間後でピークの２７％、投与２４時間後でピークの９％まで減少した。乳汁中レボノルゲストレル濃度推移と血漿中レボノルゲストレル濃度推移はパラレルな経時的変化を示し、乳汁中レボノルゲストレル濃度のＡＵＣ０－ｔと血漿中レボノルゲストレル濃度のＡＵＣ０－ｔの比は０．２８：１であった（外国人データ）。［９．６参照］
１６．４　代謝
肝でグルクロン酸抱合体、硫酸抱合体に代謝される。
１６．５　排泄
１４Ｃで標識したｄ‐ノルゲストレル（レボノルゲストレル）１．５ｍｇを単回経口投与後、７日目までの尿中排泄は４４．８±８．９％、糞中排泄は３１．６±８．２％であり、尿中・糞中を合算して総投与放射能の約８０％が回収された（外国人データ）。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験
性交後７２時間以内に０．７５ｍｇ製剤２錠（レボノルゲストレルとして１．５ｍｇ）を１回経口投与した結果、解析対象例６３例のうち、妊娠例は１例で、妊娠阻止率注）は８１．０％であった。
副作用発現頻度は７２．３％（４７例／６５例）で、主な副作用は、消退出血４６．２％（３０／６５例）、不正子宮出血１３．８％（９／６５例）、頭痛１２．３％（８／６５例）、悪心９．２％（６／６５例）、倦怠感７．７％（５／６５例）、傾眠６．２％（４／６５例）等であった。［５．１参照］
注）妊娠阻止率：月経周期日ごとの妊娠確率から求めた妊娠予定数を用いて算出した値
１７．１．２　海外第ＩＩＩ相試験
性交後７２時間以内に他のレボノルゲストレル製剤１．５ｍｇを１回経口投与した際の妊娠率及び妊娠阻止率は次のように報告されている。
→図表を見る（PDF）

主な副作用は、不正子宮出血３１．３％（４２６／１３５９例）、悪心１３．９％（１８９／１３５９例）、疲労１３．５％（１８４／１３５９例）、下腹部痛１３．５％（１８３／１３５９例）、頭痛１０．４％（１４２／１３５９例）、浮動性めまい９．７％（１３２／１３５９例）、乳房圧痛８．３％（１１３／１３５９例）、月経遅延４．６％（６２／１３３４例）であった。［５．１参照］

１８．１　作用機序
レボノルゲストレルの子宮内膜に及ぼす作用、脱落膜腫形成に及ぼす作用、受精卵着床に及ぼす作用、子宮頸機能に及ぼす作用及び排卵・受精に及ぼす作用に関する各種非臨床試験を行った結果、レボノルゲストレルは主として排卵抑制作用により避妊効果を示すことが示唆され、その他に受精阻害作用及び受精卵着床阻害作用も関与する可能性が考えられた。
１８．２　排卵抑制作用
成熟雌性ウサギを精管切断した雄性ウサギと不妊交尾させ、不妊交尾後２７日目にレボノルゲストレル（ＬＮＧ）を単回経口投与した。同２８日目に繁殖力のある雄と交尾させ、２４時間後に屠殺して卵巣内の破裂卵胞数及び卵管中の卵数を計測した結果、ＬＮＧ１，０００μｇ／匹が投与された全て（４匹）に排卵抑制が観察された。
１８．３　子宮内膜に関する作用
１８．３．１　未成熟雌性チンチラウサギに安息香酸エストラジオール２μｇ／匹を８日間反復皮下投与した後、ＬＮＧを６日間にわたり計１０回反復経口投与した。子宮腺の発達の程度をスコア化（ＭｃＰｈａｉｌスコア）した結果、ＬＮＧの反復経口投与（総投与量６０μｇ／匹以上）により、子宮腺の発達が認められた。
１８．３．２　未成熟雌性チンチラウサギに安息香酸エストラジオール５μｇ／匹を３回皮下投与した後、ＬＮＧを子宮内に単回投与した。７２時間後に子宮内膜の変化をスコア化（ＭｃＰｈａｉｌに準じた子宮内膜所見スコア）した結果、ＬＮＧは２０μｇ／匹で４匹中２匹に子宮内膜の分泌期変化を誘発した。
１８．４　脱落膜腫形成作用
雌性マウスの卵巣を摘出し（１日目）、６日目に子宮をナイロン糸で傷害した。ＬＮＧを５日目から８日目まで４日間反復経口投与し、９日目に子宮重量の測定及び組織学的に脱落膜腫様変化を評価した結果、２５０μｇ／匹／日以上の投与で脱落膜腫形成作用を示した。
１８．５　子宮頸機能に関する作用
成熟雌性ウサギを精管切断した雄性ウサギと不妊交尾させた。不妊交尾後２６日目に雄性ウサギから回収した精液を腟内に注入するとともに、排卵を促すためヒト絨毛性ゴナドトロピンを静脈内投与した。ＬＮＧを不妊交尾後２０日目から２７日目まで連続経口投与し、２８日目にウサギを屠殺して卵巣内の破裂卵胞数、生殖管内の卵数及び受精卵数を計測した結果、１，０００μｇ／匹／日で受精率が低下した。
１８．６　避妊作用
性皮の最大腫脹期にある雌性ヒヒを雄性ヒヒのケージに６時間入れた後、６時間以内にＬＮＧを単回経口投与した。その後性皮の変化あるいは月経を観察した結果、交尾直後の雌性ヒヒにＬＮＧの４００μｇ／匹を単回経口投与することにより、避妊作用が認められたが、性周期の乱れは観察されなかった。

一包可：条件付可

無包装状態試験：光条件→６０万ｌｕｘ・ｈｒの時点で類縁物質規格外増加

分割：条件付可

粉砕：条件付可

粉砕後試験：判定不明＠懸濁した状態での薬物動態、有効性及び安全性試験等は実施しておらず、それらの評価データはないため、本剤の粉砕投与は推奨しない。

製造販売会社

富士製薬

販売会社