ボンアルファハイ軟膏２０μｇ／ｇ

禁忌

本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

尋常性乾癬。

用法・用量

通常１日１回適量を患部に塗布する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　１日の使用量は本剤として１０ｇまでとする（ただし、他のタカルシトール水和物外用剤と併用する場合には、１日の投与量はタカルシトールとして２００μｇまでとする）。
７．２．　本剤は、通常、投与後６週目までに効果が認められているので、治療にあたっては経過を十分に観察し、症状の改善がみられない場合には、使用を中止すること。

腎機能障害患者

８．１．　本剤は活性型ビタミンＤ３製剤であり、血清カルシウム値上昇する可能性があり、また、高カルシウム血症に伴い、腎機能低下する可能性があるので、次のような場合には、血清カルシウムや尿中カルシウム及び腎機能（クレアチニン、ＢＵＮ等）の検査を定期的（使用開始２～４週後に１回、その後は医師の判断により必要に応じて適宜）に行い、血清カルシウム値異常や尿中カルシウム値異常及び腎機能の検査値に異常（クレアチニン値異常、ＢＵＮ値異常等）が認められた場合には使用を中止し経過を観察すること：１）皮疹が広範囲にある等の理由により、本剤を１日に１０ｇ近く使用する場合や皮疹重症度が高く皮膚のバリア機能が低下して本剤の経皮吸収が増加する可能性のある患者に使用する場合、２）腎機能低下している患者に使用する場合、３）本剤との相互作用が懸念される薬剤投与中の患者に使用する場合や本剤の使用開始前にシクロスポリンによる治療が行われた患者に使用する場合〔９．２腎機能障害患者の項、１０．２、１１．１．１、１３．１参照〕。
８．２．　本剤の密封療法（ＯＤＴ）における安全性は確立していない（皮膚刺激があらわれやすく、単純塗布に比べて皮膚からの吸収が助長され、全身性の副作用が発現しやすくなる可能性がある）。
腎機能障害患者：血清カルシウム値上昇させる可能性がある〔８．１参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　サイアザイド系利尿剤〔８．１参照〕［血清カルシウム値が上昇する可能性があるので、その場合には直ちに本剤の塗布を中止し、経過を観察すること（サイアザイド系利尿剤は尿中カルシウムの排泄を減少させ、血清カルシウム値を上昇させる可能性がある）］。
２）．　カルシウム含有製剤＜経口＞（乳酸カルシウム水和物＜経口＞、沈降炭酸カルシウム＜経口＞等）〔８．１参照〕［血清カルシウム値が上昇する可能性があるので、その場合には直ちに本剤の塗布を中止し、経過を観察すること（本剤は腸管でのカルシウム吸収を促進させる）］。
３）．　ビタミンＤ及びビタミンＤ誘導体（アルファカルシドール、カルシトリオール、カルシポトリオール、マキサカルシトール等）〔８．１参照〕［血清カルシウム値が上昇する可能性があるので、その場合には直ちに本剤の塗布を中止し、経過を観察すること（相加作用）］。
４）．　シクロスポリン〔８．１参照〕［血清カルシウム値が上昇する可能性があるので、その場合には直ちに本剤の塗布を中止し、経過を観察すること（シクロスポリンによる腎機能の低下により、血清カルシウム値を上昇させる可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　高カルシウム血症（頻度不明）：高カルシウム血症及び高カルシウム血症によると考えられる臨床症状（倦怠感、食欲不振等）があらわれることがあるので、異常が認められた場合には、使用を中止し、血清カルシウム値、尿中カルシウム値等の生化学的検査を行い、必要に応じて輸液等の処置を行うこと〔８．１、１３．１、１３．２参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　精神神経系：（頻度不明）頭痛。
２）．　皮膚：（１％以上）皮膚刺激感、皮膚そう痒、皮膚ヒリヒリ感、発赤、（１％未満）皮膚腫脹、皮膚色素沈着、接触皮膚炎。
３）．　肝臓：（１％未満）ＡＬＴ上昇、（頻度不明）ＡＳＴ上昇、ＬＤＨ上昇、ＡＬＰ上昇。
４）．　電解質：（１％以上）尿中カルシウム上昇、（１％未満）血清カルシウム上昇、血清リン低下。
５）．　内分泌：（１％以上）ｉｎｔａｃｔ　ＰＴＨ低下。
６）．　腎臓：（１％未満）尿たん白陽性、血清クレアチニン上昇。
７）．　血液：（頻度不明）白血球増多。

高齢者

使用が過度にならないよう注意すること（一般に生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物試験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　使用時（１）．　眼科用として角膜・結膜に使用しないこと。
（２）．　本剤に触れた手で表皮の欠損個所に触れないよう注意すること。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　健康成人男子
健康成人男子に軟膏（８～２４μｇ／ｇ）をタカルシトールとして１２０、１６０及び２００μｇ／日を単回及び５日間反復塗布したとき（単回１８例、反復６例）、血清中の未変化体濃度はすべて定量限界注１）未満であった。
１６．１．２　尋常性乾癬患者
尋常性乾癬患者に軟膏（２０μｇ／ｇ）をタカルシトールとして１４０及び２００μｇ／日を２８日間反復塗布したとき、７例中５例及び７例中４例で塗布後４時間に血清中に未変化体が検出されたが、いずれの投与量も塗布後２４時間で定量限界注２）値または定量限界注２）未満であった。
尋常性乾癬患者に軟膏（２０μｇ／ｇ）又はローション（２０μｇ／ｇ）をタカルシトールとして２００μｇ／日、８日間反復塗布し、両剤の血中移行性について比較検討を行った。ローションでは、８例中１例で塗布後１２時間の血清中に未変化体が検出され、軟膏では、７例中４例で塗布後４時間に、あるいは塗布後４及び１２時間に検出された。なお、塗布開始日及び塗布８日目における塗布後２４時間の血清中未変化体濃度はローション及び軟膏ともに定量限界注３）未満であった。
注１）定量限界：タカルシトールとして血清中２５ｐｇ／ｍＬ
注２）定量限界：タカルシトールとして血清中１５ｐｇ／ｍＬ
注３）定量限界：タカルシトール水和物として血清中１５ｐｇ／ｍＬ
１６．２　吸収
１６．２．１　本剤は、既に臨床で使用されているボンアルファ軟膏２μｇ／ｇ、ボンアルファローション２μｇ／ｇの有効成分であるタカルシトール水和物のみが１０倍増量された高濃度製剤であり、基剤等の処方については変更されていない。タカルシトール水和物の濃度を変えた軟膏製剤を調製し、ラットにおける吸収及び代謝について検討した結果、軟膏中のタカルシトール水和物濃度に依存的な薬物動態パラメータが得られた。このことより、本剤の吸収以降の体内動態（分布、代謝及び排泄）は、ボンアルファ軟膏２μｇ／ｇのそれと同様であると考えられた。［１６．３、１６．４、１６．５．３参照］
１６．２．２　ラットに主薬を３Ｈ標識した軟膏を経皮投与したとき、血漿中放射能濃度は塗布開始後２時間で最高値に達し、経時的に減少した。
また、ラットに主薬を３Ｈ標識した軟膏（タカルシトール水和物として２～４０μｇ／ｇ）を経皮投与したとき、未変化体の最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）及び血漿中濃度・時間曲線下面積（ＡＵＣ）は製剤中濃度に依存して増加した。
１６．３　分布
ラットに主薬を３Ｈ標識した軟膏を経皮投与（２４時間塗布）したとき、投与部位の皮膚中に未変化体が高濃度に認められた。また、肝臓、小腸組織に比較的高い放射能濃度が認められた。［１６．２．１参照］
１６．４　代謝
ラット及びイヌに３Ｈ標識したタカルシトール水和物を皮下投与、又はラットに主薬を３Ｈ標識した軟膏を経皮投与（２４時間塗布）したとき、血漿中には未変化体及び代謝物１α，２４（Ｒ），２５‐（ＯＨ）３Ｄ３が認められた。
また、ラットに主薬を３Ｈ標識した軟膏（タカルシトール水和物として２～４０μｇ／ｇ）を経皮投与したとき、各製剤間で代謝に差異はみられなかった。［１６．２．１参照］
１６．５　排泄
１６．５．１　健康成人男子
健康成人男子に軟膏（８～２４μｇ／ｇ）をタカルシトールとして１２０、１６０及び２００μｇ／日を単回及び５日間反復塗布したとき（単回１８例、反復６例）、尿中の未変化体濃度はすべて定量限界注４）未満であった。
１６．５．２　尋常性乾癬患者
尋常性乾癬患者に軟膏（２０μｇ／ｇ）をタカルシトールとして１４０及び２００μｇ／日を２８日間反復塗布したとき、尿中未変化体濃度はすべて定量限界注５）未満であった。
１６．５．３　非臨床試験
ラット及びイヌに３Ｈ標識したタカルシトール水和物を皮下投与したとき、それぞれ１０日及び１１日までに約１５％は尿中に、約８０％は糞中に排泄された。
また、ラットに主薬を３Ｈ標識した軟膏を単回（２４時間塗布）及び７日間反復経皮投与したとき、それぞれ単回塗布後１１日及び最終塗布終了後６日までの尿糞中への排泄は約３０％であり、皮下投与と同様に糞中排泄が主であった。［１６．２．１参照］
注４）定量限界：タカルシトールとして尿中２５ｐｇ／ｍＬ
注５）定量限界：タカルシトールとして尿中２０ｐｇ／ｍＬ

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験（二重盲検左右比較試験）
ボンアルファ軟膏２μｇ／ｇを４週間投与しても十分な効果が得られなかった尋常性乾癬の難治性皮疹を対象に、３４施設で実施したボンアルファ軟膏２μｇ／ｇとボンアルファハイ軟膏２０μｇ／ｇの比較試験において、全般改善度が「かなり軽快」以上を有効とした場合の有効率は８６．４％（５１例／５９例）であった。
本試験における安全性解析対象５９例中、局所性副作用、全身性副作用及び本剤との関連性が否定できない臨床検査値の異常変動は認められなかった。
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験（ステロイド外用剤難治部位に対する臨床試験）
ステロイド外用剤を３週間投与しても十分な効果が得られなかった尋常性乾癬の難治性皮疹を対象に３１施設で実施したステロイド難治部位に対する臨床試験において、有効率は８８．９％（４８例／５４例）であった。
本試験における安全性解析対象８０例中、局所性副作用は３例（３．８％）５件で認められ、その内訳はそう痒及び刺激感各２件、発赤１件であった。全身性副作用の発現は認められなかった。また、本剤との関連性が否定できない臨床検査値の異常変動は尿たん白陽性１例（１．３％）１件であった。
１７．１．３　国内第ＩＩＩ相試験（難治性乾癬皮疹に対するローション（２０μｇ／ｇ）比較試験）
他の外用療法を４週間実施しても十分な効果が得られなかった尋常性乾癬の難治性皮疹あるいは、過去の治療歴、皮疹の程度等から尋常性乾癬の難治性皮疹と判断された皮疹を対象に、３０施設で実施したボンアルファハイローション２０μｇ／ｇとボンアルファハイ軟膏２０μｇ／ｇとの比較試験において、全般改善度が「かなり軽快」以上を有効とした場合の有効率はそれぞれ７１．９％（４１例／５７例）及び７３．０％（４６例／６３例）であり、両剤の有効性は同程度であった。
安全性については、ローション（２０μｇ／ｇ）は安全性解析対象６８例中、局所性副作用は６例（８．８％）７件で認められ、その内訳は刺激感及びヒリヒリ感各２件、そう痒、発赤及び色素沈着各１件であった。一方、軟膏（２０μｇ／ｇ）は安全性解析対象７０例中、局所性副作用は５例（７．１％）６件で認められ、その内訳はヒリヒリ感４件、そう痒及び発赤各１件であった。両剤とも局所性副作用を除く副作用及び副作用とされた臨床検査値の変動はなかった。
１７．１．４　国内一般臨床試験
治療歴、皮疹の程度等から尋常性乾癬の非難治性皮疹と判断された皮疹を対象に９施設で実施したボンアルファハイ軟膏２０μｇ／ｇ一般臨床試験において、有効率は９１．２％（６２例／６８例）であった。
本試験における安全性解析対象７２例中、副作用は認められなかった。また、本剤との関連性が否定できない臨床検査値の異常変動は、無機リン低下１例（１．４％）１件であった。

１８．１　作用機序
表皮細胞の１α，２５‐（ＯＨ）２Ｄ３に特異的なたん白受容体（レセプター）を介し、皮膚における抗炎症作用、表皮細胞に対する増殖抑制作用・分化誘導作用により効果を発揮する。
１８．２　皮膚における抗炎症作用
培養ヒト表皮細胞を用いた検討において、タカルシトールは炎症性サイトカインであるＩＬ‐８の産生を濃度依存的に抑制した。ＴＰＡ（１２‐Ｏ‐テトラデカノイルフォルボール‐１３‐アセテート）塗布により炎症を惹起したヘアレスマウス皮膚において、タカルシトールはミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性を指標とした好中球浸潤を抑制した。軟膏（タカルシトールとして２０μｇ／ｇ）も同様の作用を示した。
ヘアレスマウスにおいて、軟膏（タカルシトールとして２０μｇ／ｇ）は、ＴＰＡ塗布により惹起される皮膚の炎症性変化を有意に改善した。
１８．３　表皮細胞に対する増殖抑制作用
マウス培養表皮細胞及び正常あるいは乾癬病巣部由来のヒト培養表皮細胞において、タカルシトールはＤＮＡ合成及び細胞増殖を抑制した。
ＴＰＡ塗布により細胞増殖を刺激したヘアレスマウス表皮において、タカルシトールは細胞増殖の指標であるオルニチンデカルボキシラーゼ（ＯＤＣ）活性を抑制した。軟膏（タカルシトールとして２０μｇ／ｇ）も同様の作用を示した。
なお、ＯＤＣ活性の抑制作用において軟膏とローションは同等であった。
また、乾癬患者にボンアルファ軟膏２μｇ／ｇを４週間塗布することにより、ＤＮＡ合成及び細胞分裂が抑制され、Ｓ期細胞が減少し、表皮細胞の増殖が抑制された。
１８．４　表皮細胞に対する分化誘導作用
マウス培養表皮細胞において、タカルシトールは角化に必要な細胞内不溶性膜（コーニファイドエンベロウプ）の形成を促進し、トランスグルタミナーゼ（ＴＧａｓｅ）活性を上昇させた。
正常ヒト培養表皮細胞において、タカルシトールは細胞内不溶性膜の前駆たん白質インボルクリンの合成を促進した。
ヘアレスマウスの表皮において、軟膏（タカルシトールとして２０μｇ／ｇ）はＴＧａｓｅ活性を上昇させた。
また、ボンアルファ軟膏２μｇ／ｇを塗布後の乾癬患者病巣部皮膚の電子顕微鏡所見において、角質層のケラチンパターンの形成及びケラトヒヤリンを有する顆粒層の形成など角化を正常化する傾向が認められた。
１８．５　表皮細胞の１α，２５‐（ＯＨ）２Ｄ３に特異的なたん白受容体（レセプター）に対する親和性
マウス及び正常ヒト表皮細胞中のレセプターに対して、タカルシトールは強い親和性を示した。

製造販売会社

岩城製薬

販売会社