フィブラストスプレー５００

禁忌

２．１．　投与部位に悪性腫瘍のある患者又はその既往歴のある患者［本剤が細胞増殖促進作用を有するため］〔８．１、８．２、１５．２．１参照〕。
２．２．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

褥瘡、皮膚潰瘍（熱傷潰瘍、下腿潰瘍）。
（効能又は効果に関連する注意）
本剤は熱傷潰瘍を適用としているので、潰瘍がみられない熱傷に対しては、他の適切な療法を考慮すること。

用法・用量

添付溶解液１ｍＬ当たりトラフェルミン（遺伝子組換え）として１００μｇを用時溶解し、潰瘍面を清拭後、本剤専用の噴霧器を用い、１日１回、潰瘍の最大径が６ｃｍ以内の場合は、潰瘍面から約５ｃｍ離して５噴霧（トラフェルミン（遺伝子組換え）として３０μｇ）する。潰瘍の最大径が６ｃｍを超える場合は、薬剤が同一潰瘍面に５噴霧されるよう、潰瘍面から約５ｃｍ離して同様の操作を繰り返す。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　１日投与量はトラフェルミン（遺伝子組換え）として１０００μｇを超えないこと。
７．２．　本剤を約４週間投与しても潰瘍の大きさ（面積、深さ）又は症状（肉芽形成、肉芽の色調、表皮形成等）の改善傾向が認められない場合は外科的療法等を考慮すること〔１５．２．２参照〕。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　本剤の使用開始に際しては必ず問診等を行い悪性腫瘍又はその既往について考慮すること〔２．１、８．２、９．１．１参照〕。
８．２．　悪性腫瘍による難治性潰瘍の可能性のある患者については、事前に生検等により投与部位に悪性腫瘍のないことを確認すること〔２．１、８．１参照〕。
８．３．　潰瘍の改善に伴って形成される新生肉芽は、刺激により新生血管が損傷し、出血するおそれがあるので、ガーゼの交換等の処置は十分注意して行うこと。
９．１．１．　投与部位以外に悪性腫瘍のある患者又はその既往歴のある患者：治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること、またその際には、使用開始に当たり患者又はそれに代わり得る適切な者に本剤の有効性及び危険性について十分に説明した上で使用すること（本剤の血中移行性は低いが、細胞増殖促進作用を有する）〔８．１、１５．２．１、１５．２．２参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　投与部位：（２％未満）刺激感・疼痛、（頻度不明）過剰肉芽組織、滲出液増多［発現した場合には経過を観察しながら使用するが、症状が強い場合には投与を中止すること］。
２）．　皮膚：（２％未満）発赤、（頻度不明）発疹、接触皮膚炎、皮膚そう痒感、皮膚腫脹。
３）．　肝臓：（２％未満）ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

小児等

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤投与前の注意１４．１．１．　本剤には抗菌作用はないので次について注意すること。
（１）．　潰瘍面を清拭し、消毒又は洗浄した後、噴霧すること。
（２）．　感染があらわれた場合には、抗生物質を投与するなどの適切な処置を行い、経過を観察すること。
１４．１．２．　必要に応じ壊死組織を除去すること。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　投与時（１）．　本噴霧器は、噴霧口の先端を潰瘍面より約５ｃｍの距離から噴霧するとき、直径約６ｃｍの円形状に薬剤が噴霧されるように設計されているので、潰瘍面の大きさにより投与距離を加減しないこと。
（２）．　潰瘍が最大径６ｃｍを超える場合は、薬剤が潰瘍面に均一に５噴霧されるよう、前に５噴霧した潰瘍部位にできるだけ重ならないように、潰瘍面から約５ｃｍの距離を保ちながら、５噴霧を繰り返す。なお、周辺の正常皮膚に付着した薬剤は脱脂綿等で拭き取ること。
１４．２．２．　投与経路：眼科用に使用しないこと。
１４．２．３．　保存時：溶解後は１０℃以下の冷暗所に保存し、２週間以内に使用すること。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において一部のヒト腫瘍細胞の増殖促進作用、またｉｎ　ｖｉｖｏ試験において、一部のげっ歯類及びヒト腫瘍細胞増殖促進作用、高転移能を有するマウスメラノーマ細胞転移促進作用を示したとの報告がある〔２．１、９．１．１参照〕。
１５．２．２．　本剤はヒト型の蛋白質であり、動物を用いた長期のがん原性試験は抗体産生により実施できなかったため、それに代わる動物試験として、ヌードマウスを用いた１５カ月間の反復皮下投与試験、中期発がん性試験（マウスを用いた皮膚２段階発がん性試験、ラットを用いた肝２段階発がん性試験）等、各種試験を実施したが、本剤の発がん性を示唆する所見は認められなかった。しかし、動物を用いた長期のがん原性試験自体は実施されていないこと及び本剤は細胞増殖促進作用を有し、悪性腫瘍発生の危険要因の可能性があることから、本剤を長期にわたって漫然と投与することがないよう注意すること〔７．２、９．１．１参照〕。
１５．２．３．　本剤を大量に反復皮下投与した動物実験（ラット：２００μｇ／ｋｇ以上、イヌ：４８０μｇ／ｋｇ、サル：４５μｇ／ｋｇ以上）において、腎臓の炎症性病変並びに尿蛋白及び尿中Ｎ－アセチル－β－Ｄ－グルコサミニダーゼ上昇（尿中ＮＡＧ上昇）がみられたとの報告がある。

１６．１　血中濃度
皮膚潰瘍患者に本剤を１日１回１５日間投与（潰瘍の直径６ｃｍに対して１回３０μｇ）し、血清中濃度を測定したところ血中移行は認められなかった（定量限界：１０ｐｇ／ｍＬ）。
１６．３　分布
１６．３．１　血漿蛋白結合率
［１２５Ｉ］トラフェルミンをヒト血清に添加し、３時間までインキュベーションした結果、タンパク結合率は経時的に上昇し、３時間の結合率は３７％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．８　その他
褥瘡、皮膚潰瘍患者に対して本剤を１日１回１２週間投与した時、本剤に対する抗体産生は認められなかった。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ相試験（用量反応性検討試験）
褥瘡、皮膚潰瘍（熱傷潰瘍注）、下腿潰瘍）患者計４３例に０．０１％トラフェルミン（遺伝子組換え）を１日１回４週間投与したところ、潰瘍の大きさ、深さ、性状（肉芽形成、肉芽の色調、表皮形成等）等を指標とした有効率（改善以上）は次表のとおりであり、本剤の有用性が認められた。
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１７．１．２　国内第ＩＩ相試験（新旧原液製剤比較試験）
褥瘡、皮膚潰瘍（熱傷潰瘍注）、下腿潰瘍）患者計７８例に０．０１％トラフェルミン（遺伝子組換え）を１日１回４週間投与したところ、潰瘍の大きさ、深さ、性状（肉芽形成、肉芽の色調、表皮形成等）等を指標とした有効率（改善以上）は次表のとおりであり、本剤の有用性が認められた。
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１７．１．３　国内第ＩＩＩ相試験（比較試験）
褥瘡、皮膚潰瘍（熱傷潰瘍注）、下腿潰瘍）患者計１０４例に本剤を１日１回４週間投与したところ、潰瘍の大きさ、深さ、性状（肉芽形成、肉芽の色調、表皮形成等）等を指標とした有効率（改善以上）は次表のとおりであり、本剤の有用性が認められた。また、副作用は臨床検査値異常変動として６例に認められ、その主なものはＡＳＴ上昇２．１％（２／９４例）、ＡＬＴ上昇１．１％（１／９４例）であった。
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１７．１．４　国内第ＩＩＩ相試験（１２週間使用試験）
褥瘡、皮膚潰瘍（熱傷潰瘍注）、下腿潰瘍）患者計４４例に本剤を１日１回１２週間投与したところ、潰瘍の大きさ、深さ、性状（肉芽形成、肉芽の色調、表皮形成等）等を指標とした有効率（改善以上）は次表のとおりであり、本剤の有用性が認められた。
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１７．１．５　国内第ＩＩＩ相試験（血清中濃度測定試験）
皮膚潰瘍患者６例に本剤を１日１回４週間投与したところ、潰瘍の大きさ、深さ、性状（肉芽形成、肉芽の色調、表皮形成等）等を指標とした有効率（改善以上）は次表のとおりであり、本剤の有用性が認められた。
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注）受傷後約３週以降のもの

１８．１　作用機序
本剤は血管内皮細胞、線維芽細胞等に存在するＦＧＦ受容体に特異的に結合し、血管新生作用や肉芽形成促進作用等を示すことにより、褥瘡、皮膚潰瘍に対して治療効果を示す。
１８．２　病態モデルにおける創傷治癒促進作用
創傷治癒が遅延する次記病態モデルにおいて薬理作用が認められている。
１８．２．１　遺伝的糖尿病マウス及び遺伝的肥満マウスの皮膚全層欠損創の治癒を促進する（面積縮小効果又は完治日数を短縮）。
１８．２．２　肝障害ラットの皮膚全層切開傷での皮膚開裂張力の低下を回復させる。
１８．２．３　遺伝的糖尿病マウス及び栄養不良ラットの第ＩＩＩ度熱傷創の治癒を促進する（完治日数を短縮）。
１８．２．４　遺伝的糖尿病マウスの細菌感染皮膚全層欠損創の治癒を促進する（面積縮小効果）。
１８．２．５　遺伝的糖尿病マウスの褥瘡の治癒を促進する（完治例数を増加）。
１８．３　血管新生作用
血管内皮細胞（ＡＣＥ細胞）のＦＧＦ（線維芽細胞成長因子）受容体と特異的に結合し、細胞増殖促進作用、細胞遊走促進作用、プラスミノーゲンアクチベーター産生促進作用、管腔形成作用が認められている（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。また、ウサギの角膜を用いたマイクロポケット法、健常ラットのペーパーディスク法、健常マウス及び遺伝的糖尿病マウスの皮膚全層欠損創におけるヘモグロビン量測定法により血管新生作用が認められている（ｉｎ　ｖｉｖｏ）。
１８．４　肉芽形成促進作用
線維芽細胞（ＢＨＫ‐２１細胞）のＦＧＦ受容体と特異的に結合し、細胞増殖促進作用が認められている（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。また、健常ラット及び創傷治癒障害ラット（ステロイド処置、ドキソルビシン投与、Ｘ線照射）のペーパーディスク法、健常マウス及び遺伝的糖尿病マウスのコットンペレット法により、肉芽形成促進作用が認められており、健常ラットのペーパーディスク法による肉芽形成に対しても有意な促進作用が認められている（ｉｎ　ｖｉｖｏ）。
１８．５　その他の作用
遺伝的糖尿病マウス皮膚全層欠損創の滲出液量及び滲出液中の炎症性細胞数を増加させる。

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