ロゼックスゲル０．７５％

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　脳器質的疾患＜脳腫瘍を除く＞、脊髄器質的疾患＜脊髄腫瘍を除く＞のある患者［中枢神経系症状があらわれることがある］。
２．３．　妊娠３ヵ月以内の女性〔９．５．１、１６．３．２参照〕。

効能・効果

１）．　がん性皮膚潰瘍部位の殺菌・がん性皮膚潰瘍部位の臭気の軽減。
２）．　酒さ。

用法・用量

〈がん性皮膚潰瘍部位の殺菌・臭気の軽減〉
症状及び病巣の広さに応じて適量を使用する。潰瘍面を清拭後、１日１～２回ガーゼ等にのばして貼付するか、患部に直接塗布しその上をガーゼ等で保護する。
〈酒さ〉
１日２回、患部を洗浄後、適量を塗布する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈酒さ〉本剤の使用期間は通常１２週間までとすること（１２週間を超えて使用する場合には、その必要性を慎重に判断し、漫然と使用しないこと）、国内臨床試験では、１２週間の投与による有効性及び安全性が確認されている。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　〈効能共通〉本剤の使用中は、日光又は日焼けランプ等による紫外線曝露を避ける（本剤は紫外線照射により不活性体に転換され、効果が減弱することがある）。
８．２．　〈がん性皮膚潰瘍部位の殺菌・臭気の軽減〉本剤の皮膚潰瘍部位への塗布により全身吸収が認められるため、塗布部位が広範囲の場合等には、経口用又は点滴静注用製剤の投与により認められる副作用（末梢神経障害、中枢神経障害、白血球減少、好中球減少など）が、血中濃度の上昇により発現するおそれがある〔１６．１．１参照〕。
８．３．　〈がん性皮膚潰瘍部位の殺菌・臭気の軽減〉本剤の長期の使用経験はないため、本剤を長期に使用する場合には、使用の継続を慎重に判断すること〔１５．２．１参照〕。
９．１．１．　血液疾患のある患者：白血球減少、好中球減少があらわれることがある。
９．１．２．　脳腫瘍・脊髄腫瘍の患者：中枢神経系症状があらわれることがある。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　アルコール［精神症状、腹部の疝痛、嘔吐、潮紅があらわれることがあるので、使用期間中は飲酒を避けること（本剤はアルコールの代謝過程においてアルデヒド脱水素酵素を阻害し、血中アセトアルデヒド濃度を上昇させる）］。
２）．　リトナビル含有製剤＜内用液＞［ジスルフィラム－アルコール反応を起こすおそれがある（リトナビル含有製剤（内用液）はエタノールを含有するので本剤により血中アセトアルデヒド濃度を上昇させる）］。
３）．　ジスルフィラム［精神症状＜錯乱等＞があらわれることがある（不明）］。
４）．　クマリン系抗凝血剤（ワルファリン等）［ワルファリンの抗凝血作用を増強し出血等があらわれることがある（本剤はワルファリンの代謝を阻害し、その血中濃度を上昇させる）］。
５）．　リチウム［リチウムの血中濃度が上昇しリチウム中毒があらわれることがある（不明）］。
６）．　５－フルオロウラシル［５－フルオロウラシルの血中濃度が上昇し５－フルオロウラシルの作用が増強することがある（発現機序の詳細は不明であるが、本剤が５－フルオロウラシルの全身クリアランスを低下させる）］。
７）．　ブスルファン［ブスルファンの作用が増強されることがある（本剤はブスルファンの血中濃度を上昇させる）］。
８）．　シクロスポリン［シクロスポリンの作用が増強される可能性がある（本剤はシクロスポリンの血中濃度を上昇させる）］。
９）．　フェノバルビタール［本剤の作用が減弱する可能性がある（フェノバルビタールは本剤の代謝酵素を誘導し、その血中濃度を低下させる）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には使用を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　皮膚：（５％以上）潰瘍部位出血（９．５％）［がん性皮膚潰瘍部位の殺菌・臭気の軽減において報告された副作用］、（５％未満）接触皮膚炎、皮膚乾燥、皮膚そう痒、皮膚つっぱり感、皮脂欠乏症、（頻度不明）紅斑、皮膚不快感（皮膚灼熱感、皮膚疼痛、皮膚刺痛）、皮膚刺激、皮膚剥脱、顔面腫脹。
２）．　神経系：（頻度不明）末梢神経障害（四肢のしびれ、感覚鈍麻、錯感覚等）、味覚異常（金属味）。
３）．　胃腸障害：（頻度不明）悪心。
４）．　過敏症：（頻度不明）蕁麻疹、血管浮腫。

高齢者

一般に生理機能が低下している。

授乳婦

９．５．１．　妊娠３ヵ月以内の女性：使用しないこと（妊婦への経口投与により、胎盤関門を通過して胎児へ移行することが報告されている）〔２．３、１６．３．２参照〕。
９．５．２．　妊娠３ヵ月を過ぎた女性：治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ使用すること〔１６．３．２参照〕。
授乳しないことが望ましい（授乳婦への経口投与により、母体血漿中と同程度の濃度で母乳中に移行することが報告されている）〔１６．３．３参照〕。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　〈効能共通〉刺激感を伴う皮膚症状が認められた場合は、使用回数を減らす又は一時的に本剤の使用を中止し、必要に応じ医師の指示を受けるよう患者に指導すること。
１４．２．　薬剤使用時の注意１４．２．１．　〈がん性皮膚潰瘍部位の殺菌・臭気の軽減〉ガーゼ等の交換時に患部を刺激することにより、潰瘍部位の血管が損傷し、出血を招くことがあるので、浸潤させる等本剤塗布部位の乾燥に注意すること。
凍結をさせないこと。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　長期経口投与により、マウスでは肺腫瘍が、またラットでは乳房腫瘍の発生が報告されているが、ハムスターの生涯投与試験では腫瘍はみられていないとの報告がある〔８．３参照〕。
１５．２．２．　経皮投与によるがん原性試験は実施していない。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　がん性皮膚潰瘍に伴う臭気を有する患者２０例に１日最大３０ｇ（メトロニダゾールとして２２５ｍｇ）を７日間潰瘍部位に塗布後の平均最高血漿中濃度は８５２ｎｇ／ｍＬ（範囲：１３６～２８７２ｎｇ／ｍＬ）であり、血漿中トラフ濃度（平均値±標準偏差）は投与７日目で３８０±２８１ｎｇ／ｍＬ、１４日目で５１０±５６５ｎｇ／ｍＬであった。［８．２参照］
１６．１．２　酒さ患者６５例に１日２回（朝及び夜）１２週間投与したとき、血漿中にメトロニダゾールが検出された患者における血漿中トラフ濃度（平均値±標準偏差）は投与４週後で３３±２２ｎｇ／ｍＬ（５９例）、投与１２週後で３１±１８ｎｇ／ｍＬ（５８例）であった。
１６．２　吸収
経口剤に対する相対的バイオアベイラビリティは、４１．２％であった（外国人データ）。
１６．３　分布
１６．３．１　組織分布
メトロニダゾールをラット及びウサギに静脈内投与した後、又はマウス及びラットに経口投与した後の血中から組織への分布は速やかであり、排泄器官（胃腸管、腎臓及び膀胱）並びに肝臓への分布が高かった。投与２４時間後に残存濃度が高かったのは、肝臓、消化管及び腎臓であった。
１６．３．２　胎児への移行
分娩開始初期からメトロニダゾール内服錠２００ｍｇを３時間ごとに投与して、母子の血中濃度を測定したとき、胎盤関門を通過して胎児に移行することが認められた（外国人データ）。［２．３、９．５．１、９．５．２参照］
１６．３．３　母乳中への移行
平均年齢２２．５歳の母親及び生後５日の新生児１０例を選び、母親にメトロニダゾール内服錠２００ｍｇを経口投与し、４時間ごとに授乳して母乳中及び新生児の血中への移行を測定した。母乳中の平均濃度は４時間３．４μｇ／ｍＬ、８時間２．２μｇ／ｍＬ、１２時間１．３μｇ／ｍＬで母親の血中と同程度に移行したが、新生児の血中濃度は痕跡～０．４μｇ／ｍＬと極めて微量であった（測定法：ｐｏｌａｒｏｇｒａｐｈｙ）（外国人データ）。［９．６参照］
１６．４　代謝
主として肝臓で代謝される。
尿中に排泄されたニトロ基を含む代謝物中、未変化のメトロニダゾール及びそのグルクロン酸抱合体が３０～４０％を占め、１‐（２‐ヒドロキシエチル）‐２‐ヒドロキシメチル‐５‐ニトロイミダゾール及びそのグルクロン酸抱合体が主代謝物で４０～５０％を占めた（外国人データ）。
１６．５　排泄
メトロニダゾールをラット及びウサギに静脈内投与した後、又はマウス及びラットに経口投与した後の主要な排泄経路は尿中であり、ラットにおいてメトロニダゾール及び代謝物の腸肝循環は著明には認められなかった。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈がん性皮膚潰瘍部位の殺菌・臭気の軽減〉
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相臨床試験
がん性皮膚潰瘍に伴う臭気を有する患者を対象に本剤１日最大３０ｇを１４日間投与した。その結果、改善率（「においがない」又は「においがあるが不快ではない」にまで改善した割合）は９５．２％（２１例中２０例）であり、９０％信頼区間（正確法）は７９．３～９９．８％であった。
安全性評価対象例２１例中２例（９．５％）に潰瘍部位からの出血の副作用が認められた。
〈酒さ〉
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相臨床試験
酒さに伴う炎症性皮疹（丘疹・膿疱）及び紅斑を有する患者注１）１３０例（各群：６５例）を対象に、本剤又はプラセボを１日２回（朝及び夜）１２週間投与した二重盲検比較試験を実施した。主要評価項目である投与１２週後の炎症性皮疹数の変化率スコア及び紅斑重症度の変化スコアがともに３以上注２）の被験者の割合は、次のとおりであった。
本剤群の安全性評価対象例６５例中６例（９．２％）に副作用が認められた。その内訳は接触皮膚炎が２例（３．１％）、適用部位乾燥、そう痒症、皮膚のつっぱり感、皮脂欠乏症が各１例（１．５％）であった。
表　投与１２週後の有効性
→図表を見る（PDF）

注１）次の酒さ又は皮膚症状が酒さに類似した疾患を合併している患者は除外された。
特殊型の酒さ（集簇性酒さ、電撃性酒さ）、鼻瘤型酒さ単独例、眼型酒さ単独例、酒さ様皮膚炎（口囲皮膚炎、ステロイド誘発性酒さ）、ニキビダニ症、顔面毛包性紅斑黒皮症、脂漏性皮膚炎
注２）定義は次のとおり。
炎症性皮疹数の変化率スコアが３以上：炎症性皮疹数が５０％超減少
紅斑重症度の変化スコアが３以上：紅斑重症度（０～４の５段階で評価）が１段階以上改善
１７．２　製造販売後調査等
〈がん性皮膚潰瘍部位の殺菌・臭気の軽減〉
１７．２．１　国内使用成績調査
有効性解析対象症例において、最終観察時（本剤使用開始から最大３ヵ月後）のにおい改善率（医師の評価が「においがない」又は「においはあるが不快でない」となった症例の割合）は８０．２％（２０３／２５３例）であった。
安全性解析対象症例３０１例中１０例（３．３％）に副作用が認められた。その内訳は適用部位出血６例（２．０％）、適用部位疼痛３例（１．０％）、適用部位乾燥、滲出液が各１例（０．３％）であった。

１８．１　作用機序
〈がん性皮膚潰瘍部位の殺菌・臭気の軽減〉
メトロニダゾールは嫌気性条件下で原虫又は細菌内の酸化還元系によって還元を受け、ニトロソ化合物に変化する。このニトロソ化合物がＤＮＡと結合してＤＮＡ合成を阻害し、また、反応途中で生成したヒドロキシルアミン付加体がＤＮＡ損傷を惹起して、抗原虫作用及び抗菌作用を示す。
〈酒さ〉
メトロニダゾールは、酒さ病変部において増加している活性酸素種の生成を抑制することで抗炎症作用を示す。また、免疫細胞によるＴＮＦ‐αの産生や貪食細胞の免疫能等を抑制することで免疫抑制作用を示す。
１８．２　抗菌作用
メトロニダゾールは、皮膚潰瘍部位において臭気物質（プトレシン、カダベリン）を産生する数種類のグラム陽性及びグラム陰性嫌気性菌に対して抗菌作用を発揮することによってがん性皮膚潰瘍に伴う臭気を軽減する。

製造販売会社

マルホ

販売会社