モイゼルト軟膏１％

禁忌

本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

アトピー性皮膚炎。

用法・用量

通常、成人には１％製剤を１日２回、適量を患部に塗布する。
通常、小児には０．３％製剤を１日２回、適量を患部に塗布する。症状に応じて、１％製剤を１日２回、適量を患部に塗布することができる。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　塗布量は、皮疹の面積０．１㎡あたり１ｇを目安とすること。
７．２．　１％製剤で治療開始４週間以内に症状の改善が認められない場合は、使用を中止すること。
７．３．　症状が改善した場合には継続投与の必要性について検討し、漫然と長期にわたって使用しないこと。
７．４．　小児に１％製剤を使用し、症状が改善した場合は、０．３％製剤への変更を検討すること。

生殖能を有する者

９．１．１．　皮膚感染症を伴う患者：皮膚感染部位を避けて使用し、なお、やむを得ず使用する場合には、あらかじめ適切な抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤による治療を行う、若しくはこれらとの併用を考慮すること。
妊娠可能な女性：妊娠可能な女性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
皮膚：（０．５％以上）適用部位色素沈着障害（１．１％）、適用部位毛包炎、皮膚そう痒症、（０．５％未満）適用部位膿痂疹、適用部位ざ瘡、接触皮膚炎、（頻度不明）適用
部位紅斑、適用部位刺激感、適用部位腫脹。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないことが望ましい（動物実験（雌ラット：皮下）において、臨床曝露量の２６３倍の曝露で、胚死亡率高値・胎仔死亡率高値及び胎仔心室中隔膜性部欠損が報告されている）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（雌ラット：皮下）において、乳汁中への移行（乳汁中濃度は血液中濃度の約１４倍）が報告されている）。

小児等

低出生体重児、新生児又は生後３箇月未満の乳児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤投与時の注意１４．１．１．　粘膜、潰瘍、明らかに局面を形成しているびらん等への塗布は避けること。
１４．１．２．　万が一、眼に入った場合は、直ちに水で洗い流すこと。
光を避けて保存すること。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　動物実験（雄ラット：皮下）において、臨床曝露量の１１６倍の曝露で、精巣上体萎縮・精嚢腺萎縮・前立腺萎縮、精子数低値、精子運動性低下、精子形態異常率高値、未処置雌との交配において交尾率低下・受胎率低下及び着床前死亡率高値が報告されている。
１５．２．２．　動物実験（雌ラット：皮下）において、臨床曝露量の２６３倍の曝露で、交尾率低値・受胎率低値が報告されている。

１６．１　血中濃度
健康成人に本剤０．３％注）、１％及び３％注）５ｇを上背部皮膚１，０００ｃｍ２に１日２回１４日間反復塗布した時の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを添付文書の図１６‐１及び表１６‐１に示す。本剤０．３％、１％及び３％は、いずれも反復塗布７日目に定常状態に達した。
図１６‐１　健康成人における本剤０．３％、１％及び３％反復塗布時の血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）

表１６‐１　本剤０．３％、１％及び３％反復塗布時の薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

〈アトピー性皮膚炎患者（成人）〉
アトピー性皮膚炎患者（１５歳以上）に本剤０．３％及び１％を１日２回８週間反復塗布した時の平均血漿中トラフ濃度は、それぞれ１週後で１．６８ｎｇ／ｍＬ及び４．８９ｎｇ／ｍＬ、４週後で１．９５ｎｇ／ｍＬ及び６．０７ｎｇ／ｍＬ、８週後で１．７２ｎｇ／ｍＬ及び６．１３ｎｇ／ｍＬであった。また、薬物動態パラメータを表１６‐２に示す。
本剤０．３％及び１％の塗布範囲（％）に基づく用量で補正したジファミラストの平均血漿中トラフ濃度は本剤の１日２回反復塗布１週後、４週後、８週後で類似していた。
表１６‐２　本剤０．３％及び１％単回及び反復塗布後の薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

〈アトピー性皮膚炎患者（小児）〉
アトピー性皮膚炎患者（２歳～１４歳）に本剤０．３％及び１％を１日２回反復塗布した時の平均血漿中トラフ濃度は、それぞれ１週後で１．０８ｎｇ／ｍＬ及び２．８８ｎｇ／ｍＬ、４週後で０．９９ｎｇ／ｍＬ及び２．３１ｎｇ／ｍＬであった。
本剤０．３％及び１％の塗布範囲（％）に基づく用量で補正したジファミラストの平均血漿中トラフ濃度は、本剤の１日２回反復塗布１週後、４週後で類似していた。
〈アトピー性皮膚炎患者（３箇月～１歳の乳幼児）〉
アトピー性皮膚炎患者（３箇月～１歳）に本剤０．３％（３６例）及び１％（２８例）を１日２回、４週間反復塗布した時の塗布後４時間の平均血漿中濃度＃は、それぞれ７．１５ｎｇ／ｍＬ及び１１．６ｎｇ／ｍＬであった。
１６．３　分布
ヒト血清蛋白結合率は９９．７％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ、超遠心分離法、０．０３～３μｇ／ｍＬ）。
１６．４　代謝
ジファミラストは、ヒト肝ミクロソームチトクロームＰ４５０の分子種のうち、主にＣＹＰ１Ａ２及びＣＹＰ３Ａ４により代謝される（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．７　薬物相互作用
ジファミラストは、乳癌耐性蛋白（ＢＣＲＰ）の基質である（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
注）本剤の承認された成人における用量は、本剤１％を患部に適量塗布である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験（成人）
アトピー性皮膚炎患者注１）３６４例（１５～７０歳）を対象に本剤１％又は基剤を１日２回、４週間塗布した注２）。主要評価項目である投与４週後のＩＧＡ反応割合は、表１７‐１のとおりであり、本剤群は基剤群に比べ有意に高かった（ｐ＜０．０００１、Ｃｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定）。
表１７‐１　投与４週後のＩＧＡ反応割合
→図表を見る（PDF）

副作用発現頻度は１８２例中１例（０．５％）であり、副作用はアトピー性皮膚炎であった。
注１）Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓ　Ｇｌｏｂａｌ　Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＩＧＡ）スコアが２（軽症）又は３（中等症）、罹病範囲（頭皮を除く）が体表面積の５％以上４０％以下
注２）アトピー性皮膚炎に対する治療は併用禁止、密封法及び重層法は検討していない。
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験（小児）
アトピー性皮膚炎患者注１）２５１例（２～１４歳）を対象に、本剤（０．３％又は１％）又は基剤を１日２回、４週間塗布した注２）。主要評価項目である投与４週後のＩＧＡ反応割合は、表１７‐２のとおりであり、本剤群は基剤群に比べいずれも有意に高かった（０．３％群ｐ＝０．０００５、１％群ｐ＜０．０００１、Ｃｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定）。
表１７‐２　投与４週後のＩＧＡ反応割合
→図表を見る（PDF）

副作用発現頻度は、本剤０．３％群で８３例中５例（６．０％）、本剤１％群で８５例中３例（３．５％）であった。副作用は、本剤０．３％群では膿痂疹２例（２．４％）、毛包炎１例（１．２％）、肝機能検査異常１例（１．２％）及びアトピー性皮膚炎１例（１．２％）、本剤１％群で毛包炎１例（１．２％）、アトピー性皮膚炎１例（１．２％）及び色素沈着障害１例（１．２％）であった。
注１）Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓ　Ｇｌｏｂａｌ　Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＩＧＡ）スコアが２（軽症）又は３（中等症）、罹病範囲（頭皮を除く）が体表面積の５％以上４０％以下
注２）アトピー性皮膚炎に対する治療は併用禁止、密封法及び重層法は検討していない。
１７．１．３　国内長期投与試験
アトピー性皮膚炎患者注１）３６６例（１５～７０歳：１６６例、２～１４歳：２００例）を対象に、本剤（成人は１％、小児は０．３％又は１％）を１日２回、５２週間塗布注２）した。投与５２週後のＩＧＡ反応割合注３）は成人で３４．９４％（５８／１６６例）であり、小児（全体）では５２．５０％（１０５／２００例）であった。
副作用発現頻度は、成人で１６６例中１４例（８．４％）、小児で２００例中１６例（８．０％）であった。主な副作用は、成人ではアトピー性皮膚炎３例（１．８％）及びざ瘡２例（１．２％）、小児でアトピー性皮膚炎４例（２．０％）、色素沈着障害４例（２．０％）及び毛包炎２例（１．０％）であった。
注１）Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓ　Ｇｌｏｂａｌ　Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＩＧＡ）スコアが２（軽症）～４（重症／最重症）、罹病範囲（頭皮を除く）が体表面積の５％以上
注２）ステロイド外用剤、タクロリムス水和物軟膏は必要な場合のみ併用可。全身投与のステロイド剤、免疫抑制剤は併用禁止。ＪＡＫ阻害薬、ヒト型抗ヒトＩＬ‐４／１３受容体モノクローナル抗体製剤、光線療法は併用例がなく、密封法及び重層法は検討していない。
注３）治験薬投与後ＩＧＡが反応（ＩＧＡスコアが０又は１で、かつ２段階以上改善）した患者の割合
１７．１．４　国内長期投与試験（３箇月～１歳の乳幼児）
アトピー性皮膚炎患者注１）４１例（３箇月～１歳）を対象に本剤０．３％を１日２回塗布した注２）。主要評価項目である本剤０．３％を４週間塗布後のＩＧＡ反応割合注３）は、５６．１０％（２３／４１例）であった。４週後以降は本剤０．３％又は１％を１日２回塗布した。５２週間塗布後のＩＧＡ反応割合は、７５．６１％（３１／４１例）であった。
副作用発現頻度は４１例中１例（２．４％）であり、副作用は毛包炎であった。
注１）Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓ　Ｇｌｏｂａｌ　Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＩＧＡ）スコアが２（軽症）又は３（中等症）、罹病範囲（頭皮を除く）が体表面積の５％以上４０％以下
注２）アトピー性皮膚炎に対する治療は併用禁止、密封法及び重層法は検討していない。
注３）ＩＧＡスコアが０又は１で、かつ２段階以上改善した患者の割合。ＩＧＡスコアが欠測の場合は非改善として扱った。

１８．１　作用機序
ジファミラストはホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）４の活性を阻害する。ＰＤＥ４は多くの免疫細胞に存在し、ｃＡＭＰを特異的に分解する働きを持つ。本作用機序に基づき、炎症細胞の細胞内ｃＡＭＰ濃度を高め種々のサイトカイン及びケモカインの産生を制御することにより皮膚の炎症を抑制する。
１８．２　ＰＤＥ４阻害作用
ＰＤＥ４（ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ及びＰＤＥ４Ｄ）に対して阻害作用を示し、特にＰＤＥ４Ｂを強く阻害した（ＩＣ５０＝０．０１１２μｍｏｌ／Ｌ）（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．３　サイトカイン産生に対する作用
ヒト末梢血単核球において、リポポリサッカライド刺激によるＴＮＦ‐α、ＧＭ‐ＣＳＦ、ＭＩＰ‐１α及びＭＩＰ‐１βの産生を抑制し、ＩＬ‐６及びＩＬ‐１０の産生を促進した。また、抗ＣＤ３抗体と抗ＣＤ２８抗体の共刺激によるＴＮＦ‐α、ＩＬ‐２、ＩＬ‐４、ＩＬ‐５、ＩＬ‐１０、ＩＬ‐１３、ＩＬ‐２２、ＩＦＮ‐γ、ＧＭ‐ＣＳＦ及びＲＡＮＴＥＳの産生を抑制した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．４　アレルギー性慢性皮膚炎に対する作用
ハプテン反復塗布により誘導されるマウスのアレルギー性慢性皮膚炎モデルにおいて、ジファミラスト軟膏の４週間塗布により濃度依存的に皮膚の肥厚を改善し、病変局所への炎症性細胞の浸潤を抑制した。
１８．５　引っ掻きによる慢性皮膚炎に対する作用
マウスの引っ掻きによる慢性皮膚炎モデルにおいて、ジファミラストの６週間塗布により皮膚症状の改善が認められた。

製造販売会社

大塚製薬

販売会社