ブイタマークリーム１％

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

１）．　アトピー性皮膚炎。
２）．　尋常性乾癬。

用法・用量

〈アトピー性皮膚炎〉
通常、成人及び１２歳以上の小児には、１日１回、適量を患部に塗布する。
〈尋常性乾癬〉
通常、成人には、１日１回、適量を患部に塗布する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈効能共通〉症状が改善した場合には継続投与の必要性について検討し、漫然と長期にわたって使用しないこと。
７．２．　〈アトピー性皮膚炎〉治療開始８週間以内に症状の改善が認められない場合は、使用を中止すること。
７．３．　〈尋常性乾癬〉治療開始１２週間以内に症状の改善が認められない場合は、使用を中止すること。

合併症・既往歴等のある患者

９．１．１．　皮膚感染症を伴う患者：皮膚感染部位を避けて使用し、なお、やむを得ず使用する場合には、あらかじめ適切な抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤による治療を行うこと、又はこれらとの併用を行うことを考慮すること。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　感染症及び寄生虫症：（５％以上）適用部位毛包炎（１７．０％）、（１～５％未満）毛包炎。
２）．　神経系障害：（５％以上）頭痛。
３）．　胃腸障害：（１％未満）上腹部痛、悪心。
４）．　皮膚及び皮下組織障害：（５％以上）接触皮膚炎、（１～５％未満）ざ瘡、乾癬、アトピー性皮膚炎、（１％未満）皮膚炎、毛孔性角化症、皮膚そう痒症、皮脂欠乏症、ざ瘡様皮膚炎、湿疹、皮膚色素沈着障害。
５）．　一般・全身障害及び投与部位の状態：（５％以上）適用部位ざ瘡、（１～５％未満）適用部位刺激感、適用部位そう痒感、適用部位変色、適用部位多毛症、適用部位湿疹、（１％未満）適用部位疼痛、適用部位腫脹。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ使用すること（動物実験（ラット、皮下投与）で、臨床曝露量の１０８倍の曝露量で胎仔体重低値及び胎仔骨格変異（胎仔鼻骨不完全骨化）の増加が報告されており、動物実験（ウサギ、皮下投与）で、臨床曝露量の１１倍の曝露量で母動物体重増加量減少が認められ、胎仔死亡及び胎仔骨格変異（胎仔頭頂骨過剰縫合線及び胎仔頭頂間骨過剰縫合線）の軽度な増加が報告されている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット、皮下投与）で、乳汁中に移行することが報告されている）。

小児等

〈アトピー性皮膚炎〉アトピー性皮膚炎の１２歳未満の小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
〈尋常性乾癬〉尋常性乾癬の小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤投与時の注意１４．１．１．　粘膜、潰瘍、明らかに局面を形成しているびらん等への塗布は避けること。
１４．１．２．　万一、眼に入った場合は、直ちに水で洗い流すこと。

１６．１　血中濃度
〈アトピー性皮膚炎〉
１２歳以上のアトピー性皮膚炎患者に本剤１％を１日１回反復塗布し、タピナロフの血漿中濃度を測定したａ）（定量下限：ＺＢＢ４‐１試験及びＺＢＢ４‐２試験は５０．０ｐｇ／ｍＬ、２０３１２１試験は４０．０ｐｇ／ｍＬ）。タピナロフの血漿中濃度が測定可能であった患者割合は、塗布４週時では２８．２％（１１７／４１５例）、塗布８週時では２８．３％（１１６／４１０例）、塗布２４週時では１９．０％（７０／３６８例）、塗布５２週時では１０．３％（２４／２３４例）であった。血漿中濃度の最大値は、塗布４週時では２０９００ｐｇ／ｍＬ、塗布８週時では５３８０ｐｇ／ｍＬ、塗布２４週時では２６１０ｐｇ／ｍＬ、塗布５２週時では４７４ｐｇ／ｍＬであった。
ａ）第ＩＩ相臨床試験（２０３１２１試験）の日本人集団及び第ＩＩＩ相臨床試験（ＺＢＢ４‐１試験、ＺＢＢ４‐２試験）の併合解析結果
〈尋常性乾癬〉
１８歳以上の尋常性乾癬患者に本剤１％を１日１回反復塗布し、タピナロフの血漿中濃度を測定したｂ）（定量下限：５０．０ｐｇ／ｍＬ）。タピナロフの血漿中濃度が測定可能であった患者割合は、塗布４週時では１２．４％（４７／３８０例）、塗布１２週時では１１．２％（４３／３８３例）、塗布２４週時では６．６％（２１／３１７例）、塗布５２週時では１．８％（４／２２４例）であった。血漿中濃度の最大値は、塗布４週時では７４３ｐｇ／ｍＬ、塗布１２週時では１０７０ｐｇ／ｍＬ、塗布２４週時では１７７０ｐｇ／ｍＬ、塗布５２週時では２８７ｐｇ／ｍＬであった。
ｂ）第ＩＩＩ相臨床試験（ＺＢＡ４‐１試験、ＺＢＡ４‐２試験）の併合解析結果
１６．３　分布
タピナロフのヒト血漿中蛋白結合率は９９．１～９９．４％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４　代謝
タピナロフは、ヒト皮膚ミクロソームでは代謝されなかった。タピナロフの肝代謝には、ＣＹＰ１Ａ２及びＣＹＰ３Ａ４による酸化、ＵＤＰ‐グルクロン酸転移酵素（ＵＧＴ）１Ａ９によるグルクロン酸抱合及び硫酸転移酵素（ＳＵＬＴ）１Ａ１、ＳＵＬＴ１Ａ３及びＳＵＬＴ１Ｅ１による硫酸抱合が寄与する（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．５　排泄
ミニブタに１４Ｃ標識したタピナロフ１％を１０ｍｇ／ｋｇ単回経皮投与したとき、投与１０時間後の投与部位の拭き取り及び投与１６８時間後の皮膚組織中から、投与放射能のそれぞれ８２．５％及び１．３％が回収された。また、投与１６８時間後までの尿及び糞中に、投与放射能のそれぞれ０．３１％及び０．２２％が排泄された。
ラットに１４Ｃ標識したタピナロフ２ｍｇ／ｋｇを単回皮下投与したとき、投与７２時間後までの尿、糞及び胆汁中に、投与放射能のそれぞれ２０．９％、５．３２％及び６７．３％が排泄された。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈アトピー性皮膚炎〉
１７．１．１　第ＩＩＩ相比較試験及び継続投与試験（ＺＢＢ４‐１試験）
中等症又は重症注１）の１２歳以上のアトピー性皮膚炎患者２１６例を対象に、本剤又は基剤を１日１回、８週間反復塗布した注２）。主要評価項目である塗布８週時のＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓ　Ｇｌｏｂａｌ　Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＩＧＡ）反応率注３）は、表１のとおりであった。その後、継続可能な症例では本剤を１日１回、１６週間反復塗布した。いずれの投与群でも、本剤の塗布開始後、ＩＧＡスコアの経時的な改善傾向が認められ、ＩＧＡ反応率の経時的な上昇が認められた。
注１）ＩＧＡスコアが３（中等症）又は４（重症）、Ｅｃｚｅｍａ　Ａｒｅａ　ａｎｄ　Ｓｅｖｅｒｉｔｙ　Ｉｎｄｅｘ（ＥＡＳＩ）スコア（被髪頭部を除く）が１０以上、病変％ＢＳＡ（病変が占める体表面積の割合）が５％以上３０％以下（被髪頭部を除く）
注２）アトピー性皮膚炎に対する治療は併用禁止とした（ただし、８週以降は必要な場合に限り併用可能とした）。
注３）ＩＧＡスコアが０（消失）又は１（ほぼ消失）で、かつベースラインから２段階以上改善した患者の割合
表１　塗布８週時のＩＧＡ反応率
→図表を見る（PDF）

本剤を使用した患者における副作用発現割合は、４４．２％（８８／１９９例）であった。主な副作用は、適用部位毛包炎１５．６％（３１／１９９例）、頭痛１１．１％（２２／１９９例）、適用部位ざ瘡８．５％（１７／１９９例）、毛包炎及びざ瘡がそれぞれ４．０％（８／１９９例）及びアトピー性皮膚炎３．０％（６／１９９例）であった。
１７．１．２　第ＩＩＩ相長期投与試験（ＺＢＢ４‐２試験）
軽症～重症注４）の１２歳以上のアトピー性皮膚炎患者２９１例を対象に、本剤を１日１回、５２週間反復塗布した注５）。有効性解析対象２９０例において、ＩＧＡ反応率は、塗布５２週時４１．３％（９７／２３５例）であった。
副作用発現割合は、６１．５％（１７９／２９１例）であった。主な副作用は、適用部位毛包炎１７．９％（５２／２９１例）、適用部位ざ瘡１６．２％（４７／２９１例）、頭痛１３．７％（４０／２９１例）、アトピー性皮膚炎８．２％（２４／２９１例）、ざ瘡７．２％（２１／２９１例）及び接触皮膚炎５．５％（１６／２９１例）であった。
注４）ＩＧＡスコアが２（軽症）以上４（重症）以下、ＥＡＳＩスコア（被髪頭部を除く）が５以上、病変％ＢＳＡが５％以上３０％以下（被髪頭部を除く）
注５）アトピー性皮膚炎に対する治療は併用禁止とした（ただし、必要な場合に限り併用可能とした）。
〈尋常性乾癬〉
１７．１．３　第ＩＩＩ相比較試験及び継続投与試験（ＺＢＡ４‐１試験）
軽症～重症注６）の１８歳以上の尋常性乾癬患者１５８例を対象に、本剤又は基剤を１日１回、１２週間反復塗布した注７）。主要評価項目である塗布１２週時のＰｈｙｓｉｃｉａｎ　Ｇｌｏｂａｌ　Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＰＧＡ）反応率注８）は、表２のとおりであった。その後、継続可能な症例では本剤を１日１回、１２週間反復塗布した。いずれの投与群でも、本剤の塗布開始後、ＰＧＡスコアの経時的な改善傾向が認められ、ＰＧＡ反応率の経時的な上昇が認められた。
注６）ＰＧＡスコアが２（軽症）以上４（重症）以下、ＰＡＳＩ（Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ　Ａｒｅａ　ａｎｄ　Ｓｅｖｅｒｉｔｙ　Ｉｎｄｅｘ）スコア（被髪頭部を除く）が５以上、病変％ＢＳＡが３％以上２０％以下（被髪頭部を除く）
注７）乾癬に対する治療は併用禁止とした（ただし、１２週以降は必要な場合に限り併用可能とした）。
注８）ＰＧＡスコアが０（消失）又は１（ほぼ消失）で、かつベースラインから２段階以上改善した患者の割合
表２　塗布１２週時のＰＧＡ反応率
→図表を見る（PDF）

本剤を使用した患者における副作用発現割合は、４４．０％（６６／１５０例）であった。主な副作用は、適用部位毛包炎１３．３％（２０／１５０例）、接触皮膚炎１２．７％（１９／１５０例）、毛包炎５．３％（８／１５０例）、乾癬４．７％（７／１５０例）及び適用部位刺激感４．０％（６／１５０例）であった。
１７．１．４　第ＩＩＩ相長期投与試験（ＺＢＡ４‐２試験）
軽症～重症注９）の１８歳以上の尋常性乾癬患者３０５例を対象に、本剤を１日１回、５２週間反復塗布した注１０）。有効性解析対象３０４例において、ＰＧＡ反応率は塗布５２週時５６．３％（１２６／２２４例）であった。
副作用発現割合は、５５．４％（１６９／３０５例）であった。主な副作用は、適用部位毛包炎１９．０％（５８／３０５例）、接触皮膚炎１４．４％（４４／３０５例）、乾癬９．８％（３０／３０５例）及び毛包炎５．６％（１７／３０５例）であった。
注９）ＰＧＡスコアが２（軽症）以上４（重症）以下、ＰＡＳＩスコア（被髪頭部を除く）が５以上、病変％ＢＳＡが３％以上２０％以下（被髪頭部を除く）
注１０）乾癬に対する治療は併用禁止とした（ただし、必要な場合に限り併用可能とした）。

１８．１　作用機序
タピナロフは、リガンド依存的な転写因子である芳香族炭化水素受容体（ＡｈＲ）を活性化することにより、種々の遺伝子発現を調節する。本作用機序に基づき、炎症性サイトカインを低下させ、抗酸化分子の発現を誘導して、皮膚の炎症を抑制するとともに、皮膚バリア機能を改善する。
１８．２　ＡｈＲに対する作用
ヒト末梢血単核細胞において、ＡｈＲの活性化の指標であるＣＹＰ１Ａ１の遺伝子発現を誘導した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．３　サイトカイン産生に対する作用
ヒト末梢血単核細胞において、Ｔ細胞刺激により誘発されるサイトカイン（ＩＬ‐４及びＩＬ‐１７Ａ）の産生を抑制した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．４　抗酸化作用
ヒト末梢血単核細胞において、抗酸化作用の指標であるＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：ｑｕｉｎｏｎｅ　ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ　１（ＮＱＯ１）の遺伝子発現を誘導した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．５　皮膚炎に対する作用
アトピー性皮膚炎モデルマウスにおいて、ＩＬ‐４を低下させ、ＮＱＯ１の遺伝子発現を誘導し、皮膚の炎症を抑制した。乾癬モデルマウスにおいて、ＩＬ‐１７Ａを低下させ、ＮＱＯ１の遺伝子発現を誘導し、皮膚の炎症を抑制した。
１８．６　皮膚バリア機能に対する作用
アトピー性皮膚炎モデルマウスにおいて、皮膚バリア機能の低下を示唆する経皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）の増加を抑制した。

製造販売会社

日本たばこ産業

販売会社

鳥居薬品