ヘマンジオルシロップ小児用０．３７５％

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　気管支喘息、気管支痙攣のおそれのある患者［気管支を収縮し、喘息症状が誘発又は悪化するおそれがある］〔１１．１．３参照〕。
２．３．　低血糖の患者［本剤は低血糖を悪化させやすく、その症状をマスクし、発見を遅らせる危険性がある］〔７．３、８．３、１１．１．２参照〕。
２．４．　重度徐脈、房室ブロック＜２・３度＞、洞房ブロック、洞不全症候群の患者［これらの症状が悪化するおそれがある］〔９．１．２、１１．１．１参照〕。
２．５．　心原性ショックの患者［心機能を抑制し、症状が悪化するおそれがある］。
２．６．　コントロール不良の心不全の患者〔９．１．１参照〕。
２．７．　重度低血圧症の患者〔９．１．４、１１．１．１参照〕。
２．８．　重度末梢循環障害の患者（レイノー症候群、壊疽等）［症状が悪化するおそれがある］。
２．９．　褐色細胞腫又はパラガングリオーマの患者［血圧が急激に上昇するおそれがある］。
２．１０．　異型狭心症の患者［症状が悪化するおそれがある］。

効能・効果

乳児血管腫。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤についての十分な知識と乳児血管腫の治療経験を持つ医師が、本剤の有益性が危険性を上回ると判断した場合にのみ投与すること。
５．２．　原則として、全身治療が必要な増殖期の乳児血管腫に使用すること。

用法・用量

通常、プロプラノロールとして１日１ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇを２回に分け、空腹時を避けて経口投与する。投与は１日１ｍｇ／ｋｇから開始し、２日以上の間隔をあけて１ｍｇ／ｋｇずつ増量し、１日３ｍｇ／ｋｇで維持するが、患者の状態に応じて適宜減量する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　次を参考に、１日投与量を２回に分け、９時間以上あけて投与すること。また、患者の体重に応じ、投与量を調整すること。
［製剤としての１日投与量：１日２回分割投与］
１）．　プロプラノロールとしての１日投与量１ｍｇ／ｋｇ：
①．　体重２ｋｇ：０．５ｍＬ。
②．　体重３ｋｇ：０．８ｍＬ。
③．　体重４ｋｇ：１．１ｍＬ。
④．　体重５ｋｇ：１．３ｍＬ。
⑤．　体重６ｋｇ：１．６ｍＬ。
⑥．　体重７ｋｇ：１．９ｍＬ。
⑦．　体重８ｋｇ：２．１ｍＬ。
⑧．　体重９ｋｇ：２．４ｍＬ。
⑨．　体重１０ｋｇ：２．７ｍＬ。
２）．　プロプラノロールとしての１日投与量２ｍｇ／ｋｇ：
①．　体重２ｋｇ：１．１ｍＬ。
②．　体重３ｋｇ：１．６ｍＬ。
③．　体重４ｋｇ：２．１ｍＬ。
④．　体重５ｋｇ：２．７ｍＬ。
⑤．　体重６ｋｇ：３．２ｍＬ。
⑥．　体重７ｋｇ：３．７ｍＬ。
⑦．　体重８ｋｇ：４．３ｍＬ。
⑧．　体重９ｋｇ：４．８ｍＬ。
⑨．　体重１０ｋｇ：５．３ｍＬ。
３）．　プロプラノロールとしての１日投与量３ｍｇ／ｋｇ：
①．　体重２ｋｇ：１．６ｍＬ。
②．　体重３ｋｇ：２．４ｍＬ。
③．　体重４ｋｇ：３．２ｍＬ。
④．　体重５ｋｇ：４．０ｍＬ。
⑤．　体重６ｋｇ：４．８ｍＬ。
⑥．　体重７ｋｇ：５．６ｍＬ。
⑦．　体重８ｋｇ：６．４ｍＬ。
⑧．　体重９ｋｇ：７．２ｍＬ。
⑨．　体重１０ｋｇ：８．０ｍＬ。
７．２．　患者が薬剤を吐き出した場合でも追加投与はしないこと。
７．３．　低血糖を起こすおそれがあるため、空腹時の投与を避け、授乳中・食事中又は直後に投与すること。食事を十分に摂取していない、又は嘔吐している場合は投与しないこと〔２．３、８．３、１１．１．２参照〕。
７．４．　本剤による治療にあたっては経過を十分観察し、投与開始２４週間を目安に有効性を評価し、本剤による治療継続の必要性を検討すること〔１７．１．１参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　小児科医との連携のもと、初回投与時及び増量時は、心拍数、血圧、呼吸状態、血糖値等を少なくとも投与２時間後まで１時間毎に確認すること。
８．２．　急性気管支異常・急性肺異常、呼吸困難又は喘鳴を伴う下気道感染が認められた場合は投与しないこと。
８．３．　本剤は低血糖から回復するためのカテコールアミンの作用を抑制する可能性及び、低血糖の症状（頻脈、振戦等）をマスクする可能性があるので注意すること（特に、食事を十分に摂取していない、又は嘔吐している場合は低血糖悪化させやすいので投与しないこと）〔２．３、７．３、１１．１．２参照〕。
８．４．　反射性頻脈が減弱し、低血圧のリスクが高くなるため、全身麻酔薬を使用する処置が予定されている場合は、処置の少なくとも４８時間前に本剤の投与を中止すること。
９．１．１．　心不全＜コントロール不良の心不全を除く＞の患者：心機能を抑制し、症状が悪化するおそれがある〔２．６参照〕。
９．１．２．　徐脈＜重度徐脈を除く＞の患者：症状が悪化するおそれがある〔２．４、１１．１．１参照〕。
９．１．３．　房室ブロック＜１度＞の患者：房室伝導時間が延長し、症状が悪化するおそれがある〔１１．１．１参照〕。
９．１．４．　低血圧＜重度低血圧症を除く＞の患者：心機能を抑制し、症状が悪化するおそれがある〔２．７、１１．１．１参照〕。
９．１．５．　潰瘍を伴う乳児血管腫の患者：高カリウム血症が報告されている〔１１．１．４参照〕。
９．１．６．　ＰＨＡＣＥ症候群の患者：血圧低下や血流量低下により、脳卒中のリスクを高める可能性がある。
９．２．１．　重篤な腎機能障害の患者：薬物の代謝・排泄が影響をうける可能性がある。
９．３．１．　重篤な肝機能障害の患者：薬物の代謝が影響をうける可能性がある。

相互作用

本剤は、主として肝代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ１９によって代謝される〔１６．４参照〕。
１０．２．　併用注意：１）．　交感神経系に対し抑制的に作用する他の薬剤（レセルピン、β遮断剤＜チモロール等の点眼剤を含む＞等）［交感神経系の過剰の抑制＜徐脈・心不全等＞をきたすことがあるので、減量するなど慎重に投与すること（相互に作用（交感神経抑制作用）を増強させる）］。
２）．　血糖降下剤（インスリン、トルブタミド、アセトヘキサミド等）［血糖降下作用
が増強されることがあり、また、低血糖症状＜頻脈等＞をマスクすることがあるので血糖値に注意すること（血糖値が低下するとカテコールアミンが副腎から分泌され肝でのグリコーゲンの分解を促し血糖値を上昇させるが、肝臓のβ受容体が遮断されているとカテコールアミンによる血糖上昇作用が抑えられ、血糖降下作用が増強する可能性があり、また、カテコールアミンによる頻脈のような低血糖症状がマスクされると考えられている）］。
３）．　カルシウム拮抗剤（ベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピン等）［ベラパミル、ジルチアゼム等では、低血圧・徐脈・房室ブロック等の伝導障害、心不全が発現するおそれがあるので減量するなど注意し、また、ジヒドロピリジン系薬剤でも、低血圧、心不全が発現するおそれがあるので注意すること（相互に作用（心収縮力や刺激伝導系の抑制作用、降圧作用等）を増強させ、薬物動態的な相互作用のメカニズムは解明されていないが、肝血流量の変化によって本剤の代謝が影響をうけると考えられている）］。
４）．　クロニジン［クロニジンの投与中止後のリバウンド現象＜血圧上昇・頭痛・嘔気等＞を増強する可能性があるので、クロニジンを中止する場合には、本剤を先に中止し、その後数日間観察した後、クロニジンを中止し、また、クロニジンから本剤へ投与を変更する場合にはクロニジンを中止した数日後から本剤を投与すること（クロニジンを投与されている患者でクロニジンを中止すると、血中カテコールアミンが上昇し、血圧上昇をきたすが、β遮断剤が投与されていると、カテコールアミンによるα刺激作用が優位になり、血管収縮がさらに増強される）］。
５）．　クラス１抗不整脈剤（ジソピラミド、プロカインアミド等）、クラス３抗不整脈剤（アミオダロン等）［過度の心機能抑制＜徐脈・心停止等＞があらわれることがあるので、減量するなど慎重に投与すること（抗不整脈剤は陰性変力作用及び陰性変時作用を有するが、β遮断剤もカテコールアミンの作用を遮断することにより心機能を抑制するため、併用により心機能が過度に抑制される）］。
６）．　交感神経刺激剤（アドレナリン等）［相互の薬剤の効果が減弱し、また、血管収縮、血圧上昇をきたすことがあるので注意すること（非選択性のβ遮断剤により末梢血管のβ受容体が遮断された状態でアドレナリンなどの交感神経作動薬が投与されると、α受容体を介する血管収縮作用のみがあらわれる、また、徐脈は副交感神経の反射によるものである）］。
７）．　麻酔剤（セボフルラン等）［反射性頻脈が弱まり低血圧のリスクが増加することがあるので、陰性変力作用の小さい麻酔剤を選択し、また、心筋抑制作用を有する麻酔剤との併用は出来るだけ避けること（麻酔剤により低血圧が起こると反射性の頻脈が起こるが、β遮断剤が併用されていると、反射性の頻脈を弱め、低血圧が強められる可能性があり、また、陰性変力作用を有する麻酔剤では、相互に作用を増強させる）］。
８）．　リドカイン［リドカインの代謝を遅延させ血中濃度を上昇させることがあるので併用は避けること（本剤が肝血流量を減らし、また肝の薬物代謝酵素を阻害するために、リドカインの代謝が遅れると考えられている）］。
９）．　ジギタリス製剤［房室伝導時間が延長し徐脈・房室ブロック等が発現することがあるので注意すること（ジギタリス、β遮断剤はともに房室結節伝導時間を延長させるので、ジギタリス中毒時には特に注意を要する）］。
１０）．　シメチジン［本剤の血中濃度が上昇し作用が増強する可能性があるので注意すること（シメチジンが肝血流量を低下させ、また、肝の薬物代謝酵素を阻害することにより、肝での本剤の分解が低下し、血中濃度が上昇すると考えられている）］。
１１）．　クロルプロマジン［本剤とクロルプロマジンの作用がそれぞれに増強することがある（本剤とクロルプロマジンが薬物代謝酵素を競合するために、本剤、クロルプロマジンともに血中濃度が上昇すると考えられている）］。
１２）．　ヒドララジン［本剤の血中濃度が上昇し作用が増強する可能性があるので注意すること（ヒドララジンが肝血流量を増加させるためと考えられている）］。
１３）．　非ステロイド性抗炎症剤（インドメタシン等）［乳児血管腫への影響は不明であるが、本剤の降圧作用が減弱することがある（非ステロイド性抗炎症剤は血管拡張作用
を有するプロスタグランジンの合成を阻害する）］。
１４）．　リファンピシン［本剤の血中濃度が低下し作用が減弱する可能性があるので注意すること（リファンピシンが肝酵素を誘導し、本剤の代謝・消失を促進すると考えられている）］。
１５）．　キニジン、プロパフェノン［本剤の血中濃度が上昇し作用が増強する可能性があるので注意すること（チトクロームＰ４５０によって代謝をうける薬剤との間で、血中濃度が影響をうける可能性がある）］。
１６）．　ワルファリン［ワルファリンの血中濃度が上昇し作用が増強する可能性があるので注意すること（相互作用のメカニズムは解明されていないが、本剤がワルファリンの肝代謝を阻害することが考えられている）］。
１７）．　コレスチラミン＜経口＞［本剤の血中濃度が低下し作用が減弱する可能性があるので注意すること（本剤と陰イオン交換樹脂であるコレスチラミンが消化管内で結合し、本剤の吸収が遅延・抑制する可能性がある）］。
１８）．　副腎皮質ホルモン剤（プレドニゾロン）［副腎皮質ホルモン剤を長期間使用している患者等では、副腎皮質機能抑制が生じる場合があり、このような患者においては、本剤は低血糖のリスクを高める可能性があるので注意すること（本剤は低血糖から回復するためのカテコールアミンの作用を抑制する可能性及び低血糖の症状（頻脈、振戦等）をマスクする可能性があると考えられる）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　低血圧（０．９％）、徐脈（０．５％）、房室ブロック（０．２％）〔２．４、２．７、９．１．２－９．１．４参照〕。
１１．１．２．　低血糖（０．５％）：痙攣、意識障害（意識混濁、昏睡）をきたした例も報告されている〔２．３、７．３、８．３参照〕。
１１．１．３．　気管支痙攣（０．２％）：気管支痙攣、気管支反応性亢進（喘鳴、咳嗽や発熱を伴う気管支炎悪化及び細気管支炎悪化等の気道感染症悪化）があらわれることがある〔２．２参照〕。
１１．１．４．　高カリウム血症（頻度不明）：乳児血管腫の細胞が崩壊し、高カリウム血症があらわれることがある〔９．１．５参照〕。
１１．１．５．　無顆粒球症（頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（１％未満）紅斑、発疹、（頻度不明）蕁麻疹。
２）．　循環器：（１％以上）血圧低下、（１％未満）心電図ＱＴ延長、（頻度不明）レイノー現象、血管収縮。
３）．　精神神経系：（１％以上）睡眠障害、悪夢、傾眠、激越、易刺激性。
４）．　呼吸器：（１％以上）喘鳴、（１％未満）咳嗽、上気道感染、気管支炎、細気管支炎。
５）．　消化器：（１％以上）下痢、食欲減退、嘔吐、吐き戻し、便秘、腹痛、排便回数増加、（１％未満）悪心、放屁、異常便。
６）．　肝臓：（１％以上）ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加、（１％未満）ＡＬＰ増加。
７）．　血液：（１％以上）好中球数減少、（１％未満）貧血。
８）．　その他：（１％以上）末梢冷感、多汗症、発熱、気分変化、（１％未満）泣き、冷汗、無力症、脱毛症、体重減少、血中カリウム増加、（頻度不明）おむつ皮膚炎、乾癬様皮膚炎。

小児等

出生後５週未満の患者には慎重に投与すること。低出生体重児、新生児、出生後５週未満の乳児を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

光を避けて保存すること（本剤は光により変色することがある）。
瓶は使用前に振らないこと。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報β遮断剤（プロプラノロール、アテノロール等）服用中の患者では、他の薬剤によるアナフィラキシー反応がより重篤になることがあり、通常用量のアドレナリンによる治療に抵抗するとの報告がある（外国人データ）、一方、アナフィラキシー反応に対してグルカゴン静注が有効であったとの報告がある。

１６．１　血中濃度
国内の乳児血管腫患者に、本剤をプロプラノロールとして３ｍｇ／ｋｇ／日の用量で１日２回反復経口投与したとき、１２週間後の投与２時間後の血漿中濃度（平均値±標準偏差）は、生後３５～９０日齢では７２．４±４２．４ｎｇ／ｍＬ（１１例）、生後９１～１５０日齢では９３．２±４８．０ｎｇ／ｍＬ（２０例）であった。
外国の乳児血管腫患者に、本剤をプロプラノロールとして３ｍｇ／ｋｇ／日の用量で１日２回反復経口投与したとき、４週間後又は１２週間後の投与２時間後の血漿中濃度（平均値±標準偏差）は、それぞれ７１．７±２８．１ｎｇ／ｍＬ（８例）及び７３．６±４１．９ｎｇ／ｍＬ（１１例）であり、添付文書の図のように推移した（外国人データ）。
血漿中未変化体濃度推移

１６．２　吸収
プロプラノロールは健康成人に経口投与後ほぼ完全に吸収されるが、肝臓で初回通過効果を強く受けるため全身循環に到達するプロプラノロールの割合は平均で約２５％である（外国人データ）。
１６．３　分布
プロプラノロールの血漿タンパク結合率は９３．６％であり、主に血漿中のα１‐酸性糖タンパク質と結合する（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。プロプラノロールの分布容積は３．６Ｌ／ｋｇである。プロプラノロールは血液脳関門及び胎盤を通過し、母乳にも分布する。
１６．４　代謝
プロプラノロールは主として肝臓で代謝され、主に芳香族水酸化（主に４‐水酸化）、Ｎ‐脱アルキル化後にさらに側鎖の酸化、及び直接的なグルクロン酸抱合の３つの経路で代謝される。主な最終代謝物は、プロプラノロールのグルクロン酸抱合体、ナフトキシ乳酸、４‐ヒドロキシプロプラノロールのグルクロン酸及び硫酸抱合体である（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。［１０．参照］
１６．５　排泄
健康成人では、経口投与された１４Ｃ‐プロプラノロールの大部分が４８時間以内に代謝され、尿中に排泄される。未変化体として尿中に排泄されるのは、投与量の１％未満である（外国人データ）。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相臨床試験
増殖期の乳児血管腫患者（生後３５日～１５０日）を対象とした非盲検非対照試験の結果、有効性解析対象症例３２例のうち３ｍｇ／ｋｇ／日の２４週間投与後に血管腫が治癒又はほぼ治癒した割合は、７８．１％（２５／３２例）であった。
安全性解析対象症例３２例中１０例（３１．３％）に副作用が認められた。主な副作用は、下痢４例（１２．５％）、ＡＳＴ増加２例（６．３％）、ＡＬＴ増加２例（６．３％）、拡張期血圧低下２例（６．３％）、収縮期血圧低下２例（６．３％）等であった。［７．４参照］
１７．１．２　海外第ＩＩ／ＩＩＩ相臨床試験
増殖期の乳児血管腫患者（生後３５日～１５０日）を対象とした二重盲検比較試験の結果、有効性解析対象症例２７６例のうち血管腫が治癒又はほぼ治癒した割合は、３ｍｇ／ｋｇ／日を２４週間投与した群では６０．４％（６１／１０１例）であり、プラセボ群３．６％（２／５５例）と比べ有意に高かった（Ｐ＜０．００１）。
３ｍｇ／ｋｇ／日を２４週間投与した群の安全性解析対象症例１０１例中３５例（３４．７％）に副作用が認められた。主な副作用は、末梢冷感９例（８．９％）、下痢８例（７．９％）、睡眠障害７例（６．９％）、悪夢５例（５．０％）、中期不眠症４例（４．０％）等であった（外国人データ）。

１８．１　作用機序
プロプラノロールはヒトのβ１‐、β２‐及びβ３‐アドレナリン受容体に結合する（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。また、そのβ受容体遮断作用によりウサギの右心房、大動脈及び胃の平滑筋標本におけるβ受容体刺激による反応を抑制する（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
本剤の薬効発現機序は明らかではないが、β受容体遮断作用に基づく薬理作用が関係すると考えられる。
１８．２　血管収縮作用
プロプラノロールは、イヌ冠状動脈の平滑筋標本を収縮させる（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．３　細胞増殖抑制作用
プロプラノロールは、ヒト臍帯静脈内皮細胞及び乳児血管腫由来内皮細胞の増殖を抑制する（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．４　血管新生抑制作用
プロプラノロールは、ヒト臍帯静脈内皮細胞の遊走及び管腔形成、並びにヒト皮膚微小血管内皮細胞及び乳児血管腫由来内皮細胞の管腔形成を抑制する（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．５　アポトーシス誘導作用
プロプラノロールはヒト臍帯静脈内皮細胞及び乳児血管腫由来内皮細胞においてカスパーゼ活性及びアポトーシス誘導因子の発現を亢進させ、アポトーシスを誘導する（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

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マルホ

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