エルデカルシトールカプセル０．７５μｇ「日医工」

禁忌

２．１．　妊婦、妊娠している可能性のある女性又は授乳婦〔９．５妊婦、９．６授乳婦の項参照〕。
２．２．　本剤の成分に対し過敏症の既往のある患者。

効能・効果

骨粗鬆症。
（効能又は効果に関連する注意）
本剤の適用にあたっては、日本骨代謝学会の診断基準等を参考に、骨粗鬆症との診断が確定している患者を対象とすること。

用法・用量

通常、成人にはエルデカルシトールとして１日１回０．７５μｇを経口投与する。ただし、症状により適宜１日１回０．５μｇに減量する。
（用法及び用量に関連する注意）
血清カルシウム値を定期的に測定し、高カルシウム血症を起こした場合には、直ちに休薬し、休薬後は、血清カルシウム値が正常域まで回復した後に、１日１回０．５μｇで投与を再開すること（なお、本剤１日１回０．５μｇ投与による骨折予防効果は確立していないため、漫然と投与を継続せず、患者の状態に応じ、１日１回０．７５μｇへの増量又は他剤による治療への変更を考慮すること）〔８．１、８．２、９．１．１、９．２腎機能障害患者の項、１０．２、１１．１．１参照〕。

生殖能を有する者

８．１．　本剤投与中は血清カルシウム値を定期的（３～６カ月に１回程度）に測定し、異常が認められた場合には直ちに休薬し、適切な処置を行うこと。腎機能障害、悪性腫瘍、原発性副甲状腺機能亢進症等の高カルシウム血症のおそれのある患者では、投与初期に頻回に血清カルシウム値を測定するなど、特に注意すること〔７．用法及び用量に関連する注意、８．２、９．１．１、９．２腎機能障害患者の項、１０．２、１１．１．１参照〕。
８．２．　高カルシウム血症に関連する症状（倦怠感、いらいら感、嘔気、口渇感、食欲減退、意識レベル低下等）の発現が認められた場合は、血清カルシウム値を測定するなどして慎重に経過観察を行うこと〔７．用法及び用量に関連する注意、８．１、９．１．１、９．２腎機能障害患者の項、１０．２、１１．１．１参照〕。
８．３．　尿路結石のある患者及びその既往歴のある患者等においては、高カルシウム尿症により病態が悪化するおそれがあるため、尿中カルシウム値を定期的に測定し、高カルシウム尿症が認められた場合は休薬あるいは減量するなど、適切な処置を行うこと〔９．１．２、１１．１．３参照〕。
９．１．１．　高カルシウム血症のおそれのある患者（悪性腫瘍のある患者、原発性副甲状腺機能亢進症の患者等）：血清カルシウム値を更に上昇させるおそれがある〔７．用法及び用量に関連する注意の項、８．１、８．２、１０．２、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　尿路結石のある患者及びその既往歴のある患者〔８．３、１１．１．３参照〕。
腎機能障害患者：血清カルシウム値を更に上昇させ、高カルシウム血症となるおそれがある〔７．用法及び用量に関連する注意の項、８．１、８．２、１０．２、１１．１．１参照〕。
９．３．１．　重度の肝機能障害患者：重度肝機能障害患者は臨床試験では除外されている〔１６．６．１参照〕。
妊娠する可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（やむを得ず投与する場合には、問診及び妊娠検査により妊娠していないことを確認し、また、妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後２週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること）。本剤投与中に妊娠が認められた場合には、直ちに本剤の投与を中止すること〔９．５妊婦の項参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　ジギタリス製剤（ジゴキシン等）［高カルシウム血症に伴う不整脈があらわれるおそれがある（高カルシウム血症が発症した場合、ジギタリス製剤の作用が増強される）］。
２）．　カルシウム製剤＜経口＞（乳酸カルシウム＜経口＞、炭酸カルシウム＜経口＞等）〔７．用法及び用量に関連する注意、８．１、８．２、９．１．１、９．２腎機能障害患者の項、１１．１．１参照〕［高カルシウム血症があらわれるおそれがある（本剤は腸管でのカルシウムの吸収を促進させる）］。
３）．　ビタミンＤ及びビタミンＤ誘導体（アルファカルシドール、カルシトリオール等）〔７．用法及び用量に関連する注意、８．１、８．２、９．１．１、９．２腎機能障害患者の項、１１．１．１参照〕、ＰＴＨ製剤（テリパラチド等）、ＰＴＨｒＰ製剤（アバロパラチド酢酸塩）〔７．用法及び用量に関連する注意、８．１、８．２、９．１．１、９．２腎機能障害患者の項、１１．１．１参照〕［高カルシウム血症があらわれるおそれがある（相加作用による）］。
４）．　マグネシウムを含有する製剤：①．　マグネシウムを含有する製剤＜経口＞（酸化マグネシウム＜経口＞、炭酸マグネシウム＜経口＞等）［高マグネシウム血症があらわれるおそれがある（他のビタミンＤ誘導体と同様に腸管でのマグネシウムの吸収を促進させると考えられる）］。
②．　マグネシウムを含有する製剤（酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム等）［ミルク・アルカリ症候群（高カルシウム血症、高窒素血症、アルカローシス等）があらわれるおそれがある（血中マグネシウムの増加により代謝性アルカローシスが持続するため、尿細管でのカルシウム再吸収が増加する）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　高カルシウム血症（１．５％：補正血清カルシウム値が１１．０ｍｇ／ｄＬを超える場合を高カルシウム血症として集計）〔７．用法及び用量に関連する注意、８．１、８．２、９．１．１、９．２腎機能障害患者の項、１０．２参照〕。
１１．１．２．　急性腎障害（頻度不明）：血清カルシウム上昇を伴った急性腎障害があらわれることがある。
１１．１．３．　尿路結石（０．９％）〔８．３、９．１．２参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　消化器：（２％未満）便秘、胃不快感、口渇、胃炎、（頻度不明）嘔気、下痢、腹痛。
２）．　精神神経系：（頻度不明）浮動性めまい、味覚異常。
３）．　肝臓：（２％未満）γ－ＧＴＰ上昇、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＬＤＨ上昇。
４）．　腎臓：（２％未満）クレアチニン上昇、ＢＵＮ上昇、尿中血陽性、尿中蛋白陽性。
５）．　代謝：（２％以上）尿中カルシウム増加（２０．３％）、血中カルシウム増加（１５．０％：補正血清カルシウム値が１０．４ｍｇ／ｄＬを超え１１．０ｍｇ／ｄＬ以下の場合を集計）、（２％未満）血中尿酸増加、Ａｌ－Ｐ上昇。
６）．　血液：（２％未満）ヘモグロビン減少、白血球数減少、貧血、ヘマトクリット減少、赤血球数減少。
７）．　皮膚：（２％未満）発疹、皮膚そう痒症。
８）．　その他：（２％未満）耳鳴、（頻度不明）浮腫。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（ラットでは胎仔骨格異常及び出生仔腎臓変化が０．１２５μｇ／ｋｇ／日（曝露量は臨床推奨用量での曝露量の６．８倍相当）で、出生仔外形異常（出生仔四肢異常、出生仔手根異常）が０．５μｇ／ｋｇ／日（２７．０倍相当）で認められており、ウサギでは外形異常（頭蓋裂、口蓋裂、矮小仔）が０．３μｇ／ｋｇ／日で認められている）〔２．１、９．４生殖能を有する者の項参照〕。
授乳を避けさせること（ラットで、乳汁中へ移行することが報告されており、ラット出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験において、出生仔腎臓変化等が認められている）〔２．１参照〕。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
１４．１．２．　瓶入り包装品を分包する場合、服用時以外薬袋から薬を出さないよう、及び直接光の当たる場所に薬を置かないよう指導すること〔２０．取扱い上の注意の項参照〕。
アルミピロー包装開封後又はバラ包装外箱開封後は遮光して保存すること〔１４．１．２参照〕。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報ラット（ＳＤ）に２年間経口投与したがん原性試験において、副腎褐色細胞腫増加、腎臓の尿細管腫瘍増加及び甲状腺Ｃ細胞腫瘍増加が、臨床推奨用量での曝露量の各々０．７、２．８及び７．０倍相当で認められており、これらの所見は血中カルシウム濃度の高値が長期間持続したことによると考えられた。

１６．１　血中濃度
〈健康成人〉
１６．１．１　単回投与
健康成人男性にエルデカルシトールとして０．７５μｇを単回経口投与したとき、血清中エルデカルシトール濃度は投与後３．４±１．２ｈにＣｍａｘ９９．８±１２．７ｐｇ／ｍＬに達した後、ｔ１／２　５３．０±１１．４ｈで消失した。ＡＵＣｌａｓｔは３，９４７±５８０ｐｇ・ｈ／ｍＬであった（Ｍｅａｎ±ＳＤ、ｎ＝３１）。
１６．１．２　反復投与
健康成人男性にエルデカルシトールとして０．７５μｇを１日１回１４日間経口投与したとき、１４回目投与時の血清中エルデカルシトール濃度は投与後６．０±２．８ｈにＣｍａｘ２４３．５±２８．２ｐｇ／ｍＬに達した後、ｔ１／２　４８．７±４．９ｈで消失した。ＡＵＣ２４ｈは４，９６４±５９７ｐｇ・ｈ／ｍＬであった（Ｍｅａｎ±ＳＤ、ｎ＝１０）。
また、健康成人男性にエルデカルシトールとして０．１～１．０μｇを１日１回１５日間経口投与注１）したとき、血清中エルデカルシトール濃度は、いずれの投与量においても投与１３日後には定常状態に達していた。定常状態における薬物動態パラメータは、Ｃｍａｘ、Ｃｍｉｎ、ＡＵＣ２４ｈともに投与量に比例して増加し、ｔ１／２は投与量によらず一定であり、エルデカルシトールの薬物動態は０．１～１．０μｇの投与量の範囲内で線形であった。
反復投与により薬物動態パラメータに変化は認められなかった。
注１）承認された用法及び用量は、「通常、成人にはエルデカルシトールとして１日１回０．７５μｇを経口投与する。ただし、症状により適宜１日１回０．５μｇに減量する。」である。
〈原発性骨粗鬆症患者〉
１６．１．３　反復投与
原発性骨粗鬆症患者にエルデカルシトールとして０．５、０．７５、１．０μｇを１日１回４８週間経口投与後注１）の定常状態における血清中エルデカルシトール濃度は、投与量の増加に伴い比例的に増加した。
定常状態時の血清中エルデカルシトール濃度
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１６．１．４　生物学的同等性試験
（１）エルデカルシトールカプセル０．５μｇ「日医工」
エルデカルシトールカプセル０．５μｇ「日医工」及びエディロールカプセル０．５μｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１カプセル（エルデカルシトールとして０．５μｇ）健康成人男性に絶食単回経口投与して血漿中エルデカルシトール濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
薬物動態パラメータ
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血漿中薬物濃度推移

血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
（２）エルデカルシトールカプセル０．７５μｇ「日医工」
エルデカルシトールカプセル０．７５μｇ「日医工」及びエディロールカプセル０．７５μｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１カプセル（エルデカルシトールとして０．７５μｇ）健康成人男性に絶食単回経口投与して血漿中エルデカルシトール濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
薬物動態パラメータ
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血漿中薬物濃度推移

血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人男性にエルデカルシトールとして０．７５μｇを単回経口投与したとき、薬物動態に食事の影響は認められなかった。
食事の有無における単回経口投与時の薬物動態パラメータ
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１６．３　分布
１６．３．１　母集団薬物動態解析
健康成人男性、閉経後女性及び原発性骨粗鬆症患者の計８８２例において母集団薬物動態解析を実施した。見かけの分布容積は１０．５Ｌであった。
１６．３．２　蛋白結合
ヒト血清に１～１００ｎｇ／ｍＬの濃度範囲でエルデカルシトールを添加したときの蛋白結合率は９４．２～９６．２％であり濃度によらず一定であった。また、蛋白結合率に性差は認められなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４　代謝
エルデカルシトールをラットに投与したとき、血漿中には主に未変化体が認められ、２位の３‐ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｏｘｙ基の脱離体及び２４位の水酸化体も認められた。ラット、イヌ、サル及びヒトの肝ミクロソームを用いた試験におけるエルデカルシトールの主代謝物は２位の３‐ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｏｘｙ基の脱離体及び３‐ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｏｘｙ基のアルコールの酸化体であり、種差は認められず、エルデカルシトール主代謝酵素はヒト肝臓のＣＹＰではなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．５　排泄
健康成人男性にエルデカルシトールとして０．７５μｇを１日１回１４日間経口投与したとき、エルデカルシトール及びその代謝物の尿中への排泄は認められなかった。雄性ラットに３Ｈで標識したエルデカルシトールを単回経口投与したとき、投与７日後までに投与放射能の２．６３％が尿中に、５５．８９％が糞中に排泄された。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　肝機能障害患者における薬物動態
肝機能障害患者１０例（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類　ＣｌａｓｓＡ：８例、ＣｌａｓｓＢ：２例）にエルデカルシトールとして０．７５μｇを単回経口投与したときの薬物動態パラメータは、次のとおりであった。［９．３．１参照］
肝機能障害患者と健康成人男性における単回経口投与時の薬物動態パラメータ
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１６．６．２　腎機能及びその他の因子が薬物動態に及ぼす影響
臨床試験から得られたクレアチニンクリアランス（ＣＬｃｒ）、年齢及び性別ごとの血清中エルデカルシトールトラフ濃度を次に示す。
「１６．３．１　母集団薬物動態解析」に示した母集団薬物動態解析の結果、ＣＬｃｒ、体重、年齢及び性別は見かけの全身クリアランスに影響を与える因子ではなかった。
臨床試験から得られたＣＬｃｒ、年齢、性別の各分類の血清中エルデカルシトールトラフ濃度
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１６．７　薬物相互作用
健康成人男性にエルデカルシトールとして０．７５μｇ又はプラセボを１日１回１４日間経口投与したとき、ＣＹＰ３Ａ４の基質であるシンバスタチン及びその代謝物の薬物動態パラメータの幾何平均の比（反復投与後／反復投与前）及び９０％信頼区間は、次のとおりであった。
エルデカルシトールがシンバスタチン及びその代謝物の薬物動態に及ぼす影響
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ヒト肝細胞ならびにヒト肝ミクロソームを用いた検討において、エルデカルシトールによる臨床上薬物相互作用を惹起するＣＹＰの誘導及び阻害は認められなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験
原発性骨粗鬆症患者１，０５４例（エルデカルシトール群５２８例うち男性９例、アルファカルシドール群５２６例うち男性１５例）における無作為割付二重盲検群間比較試験において、主要評価項目である３年間の非外傷性新規椎体骨折発生頻度は、エルデカルシトール群（１日１回０．７５μｇ）で１３．４％、アルファカルシドール群（１日１回１．０μｇ）で１７．５％であり（相対リスク減少率２６％）、アルファカルシドールに対するエルデカルシトールの優越性が検証された［層化ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定：Ｐ＝０．０４６０（片側）］。また、３年間の非外傷性前腕骨骨折発生頻度は、エルデカルシトール群で１．１％、アルファカルシドール群で３．６％であり（相対リスク減少率７１％）、有意差が認められた［層化ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定：Ｐ＝０．００４８（片側）］。３年後の腰椎骨密度平均変化率は、エルデカルシトール群（１日１回０．７５μｇ）で３．４％、アルファカルシドール群（１日１回１．０μｇ）で０．１％であり、アルファカルシドール群に比較して有意な骨密度増加効果を示した（Ｓｔｕｄｅｎｔ　ｔ検定）。また、３年後の大腿骨骨密度平均変化率においても、エルデカルシトール群で０．４％、アルファカルシドール群で－２．３％であり、有意な骨密度増加効果を示した（Ｓｔｕｄｅｎｔ　ｔ検定）。
骨折発生頻度と相対リスク減少率
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安全性評価対象例数であるエルデカルシトール群５２８例、アルファカルシドール群５２６例のうち、副作用は、エルデカルシトール群で２２７例（４３．０％）、アルファカルシドール群で１７０例（３２．３％）に認められた。発現率が５％以上であった副作用は血中又は尿中カルシウム増加であり、血中カルシウム増加はエルデカルシトール群で１１１例（２１．０％）、アルファカルシドール群で６９例（１３．１％）、尿中カルシウム増加はエルデカルシトール群で１３４例（２５．４％）、アルファカルシドール群で８１例（１５．４％）にみられた。

１８．１　作用機序
エルデカルシトールは活性型ビタミンＤ３（カルシトリオール）の誘導体であり、次のカルシトリオールとしての薬理学的特性を有する。
・ヒト破骨前駆細胞に作用し破骨細胞の形成を抑制した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
・ラットにおいて、小腸でのカルシウム吸収促進（ｅｘ　ｖｉｖｏ）及び血清カルシウム濃度の増加が認められた。
・クル病モデルラットにおいて、骨端軟骨幅指数の低下が認められた。
・卵巣摘出ラットにおいて、骨代謝回転パラメータ値の低下が認められた。
これらのことから、エルデカルシトールは、主に骨代謝回転を抑制して、骨密度及び骨強度を改善すると考えられる。
１８．２　薬理作用
１８．２．１　骨密度及び骨強度に対する作用
（１）卵巣摘出ラットにエルデカルシトールを１２カ月間反復経口投与した試験において、エルデカルシトール０．０３μｇ／ｋｇ／日の投与は、卵巣摘出による腰椎及び大腿骨の骨密度減少並びに骨強度低下を有意に抑制した。
（２）卵巣摘出サルにエルデカルシトールを１６カ月間反復経口投与した試験において、エルデカルシトール０．０７μｇ／ｋｇ／日投与群の腰椎及び大腿骨骨密度は、卵巣摘出コントロール群を下回らなかった。また、骨強度を低下させるなどの悪影響は認められなかった。
（３）卵巣摘出ラット及びサルの骨密度と骨強度の間には正の相関が認められた。
１８．２．２　骨組織像に及ぼす影響
（１）卵巣摘出ラットにエルデカルシトール０．００７５、０．０１５、０．０３μｇ／ｋｇ／日を１２カ月間反復経口投与した試験において、骨組織像に異常は認められなかった。
（２）卵巣摘出サルにエルデカルシトール０．０１７５、０．０３５、０．０７μｇ／ｋｇ／日を１６カ月間反復経口投与した試験において、骨組織像に異常は認められなかった。
１８．２．３　骨折治癒に及ぼす影響
骨折モデルラットにおいて、エルデカルシトール０．０１５、０．０５μｇ／ｋｇ／日の骨折手術前４週間、骨折手術後１６週間の反復経口投与は骨折部位の形状及び力学的強度に影響を与えなかった。

一包可：条件付可

瓶入り包装品を分包する場合、服用時以外薬袋から薬を出さないよう、及び直接光の当たる場所に薬を置かないよう指導する。

分割：条件付可

粉砕：条件付可

製造販売会社

日医工

販売会社