グラケーカプセル１５ｍｇ

禁忌

２．１．　ワルファリンカリウム投与中の患者〔１０．１参照〕。

効能・効果

骨粗鬆症における骨量・骨粗鬆症における疼痛の改善。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤の適用にあたっては、厚生省「老人性骨粗鬆症の予防及び治療法に関する総合的研究班」の診断基準（骨量減少の有無、骨折の有無、腰背痛の有無などの総合による）等を参考に、骨粗鬆症との診断が確立し、骨量減少・疼痛がみられる患者を対象とすること。

用法・用量

通常、成人にはメナテトレノンとして１日４５ｍｇを３回に分けて食後に経口投与する。

特定の背景を有する患者に関する注意

相互作用

１０．１．　併用禁忌：ワルファリンカリウム＜ワーファリン＞〔２．１参照〕［ワルファリンの期待薬効が減弱する可能性があるので、患者がワルファリン療法を必要とする場合はワルファリン療法を優先し、本剤の投与を中止し、プロトロンビン時間、トロンボテストなど血液凝固能検査を実施し、ワルファリンが維持量に達するまで定期的にモニタリングを行う（ワルファリンは肝細胞内のビタミンＫ代謝サイクルを阻害し、凝固能のない血液凝固因子を産生することにより抗凝固作用、血栓形成の予防作用を示す製剤であり、本剤はビタミンＫ２製剤であるため、ワルファリンと併用するとワルファリンの作用を減弱する）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　消化器：（０．１～５％未満）胃部不快感、腹痛、下痢、悪心、口内炎、食欲不振、消化不良、便秘、（０．１％未満）口渇、舌炎、嘔吐。
２）．　過敏症：（０．１～５％未満）発疹、そう痒、（０．１％未満）発赤。
３）．　精神神経系：（０．１～５％未満）頭痛、（０．１％未満）めまい、ふらつき、しびれ。
４）．　循環器：（０．１％未満）血圧上昇、動悸。
５）．　肝臓：（０．１～５％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等。
６）．　泌尿器：（０．１～５％未満）ＢＵＮ上昇等、（頻度不明）頻尿。
７）．　その他：（０．１～５％未満）浮腫、（０．１％未満）眼異常、関節痛、（頻度不明）倦怠感。
発現頻度は製造販売後調査を含む。

高齢者

投与中は患者の状態を十分に観察すること（本剤は高齢者に長期にわたって投与されることが多い薬剤である）。

授乳婦

治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤投与時の注意１４．１．１．　本剤は空腹時投与で吸収が低下するので、必ず食後に服用させる（なお、本剤は脂溶性であるため、食事に含まれる脂肪量が少ない場合には吸収が低下する）〔１６．２．１参照〕。
１４．２．　薬剤交付時の注意１４．２．１．　ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜に刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
２０．１．　ＰＴＰ包装はアルミ袋開封後、バラ包装は開栓後、高温・湿気を避けて保存すること（カプセル皮膜の軟化・変色及びＰＴＰへのはりつきが起こることがある）。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人男子９名に本剤１カプセル（１５ｍｇ）を食後単回経口投与したところ、平均血漿中メナテトレノン濃度は投与後約１時間のラグタイムの後上昇し、投与後約６時間でピークに達した（添付文書の図１）。なお、若年成人及び高齢者各６名に本剤１回１カプセル（１５ｍｇ）を１日３回食後に７日間反復経口投与したところ、初回投与時に比し最終投与時のＣｍａｘ及びＡＵＣは、若年成人ではほぼ同様の値を示した。一方、高齢者では各々約１．３倍、約１．５倍に上昇したが、朝投与前の血漿中濃度は投与３日以降上昇しなかった。
図１　本剤１カプセルを経口投与した時の平均血漿中濃度推移

本剤１カプセルを経口投与した時の薬物動態パラメータ
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１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人男子３名に本剤１カプセル（１５ｍｇ）を一晩絶食後あるいは朝食摂取３０分以内に経口投与し、血漿中メナテトレノン濃度推移を検討したところ、一晩絶食後投与では本剤の吸収は低下した（添付文書の図２）。
また、健康成人男子１８名を６名ずつ３群に分け、クロスオーバー法により、脂肪含有量の異なる３種類の食事（脂肪含有量：８．８ｇ、２０．０ｇ、３４．９ｇ）摂取３０分以内に本剤１カプセル（１５ｍｇ）を経口投与し、血漿中メナテトレノン濃度推移を検討したところ、本剤の吸収は食事に含まれる脂肪量に応じて増大した。なお、前記健康成人男子１８名のうち１２名に、さらに高い脂肪を含有する食事（脂肪含有量：５３．８ｇ）摂取３０分以内に本剤１カプセル（１５ｍｇ）を経口投与し、血漿中メナテトレノン濃度推移を検討したところ、本剤の吸収は脂肪含有量３４．９ｇの食事を摂取した時と同程度であった（添付文書の図３）。［１４．１．１参照］
図２　絶食下（空腹時）あるいは摂食下（朝食後）に本剤１カプセルを経口投与した時の平均血漿中濃度推移

絶食下（空腹時）あるいは摂食下（朝食後）に本剤１カプセルを経口投与した時の薬物動態パラメータ
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図３　脂肪含有量の異なる４種類の食事摂取後に本剤１カプセルを経口投与した時の平均血漿中濃度推移

脂肪含有量の異なる４種類の食事摂取後に本剤１カプセルを経口投与した時の薬物動態パラメータ
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（参考）：脂肪含有量８．８ｇの献立内容
→図表を見る（PDF）

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内臨床第ＩＩ、第ＩＩＩ相試験（退行期骨粗鬆症）
閉経後及び老人性骨粗鬆症における効果は、中等度改善以上で５１．９％（１６４例／３１６例）、軽度改善以上で８４．５％（２６７例／３１６例）であり、骨量維持効果と疼痛改善効果が認められた。また二重盲検試験によって本剤の有用性が確認されている。
なお、二重盲検試験（第ＩＩＩ相比較試験）における疼痛改善効果は本剤単独投与時では５７．２％（８７例／１５２例）、鎮痛剤併用時では６１．１％（６６例／１０８例）であった。
第ＩＩ相試験における副作用発現頻度は、本剤１５ｍｇ投与群で１０．８％（８例／７４例）、４５ｍｇ投与群で２．５％（２例／７９例）、９０ｍｇ投与群で４．２％（３例／７２例）、１３５ｍｇ投与群で５．９％（５例／８５例）であった。各投与群で２例以上発現した副作用は、１５ｍｇ投与群で胃痛２．７％（２例／７４例）、１３５ｍｇ投与群で心窩部痛２．４％（２例／８５例）であった。
第ＩＩＩ相試験における副作用発現頻度は、本剤４５ｍｇ投与群で５．９％（１６例／２７２例）であった。主な副作用は、発疹・皮疹・薬疹１．１％（３例／２７２例）、胃部不快感及び頸部痛・項部・後頭部痛０．７％（２例／２７２例）であった。
注）本剤の承認された用法・用量はメナテトレノンとして１日４５ｍｇである。
１７．１．２　国内臨床試験（二次性骨粗鬆症）
腎性骨異栄養症、アルコール性骨減少症及びステロイド性骨減少症を含む二次性骨粗鬆症における効果は中等度改善以上で３０．９％（１７例／５５例）、軽度改善以上では６０．０％（３３例／５５例）であった。

１８．１　作用機序
メナテトレノンは骨芽細胞に直接作用し、骨基質蛋白質であるオステオカルシンのγ‐カルボキシグルタミン酸残基を生成（Ｇｌａ化）すると共に、骨形成を促進することにより骨代謝回転を高める。同時に骨吸収を抑制し、骨粗鬆症の骨代謝の不均衡を改善し、骨量の維持作用を示す。
１８．２　実験的骨粗鬆症に対する改善作用
１８．２．１　４０週齢のラットの両側卵巣を摘除し、低カルシウム飼料で３カ月間飼育することにより骨粗鬆症病態を作製した後、メナテトレノンの３０及び１００ｍｇ／ｋｇ／日を６カ月間経口投与すると大腿骨の破断強度、骨中カルシウム量及びハイドロキシプロリン量の低下が抑制された。また卵巣摘除と同時にメナテトレノンの３及び３０ｍｇ／ｋｇ／日の経口投与を開始し、６カ月間継続すると、骨破断強度、骨幹部中カルシウム量及びハイドロキシプロリン量の低下が抑制された。
１８．２．２　１３週齢のラットの両側卵巣を摘除し、メナテトレノンの３０ｍｇ／ｋｇ／日を８週間投与すると、海綿骨骨梁における三次元構造の連結性の減少が抑制された。
１８．２．３　ラットにおける副腎皮質ホルモン（プレドニゾロン１０ｍｇ／ｋｇ／日、週３回）の４週間筋注後にみられる骨破断強度及び骨中カルシウム量の低下はメナテトレノンの２１ｍｇ／ｋｇ／日の４週間経口投与により抑制された。
１８．３　骨形成促進作用
ヒト骨芽細胞培養系において、メナテトレノン２．２５×１０の－６乗ｍｏｌ／Ｌは単独及び１，２５（ＯＨ）２Ｄ３との共存下で石灰化を促進した。また細胞層中のオステオカルシン量も１，２５（ＯＨ）２Ｄ３の共存下で増加した。
１８．４　骨吸収抑制作用
マウス頭頂骨の器官培養系において、メナテトレノンはＩＬ‐１α、ＰＧＥ２、ＰＴＨ及び１，２５（ＯＨ）２Ｄ３により惹起される骨吸収を３×１０の－６乗～３×１０の－５乗ｍｏｌ／Ｌの濃度で抑制した。また、マウス骨髄細胞培養系において、メナテトレノンは１，２５（ＯＨ）２Ｄ３による破骨細胞の分化誘導を３×１０の－６乗～１×１０の－５乗ｍｏｌ／Ｌの濃度で抑制した。
１８．５　血清オステオカルシン濃度に対する作用
骨粗鬆症患者１２０名に対し、メナテトレノン４５ｍｇ／日を２年間投与したところ、血清オステオカルシン濃度は上昇し、非カルボキシル化オステオカルシン濃度は低値を示した。

一包可：条件付可

ソフトカプセル皮膜に含有する色素（黄色５号）が、エホチール錠に含有されるピロ亜硫酸ナトリウム（還元物質）により退色（変色）をおこすことが確認されているので一包化には注意する。

分割：条件付可

粉砕：条件付可

製造販売会社

エーザイ

販売会社