トロンビン経口・外用剤５千「Ｆ」

警告

本剤を注射しないこと［静脈内に誤って注射すると、血液を凝固させ致死的結果をまねくおそれがあり、また、アナフィラキシーを起こすおそれがあるので、静脈内はもちろん皮下・筋肉内にも注射しないこと］〔１４．２．２参照〕。

禁忌

２．１．　本剤に対し過敏症又は牛血液を原料とする製剤に対し過敏症（フィブリノリジン、幼牛血液抽出物等）の既往歴のある患者。
２．２．　凝固促進剤投与中（ヘモコアグラーゼ投与中）、抗プラスミン剤投与中（トラネキサム酸投与中）、アプロチニン製剤投与中の患者〔１０．１参照〕。

効能・効果

通常の結紮によって止血困難な小血管出血、毛細血管出血及び実質臓器出血（例えば、外傷出血、手術中出血、骨性出血、膀胱出血、抜歯後出血、鼻出血及び上部消化管出血など）。

用法・用量

〈上部消化管出血以外〉
通常、出血局所に生理食塩液で溶かした溶液（トロンビンとして５０～１０００単位／ｍＬ）を噴霧もしくは灌注するか、又は粉末のままで散布する。
なお、出血の部位及び程度により適宜増減する。
〈上部消化管出血〉
適当な緩衝剤に溶かした溶液（トロンビンとして２００～４００単位／ｍＬ）を経口投与する。
なお、出血の部位及び程度により適宜増減する。
（用法及び用量に関連する注意）
〈上部消化管出血〉トロンビンの至適ｐＨは７付近であり、酸により酵素活性が低下するので、本剤を上部消化管出血に用いる場合には、事前に緩衝液等により胃酸を中和させること〔１４．２．１、１４．２．３参照〕。

肝機能障害患者

９．１．１．　重篤な肝障害、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）等網内系活性低下が考えられる病態を有する患者：微量のトロンビンの血管内流入により、血管内血栓を形成するおそれがある〔９．３．１参照〕。
９．３．１．　重篤な肝障害のある患者〔９．１．１参照〕。

相互作用

１０．１．　併用禁忌：１）．　ヘモコアグラーゼ＜レプチラーゼ＞、トラネキサム酸＜トランサミン＞〔２．２参照〕［血栓形成傾向があらわれるおそれがある（凝固促進剤、抗プラスミン剤及びトロンビンは血栓形成を促進する薬剤であり、併用により血栓形成傾向が相加的に増大する）］。
２）．　アプロチニン＜トラジロール＞〔２．２参照〕［血栓形成傾向があらわれるおそれがある（アプロチニンは抗線溶作用を有するため、トロンビンとの併用により血栓形成傾向が増大する）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ショック（頻度不明）：呼吸困難、チアノーゼ、血圧降下等があらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．２．　凝固異常、異常出血（いずれも頻度不明）：ウシ由来トロンビン投与により、抗ウシ・トロンビン抗体を生じる及び抗第５因子抗体を生じるため、凝固異常あるいは異常出血が認められたとの報告がある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（頻度不明）発疹、発赤。
２）．　消化器：（頻度不明）嘔気、嘔吐。
３）．　その他：（頻度不明）発熱、頭痛。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　溶解後は速やかに使用する（やむを得ず保存する場合には冷蔵庫内に保存する）。
１４．１．２．　溶解時に微濁があっても酵素活性に影響はない。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　〈効能共通〉本剤は、酸、アルカリ、熱、重金属塩に対して不安定であるので注意すること〔７．用法及び用量に関連する注意の項、１４．２．３参照〕。
１４．２．２．　〈効能共通〉局所に使用する場合には血管内に入らないように注意すること（血液凝固させ、また、アナフィラキシーを起こすおそれがある）〔１．警告の項参照〕。
１４．２．３．　〈上部消化管出血〉酸により酵素活性が低下するので、上部消化管出血に用いる場合には、事前に緩衝液等により胃酸を中和させること（例えば、本剤を経口投与する前に約５０ｍＬの牛乳を与え、５分後にトロンビン１００００～２００００単位を約５０ｍＬの牛乳に溶かして経口投与する）、なお、事前に緩衝液等により胃酸を中和させる場合、牛乳の代わりにリン酸緩衝液等を用いてもよい（ただし、アジ化ナトリウム等の防腐剤を含有している緩衝液は使用しないこと）〔７．用法及び用量に関連する注意の項、１４．２．１参照〕。

１８．１　作用機序
１８．１．１　トロンビンは血液凝固促進薬である。血液凝固系には第ＩからＸＩＩＩまでの血液凝固因子が働いているが、本薬は第ＩＩａ因子である。セリンプロテアーゼとしてフィブリノゲンに直接作用してフィブリンモノマーを生成すると共に、第ＸＩＩＩ因子を活性化することによりフィブリン分子を架橋して安定化フィブリンを生成する。さらに、プロテアーゼ活性化受容体を介して、直接的に血小板を活性化する。
１８．１．２　血液凝固速度はトロンビン溶液の濃度に依存する。例えば１，０００単位／ｍＬの溶液５ｍＬは同量の血液を１秒以内に、また１，０００ｍＬの血液を１分以内に凝固する。

製造販売会社

富士製薬

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