ポリドカスクレロール０．５％注２ｍＬ

警告

１．１．　動脈内へ使用しないこと（切断の必要があるかもしれない重篤な壊死が起こることが外国の使用例で報告されている）。
１．２．　本剤投与により、肺塞栓症、深部静脈血栓症等の重篤な副作用が発現するおそれがあるので、症状等を注意深く観察し、発症が疑われた場合は適切な処置を行うこと〔２．１、８．１、１１．１．２参照〕。
１．３．　本剤は下肢静脈瘤硬化療法に十分な知識及び経験のある医師が使用すること。

禁忌

２．１．　深部静脈血栓症を有する、あるいは血栓症の既往のある患者［既存の深部静脈血栓症の悪化、あるいは血栓形成のおそれがある］〔１．２、８．１、１１．１．２参照〕。
２．２．　動脈性血行障害を有する患者（動脈硬化又は糖尿病性細小血管症の患者を含む）［末梢血管病変が悪化するおそれがある］。
２．３．　歩行の困難な患者［下肢の運動によって避け得る深部静脈障害を生ずるおそれがある］。
２．４．　多臓器障害あるいは播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）状態の患者［全身状態が悪いので障害が起こり易い］〔１５．１参照〕。
２．５．　経口避妊薬服用中の患者［血栓形成のおそれがある］。
２．６．　抗凝固剤服用中、抗血小板剤服用中の患者［血栓形成が抑制・阻害されるおそれがある］。
２．７．　重篤な心疾患のある患者［障害が悪化するおそれがある］〔８．１、９．１．１、１１．１．４参照〕。
２．８．　ショックあるいは前ショック状態にある患者［ショックによる障害を起こし易い］〔８．１、９．１．１、１１．１．１、１５．１参照〕。
２．９．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者〔８．１、１１．１．１参照〕。
２．１０．　気管支喘息の患者［硬化剤によるアレルギー反応を起こし易い］〔１１．１．１参照〕。
２．１１．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。
２．１２．　投与部位並びにその周辺に炎症又は投与部位並びにその周辺に潰瘍のある患者［催炎作用により既存炎症の悪化、また潰瘍部よりの出血のおそれがある］〔１１．１．７参照〕。

効能・効果

一次性下肢静脈瘤＜伏在静脈瘤の本幹を除く＞の硬化退縮。
（効能又は効果に関連する注意）
５．２．　直径８ｍｍを超える一次性下肢静脈瘤に対する本剤の有効性及び安全性は確認されていない。
５．４．　患者の選択にあたっては、下肢静脈瘤硬化療法の適応患者（一次性下肢静脈瘤患者）であることを確認し、医療上の必要性を十分に勘案した上で本剤投与の是非を判断すること。

用法・用量

直径１ｍｍ未満の一次性下肢静脈瘤を対象に、１穿刺あたり０．１～０．５ｍＬを基準として静脈瘤内に１箇所又は２箇所以上投与する。なお、１回の総投与量はポリドカノールとして２ｍｇ／ｋｇ以下とする。
１回の処置で治療が終了しない場合、次回の投与は原則として１週間後とする。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　体重別の１日上限投与量は次を参照すること。
１）．　患者体重５０ｋｇ：１日上限投与量２０．０ｍＬ。
２）．　患者体重６０ｋｇ：１日上限投与量２４．０ｍＬ。
３）．　患者体重７０ｋｇ：１日上限投与量２８．０ｍＬ。
７．３．　静脈瘤径別の使用薬剤は静脈瘤径直径１ｍｍ未満は本剤を使用し、注入量は必要最小限にとどめること。
７．４．　投与方法
静脈針又は翼状針を静脈瘤内に穿刺して血液の逆流等で瘤内に穿刺されていることを確認し、本剤をゆっくり注入する。注入後は、直ちに枕子等で圧迫後、弾力包帯又は弾力ストッキングを装着し、投与部位の血管内皮を接着させ、積極的に歩行させるか、屈伸運動を行い、深部静脈血栓形成の防止に努める。
７．５．　投与後処置
弾力包帯又は弾力ストッキングを用い、圧迫は最低１週間行う（圧迫１週間後に下肢検査を行う）、血栓除去術は圧迫１週間後の時点で行い、その後弾力ストッキングで約１カ月間圧迫する。

肝機能障害患者

８．１．　ショック、深部静脈血栓、肺塞栓等の重篤な症状を起こすことがあるので、下肢静脈瘤硬化療法施行に際しては、十分に問診を行うとともに、患者の全身状態を観察し、異常が生じた場合は直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
使用に際しては、救急処置がとれるようにすること。また肺塞栓が疑われる場合は、早急に精査の上、血栓溶解剤投与などの処置を行うこと〔１．２、２．１、２．７、２．８、２．９、９．１．１、１１．１．１、１１．１．２、１５．１参照〕。
８．２．　脳血管障害（一過性脳虚血発作等）、視覚障害、片頭痛があらわれることがあり、外国においてフォーム硬化療法施行によりこれらの事象の発生頻度が高まることが報告されており、その機序の一つとして卵円孔開存症による動静脈（右左）シャントを介した原因物質の体循環への流入に起因する奇異性塞栓症が関与している可能性が報告されているので、重症の脳血管発作、肺高血圧症、前兆のある片頭痛の既往のある患者においてフォーム硬化療法を施行する場合には、施行前に卵円孔開存症の有無等を確認すること（また、患者の全身状態を観察し、異常が生じた場合は直ちに投与を中止する等の適切な処置を行うこと）〔１１．１．３参照〕。
９．１．１．　心疾患のある患者：用量依存性の血圧降下作用（心拍数減少、心伝導系抑制作用）によると考えられるショックのおそれがある〔２．７、２．８、８．１、１１．１．１、１１．１．４、１５．１参照〕。
９．１．２．　発熱のある患者：原疾患があるため、障害を起こし易い。
９．２．１．　重篤な腎機能障害のある患者：腎機能障害が悪化するおそれがある。
９．３．１．　重篤な肝機能障害のある患者：肝機能障害が悪化するおそれがある。

相互作用

１０．２．　併用注意：麻酔剤［麻酔剤の心臓に対する作用＜抗不整脈作用＞を増強することがある（本剤は当初、麻酔剤として開発されたものであり、本剤の心拍数減少、心伝導系抑制作用により、相互に心機能抑制作用を増強させることが考えられる）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　アナフィラキシー（頻度不明）：外国においてアナフィラキシーショックにより致死的転帰をたどることが報告されているので、喘息発作、血圧低下、意識消失、全身性蕁麻疹、血管浮腫（眼瞼浮腫等）、呼吸困難等があらわれることがある〔２．８、２．９、２．１０、８．１、９．１．１、１５．１参照〕。
１１．１．２．　血栓塞栓症（頻度不明）：肺塞栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎等の血栓塞栓症があらわれることがあるので、投与後の観察を十分に行い、呼吸困難、息切れ、胸部不快感、下肢疼痛・下肢浮腫等の異常が認められた場合には早急に精査の上、血栓溶解剤投与などの適切な処置を行い、次回の投与を中止すること〔１．２、２．１、８．１参照〕。
１１．１．３．　脳血管障害（一過性脳虚血発作等）（頻度不明）〔８．２参照〕。
１１．１．４．　心停止、循環虚脱（いずれも頻度不明）：外国において心停止により致死的転帰をたどること及び循環虚脱が報告されているので、息切れ、動悸、心電図異常等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔２．７、９．１．１参照〕。
１１．１．５．　肺水腫（頻度不明）：肺水腫があらわれることがあるので、投与後の観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行い、次回の投与を中止すること。
１１．１．６．　錯乱（頻度不明）：錯乱があらわれることがあるので、投与後の観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行い、次回の投与を中止すること。
１１．１．７．　局所組織障害（壊死、潰瘍、瘤内血栓、色素沈着）（頻度不明）：局所組織障害（局所壊死、局所潰瘍）があらわれることがあるので、投与後の局所の観察を十分に行い、異常が認められた場合には次回の投与を中止し、適切な処置を行うこと（承認時までの臨床試験では、瘤内血栓の発現率は高濃度ほど高く１０．２％、局所色素沈着は１６．９％であった）〔２．１２参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　皮膚：（５％以上）瘤内血栓、皮膚色素沈着、（０．１～５％未満）皮膚水疱、皮下出血、皮膚異常感覚、皮膚掻痒、皮膚浮腫、発赤、静脈炎、皮膚炎、皮膚びらん、皮膚疼痛、圧痛、湿疹、アレルギー性皮膚反応、（０．１％未満）痂皮、血腫。
２）．　血液：（０．１～５％未満）白血球減少、（０．１％未満）ヘモグロビン低下、プロトロンビン時間短縮。
３）．　肝臓：（０．１～５％未満）中性脂肪上昇、ＬＤＨ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、（０．１％未満）γ－ＧＴＰ低下、ＡＬ－Ｐ低下、総コレステロール上昇・総コレステロール低下。
４）．　腎臓：（０．１％未満）尿蛋白。
５）．　その他：（０．１～５％未満）ＣＲＰ上昇、ＣＫ上昇、めまい、（０．１％未満）悪心、嘔気、多毛症、発熱、ほてり、（頻度不明）頭痛、片頭痛、錯感覚、胸痛、視覚障害、味覚異常、血圧低下。
発現頻度は、承認時までの臨床試験、使用成績調査及び製造販売後臨床試験の結果を合わせて算出した。

高齢者

用量に注意すること（一般に生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（ウサギ）において、器官形成期の投与により胚胎仔死亡率増加及び胎仔体重低下が報告されている）〔２．１１参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）において、乳汁中への移行が報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤投与時の注意本剤は、１回使い切りの製剤であり、未使用の残液は廃棄すること。
本剤は「ワンポイントカットアンプル」を使用しているので、ヤスリを用いず、アンプル玉部のマークの反対方向に折り取ること。
①．　ポイントマークが真正面になるようアンプル胴部を持つ。
②．　次に玉部のポイントマーク真上に親指を置いて人差し指を添え、頭部をポイントマークと反対方向に折る。このときカット部分で手指を傷つけないよう十分注意すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報ポリドカノールによる内視鏡的食道静脈瘤硬化療法でショック及び播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の発現が報告されている〔２．４、２．８、８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報動物実験（ラット、イヌ）で溶血に起因すると考えられる血液学的検査異常が報告されている。

１６．１　血中濃度
一次性下肢静脈瘤患者にポリドカノールを１．６２～１．８８ｍｇ／ｋｇ静脈瘤内に投与したとき、血漿中ポリドカノールは投与直後に最高血中濃度を示した後、速やかに消失した。投与後３時間までの半減期は０．９４～１．２７時間であった。
図１６．１　ポリドカノールを下肢静脈瘤患者に単回静脈瘤内投与したときの血漿中濃度推移（投与量１．６２～１．８８ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝５）

１６．３　分布
雄ラットに１４Ｃ‐ポリドカノールを２ｍｇ／ｋｇ静脈内に単回投与したとき、各組織中の放射活性は最初の測定時間である投与後５分で最も高く、特に副腎、肝臓及び腎臓に、ついで膵臓、心臓及び下顎腺で高濃度を示した。いずれの組織も投与後１６８時間には投与後５分の濃度の７％以下に減少した。哺育ラットの乳汁中放射能濃度は投与後３０分に最高濃度を示したのち、６時間から４８時間まで半減期１７時間で消失し、投与後４８時間には最高濃度の１２％にまで減少した。
１６．４　代謝
雄ラットに１４Ｃ‐ポリドカノールを２ｍｇ／ｋｇ静脈内に単回投与したとき、血漿中に未変化体が投与後５分で血漿中放射能量の５３％を示した後、速やかに減少し、２時間後には血漿中放射能量の８．５％となった。
ヒト型チトクロームＰ４５０発現系ミクロソームを用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験から、チトクロームＰ４５０のＣＹＰ３Ａ４による代謝がみられた。
１６．５　排泄
雄ラットに１４Ｃ‐ポリドカノールを２ｍｇ／ｋｇ静脈内に単回投与したとき、４８時間以内にほとんど排泄され、主たる排泄経路は尿及び糞中であった。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈静脈瘤治療効果（液状硬化療法）〉
国内で実施された二重盲検比較試験を含む臨床試験の総評価症例３０１例中、該当濃度で静脈瘤消失効果の判定が行われた１５５例についての臨床試験の概要はつぎのとおりである。
１７．１．１　国内第ＩＩ相臨床試験（オープン試験）
→図表を見る（PDF）

１７．１．２　国内第ＩＩＩ相臨床試験（二重盲検比較試験）
→図表を見る（PDF）

・第ＩＩ相及び第ＩＩＩ相試験の総評価症例３０１例中副作用が報告されたのは１４６例（４８．５％）、２１２件であった。その主なものは瘤内血栓９５件（３１．６％）、色素沈着７９件（２６．２％）であり、その他水疱７件（２．３％）、皮下出血６件（２．０％）、異常感覚６件（２．０％）、掻痒３件（１．０％）、浮腫３件（１．０％）、発赤３件（１．０％）等であった。
・効果判定は硬化療法の１ヵ月後に行っており、その後の再発に関する情報は収集していない。

１８．１　作用機序
本剤の主成分ポリドカノールは分子内に疎水性部分（ドデシル基）と親水性部分（ポリオキシエチレン基）をもつ非イオン性の界面活性剤である。本剤はポリドカノールが有する界面活性作用により細胞膜を障害することで血管内皮細胞を障害すると考えられる。下肢静脈瘤硬化療法において本剤は、血管内皮細胞を障害することにより内皮皮下組織の露出を起こし、圧迫により過剰な血栓形成を抑制しながら障害された血管を線維化することで、静脈瘤を退縮させるものと考えられる。
１８．２　血管内皮細胞障害作用
１８．２．１　ウサギ耳介静脈に対する作用（ｉｎ　ｖｉｖｏ）
静脈内投与後の圧迫処置なしでは、０．５％ポリドカノールで血栓形成とそれに続く器質化（血栓が肉芽組織で置き換えられていく）がみられたが３０日後には再疎通した。１％ポリドカノールでは投与後６０日後まで投与血管の消失が認められたが、潰瘍の形成がみられた。
投与後の圧迫処置により血栓の形成は抑制された。
１８．２．２　イヌ足皮下静脈に対する作用（ｉｎ　ｓｉｔｕ）
１％ポリドカノールをヒト血液で希釈した各種濃度のポリドカノールを３０秒間暴露させたところ、０．９～１％のポリドカノール濃度で血管内皮細胞障害及び血栓形成がみられた。
１８．２．３　培養血管内皮細胞に対する作用（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
ウシ肺動脈内皮細胞由来株細胞及びヒト臍帯静脈内皮細胞に対して濃度依存的な細胞障害作用がみられた。血清による希釈により細胞障害作用は減弱された。

製造販売会社

カイゲンファーマ

販売会社

　インテグラル