ワルファリンＫ錠０．５ｍｇ「ＮＩＧ」

警告

本剤とカペシタビンとの併用により、本剤の作用が増強し出血が発現し死亡に至ったとの報告があるので、併用する場合には血液凝固能検査を定期的に行い、必要に応じ適切な処置を行うこと〔１０．２参照〕。

禁忌

２．１．　出血している患者（血小板減少性紫斑病、血管障害による出血傾向、血友病その他の血液凝固障害、月経期間中、手術時、消化管潰瘍、尿路出血、喀血、流早産・分娩直後等性器出血を伴う妊産褥婦、頭蓋内出血の疑いのある患者等）［本剤を投与するとその作用機序より出血を助長することがあり、ときには致命的になることもある］。
２．２．　出血する可能性のある患者（内臓腫瘍、消化管憩室炎、大腸炎、亜急性細菌性心内膜炎、重症高血圧症、重症糖尿病の患者等）［出血している患者同様に血管や内臓等の障害箇所に出血が起こることがある］。
２．３．　重篤な腎障害のある患者〔９．２．１参照〕。
２．４．　重篤な肝障害のある患者〔９．３．１参照〕。
２．５．　中枢神経系の手術後日の浅い又は外傷後日の浅い患者［出血を助長することがあり、ときには致命的になることもある］。
２．６．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．７．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。
２．８．　骨粗鬆症治療用ビタミンＫ２製剤投与中（メナテトレノン）の患者〔８．５、１０．１参照〕。
２．９．　イグラチモド投与中の患者〔１０．１参照〕。
２．１０．　ミコナゾール＜ゲル剤・注射剤・錠剤＞投与中の患者〔１０．１参照〕。

効能・効果

血栓塞栓症（静脈血栓症、心筋梗塞症、肺塞栓症、脳塞栓症、緩徐に進行する脳血栓症等）の治療及び予防。

用法・用量

本剤は、血液凝固能検査（プロトロンビン時間及びトロンボテスト）の検査値に基づいて、本剤の投与量を決定し、血液凝固能管理を十分に行いつつ使用する薬剤である。
初回投与量を１日１回経口投与した後、数日間かけて血液凝固能検査で目標治療域に入るように用量調節し、維持投与量を決定する。
ワルファリンに対する感受性には個体差が大きく、同一個人でも変化することがあるため、定期的に血液凝固能検査を行い、維持投与量を必要に応じて調節すること。
抗凝固効果の発現を急ぐ場合には、初回投与時ヘパリン等の併用を考慮する。
成人における初回投与量は、ワルファリンカリウムとして、通常１～５ｍｇ１日１回である。
小児における維持投与量（ｍｇ／ｋｇ／日）の目安を次に示す。
１２ヵ月未満：０．１６ｍｇ／ｋｇ／日。
１歳以上１５歳未満：０．０４～０．１０ｍｇ／ｋｇ／日。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　血液凝固能検査（プロトロンビン時間及びトロンボテスト）等に基づき投与量を決定し、治療域を逸脱しないように、血液凝固能管理を十分に行いつつ使用すること。
７．２．　プロトロンビン時間及びトロンボテストの検査値は、活性（％）以外の表示方法として、一般的にＩＮＲ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ　Ｒａｔｉｏ：国際標準比）が用いられている。ＩＮＲを用いる場合、国内外の学会のガイドライン等、最新の情報を参考にし、年齢、疾患及び併用薬等を勘案して治療域を決定すること。
７．３．　成人における維持投与量は１日１回１～５ｍｇ程度となることが多い。

生殖能を有する者

８．１．　他の薬剤との相互作用は、可能な全ての組合せについて検討されているわけではない。抗凝固薬療法施行中に、新たに他剤を併用したり、休薬する場合には、血液凝固能の変動に注意すること。
８．２．　併用注意の薬剤との併用により、本剤の作用が増強し、重篤な出血に至ったとの報告があるので、本剤の作用増強が進展あるいは持続しないように十分注意し、適切な治療域へ用量調節すること。一方、本剤の作用減弱の場合も同様に作用減弱が進展あるいは持続しないように十分注意すること。
８．３．　急に投与を中止した場合、血栓を生じるおそれがあるので徐々に減量すること。
８．４．　出血等の副作用があらわれることがあるので、血液凝固能検査（プロトロンビン時間及びトロンボテスト）を実施し、血液凝固能管理を行うこと〔１１．１．１参照〕。
８．５．　ビタミンＫ製剤を投与中の患者には本剤の効果が発現しないので、本剤の治療を要する場合は、止血目的以外のビタミンＫ製剤を投与しないこと〔２．８、１０．１参照〕。
９．１．１．　肝炎、下痢、脂肪吸収不全、慢性アルコール中毒、うっ血性心不全、敗血症、遷延性低血圧症のある患者：本剤の作用が増強されることがある。
９．１．２．　悪性腫瘍の患者：悪性腫瘍の患者では、血液凝固能の亢進により血栓傾向となる一方で、腫瘍関連出血を生じることがあり、また、全身状態や摂食状況の変化に伴う血液凝固能の変動を生じることがある。
９．１．３．　産褥婦：出血しやすく、出血量が多くなることがある。
９．１．４．　甲状腺機能亢進症、又は甲状腺機能低下症の患者：甲状腺機能異常の患者では、病態の変化又は治療過程で甲状腺機能が正常化し、血液凝固能が変化することがあり、その結果として本剤の作用が見かけ上減弱、又は増強するおそれがある。
９．２．１．　重篤な腎障害のある患者：投与しないこと（本剤の代謝・排泄の遅延で出血することがある）〔２．３参照〕。
９．３．１．　重篤な肝障害のある患者：投与しないこと（ビタミンＫ依存性凝固因子は肝臓で産生されるので、これが抑制され出血することがあり、また、本剤の代謝・排泄の遅延で出血することがある）〔２．４参照〕。
妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性に投与する場合には、事前に本剤による催奇形性、胎児の出血傾向に伴う死亡、分娩時の母体の異常出血の危険性について十分説明すること。

相互作用

本剤（光学異性体のＳ体）は、主として肝薬物代謝酵素ＣＹＰ２Ｃ９によって代謝される〔１６．４参照〕。
１０．１．　併用禁忌：１）．　骨粗鬆症治療用ビタミンＫ２製剤（メナテトレノン＜骨粗鬆症治療用＞＜グラケー＞）〔２．８、８．５参照〕［本剤の効果を減弱するので、患者が本剤による治療を必要とする場合、本剤による治療を優先し、骨粗鬆症治療用ビタミンＫ２製剤の投与を中止すること（ビタミンＫが本剤のビタミンＫ依存性凝固因子の生合成阻害作用と拮抗する）］。
２）．　イグラチモド＜ケアラム＞〔２．９参照〕［本剤の作用を増強することがあるので、患者が本剤による治療を必要とする場合、本剤による治療を優先し、イグラチモドを投与しないこと（機序は不明である）］。
３）．　ミコナゾール＜ゲル剤・注射剤・錠剤＞＜フロリードゲル経口用、フロリードＦ注、オラビ錠口腔用＞〔２．１０参照〕［本剤の作用を増強することがあり、また、併用
中止後も本剤の作用が遷延し出血やＩＮＲ上昇に至ったとの報告もあるので、患者が本剤による治療を必要とする場合、本剤による治療を優先し、ミコナゾール（ゲル剤・注射剤・錠剤）を投与しないこと（ミコナゾールが本剤の肝薬物代謝酵素を阻害する）］。
１０．２．　併用注意：１）．　催眠鎮静剤：①．　バルビツール酸系薬剤及びチオバルビツール酸系薬剤（フェノバルビタール等）［本剤の作用を減弱することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤が本剤の肝薬物代謝酵素を誘導する）］。
②．　抱水クロラール、トリクロホスナトリウム［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤の活性代謝物が本剤の血漿蛋白からの遊離を促進する）］。
２）．　抗てんかん剤：①．　カルバマゼピン、プリミドン［本剤の作用を減弱することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤が本剤の肝薬物代謝酵素を誘導する）］。
②．　フェニトイン［本剤の作用を減弱又は増強することがあり、また、フェニトインの作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動及びフェニトインの中毒症状又は血中濃度の上昇に十分注意しながら投与すること（相手薬剤が本剤の肝薬物代謝酵素を誘導し、本剤の作用を減弱する；相手薬剤が本剤の血漿蛋白からの遊離を促進し、本剤の作用を増強する；本剤が相手薬剤の肝薬物代謝酵素を阻害し、相手薬剤の作用
を増強する）］。
③．　ホスフェニトインナトリウム水和物［本剤の作用を減弱又は増強することがあり、また、フェニトインの作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動及びフェニトインの中毒症状又は血中濃度の上昇に十分注意しながら投与すること（相手薬剤が本剤の肝薬物代謝酵素を誘導し、本剤の作用を減弱する；相手薬剤が本剤の血漿蛋白からの遊離を促進し、本剤の作用を増強する；本剤が相手薬剤の肝薬物代謝酵素を阻害し、相手薬剤の作用を増強する）］。
④．　エトトイン［本剤の作用を増強することがあり、また、エトトインの作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動及びエトトインの中毒症状又は血中濃度の上昇に十分注意しながら投与すること（相手薬剤が本剤の血漿蛋白からの遊離を促進する；本剤が相手薬剤の肝代謝を阻害する）］。
⑤．　バルプロ酸ナトリウム［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤が血液凝固因子（フィブリノゲン）の肝生合成を減弱させる；相手薬剤の血小板凝集抑制作用による；相手薬剤が本剤の血漿蛋白からの遊離を促進する）］。
３）．　解熱鎮痛消炎剤：①．　アセトアミノフェン［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（機序は不明である）］。
②．　セレコキシブ［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤が本剤の肝薬物代謝酵素ＣＹＰ２Ｃ９を阻害する；本剤が相手薬剤の副作用である消化管出血を助長することがある）］。
③．　トラマドール塩酸塩［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（機序は不明である）］。
④．　ブコローム［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤が本剤の肝薬物代謝酵素ＣＹＰ２Ｃ９を阻害する）］。
⑤．　メロキシカム、ロルノキシカム［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤が本剤の肝薬物代謝酵素ＣＹＰ２Ｃ９を阻害する；相手薬剤の血小板凝集抑制作用による；本剤が相手薬剤の副作用である消化管出血を助長することがある；相手薬剤が本剤の血漿蛋白からの遊離を促進する）］。
⑥．　アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、インドメタシン　ファルネシル、エトドラク、ケトプロフェン、サリチル酸類、ジクロフェナクナトリウム、スリンダク、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカム、フルルビプロフェン、メフェナム酸、モフェゾラク、ロキソプロフェンナトリウム水和物等［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤の血小板凝集抑制作用による；本剤が相手薬剤の副作用である消化管出血を助長することがある；相手薬剤が本剤の血漿蛋白からの遊離を促進する）］。
４）．　精神神経用剤：①．　トラゾドン塩酸塩［本剤の作用を減弱することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（機序は不明である）］。
②．　メチルフェニデート塩酸塩［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（機序は不明である）］。
③．　三環系抗うつ剤（アミトリプチリン塩酸塩等）［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤が本剤の肝薬物代謝酵素を阻害する）］。
④．　選択的セロトニン再取り込み阻害剤＜ＳＳＲＩ＞（パロキセチン塩酸塩水和物、フルボキサミンマレイン酸塩等）［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤の投与により血小板凝集が阻害され、本剤との併用により出血傾向が増強すると考えられる；また、フルボキサミンマレイン酸塩は、本剤の肝薬物代謝酵素を阻害する）］。
⑤．　セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤＜ＳＮＲＩ＞（デュロキセチン塩酸塩等）［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤の投与により血小板凝集が阻害され、本剤との併用により出血傾向が増強すると考えられる）］。
⑥．　モノアミン酸化酵素阻害剤［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（機序は不明である）］。
５）．　不整脈用剤：①．　アミオダロン塩酸塩［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤が本剤の肝薬物代謝酵素ＣＹＰ２Ｃ９を阻害する；相手薬剤の甲状腺機能異常の副作用により甲状腺機能が亢進すると本剤の作用が増強される）］。
②．　プロパフェノン塩酸塩［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤が本剤の肝薬物代謝酵素を阻害する）］。
③．　キニジン硫酸塩水和物［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（機序は不明である）］。
６）．　高脂血症用剤：①．　コレスチラミン［本剤の作用を減弱することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤が腸管内で本剤を吸着し本剤の吸収を阻害する；相手薬剤が本剤の腸肝循環を妨げる）］。
②．　シンバスタチン、フルバスタチンナトリウム、ロスバスタチンカルシウム［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（機序は不明である）］。
③．　フィブラート系高脂血症用剤（ベザフィブラート）［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤が本剤の作用部位への親和性を増加させる）］。
④．　フィブラート系高脂血症用剤（クリノフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート等）［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（機序は不明である）］。
⑤．　デキストラン硫酸エステルナトリウム［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤の抗凝固（抗トロンビン）作用による）］。
７）．　消化性潰瘍用剤：①．　オメプラゾール［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤が本剤の肝薬物代謝酵素を阻害する）］。
②．　シメチジン［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤が本剤の肝薬物代謝酵素ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４等を阻害する）］。
８）．　鎮吐剤：アプレピタント、ホスアプレピタントメグルミン［本剤の作用を減弱することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤が本剤の肝薬物代謝酵素ＣＹＰ２Ｃ９を誘導する）］。
９）．　ホルモン剤：①．　副腎皮質ホルモン（プレドニゾロン等）［本剤の作用を減弱又は増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤が血液凝固能を亢進させ、本剤の作用を減弱する；本剤が相手薬剤の副作用である消化管出血を助長することがある）］。
②．　甲状腺製剤（レボチロキシンナトリウム水和物等）［甲状腺機能低下症の患者に相手薬剤を投与し甲状腺機能が正常化すると血液凝固能が低下し見かけ上本剤の作用が増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤がビタミンＫ依存性血液凝固因子の異化を促進する）］。
③．　抗甲状腺製剤：ａ．　抗甲状腺製剤（チアマゾール等）［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には病態の変化に応じて血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤の副作用である低プロトロンビン血症が出血傾向を助長することがある）］。
ｂ．　抗甲状腺製剤（チアマゾール等）［甲状腺機能亢進症の患者に相手薬剤を投与し甲状腺機能が正常化すると血液凝固能が亢進し見かけ上の本剤の作用が減弱することがあるので、併用する場合には病態の変化に応じて血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（甲状腺機能が亢進すると血液凝固因子の合成及び代謝亢進により本剤の作用が増強することがあるが、相手薬剤投与で甲状腺機能が正常化すると、増強されていた本剤の効果が減弱することがある）］。
④．　グルカゴン、蛋白同化ステロイド（ナンドロロンデカン酸エステル等）［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（機序は不明である）］。
⑤．　ダナゾール［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤が本剤の作用部位への親和性を増加させる；相手薬剤がビタミンＫ依存性凝固因子の異化を促進する；相手薬剤が抗凝固能を亢進するとの報告がある）］。
⑥．　男性ホルモン（メチルテストステロン等）［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤がビタミンＫ依存性凝固因子の合成抑制あるいは分解を促進する）］。
１０）．　痔疾用剤：トリベノシド、トリベノシド・リドカイン［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（機序は不明である）］。
１１）．　ビタミン剤：ビタミンＫ製剤＜骨粗鬆症治療用ビタミンＫ２製剤以外＞及びビタミンＫ含有製剤＜骨粗鬆症治療用ビタミンＫ２製剤以外＞（フィトナジオン（ビタミンＫ１）、メナテトレノン＜骨粗鬆症治療用以外＞（ビタミンＫ２＜骨粗鬆症治療用ビタミンＫ２製剤以外＞）、ビタミンＫ含有経腸栄養剤、ビタミンＫ含有高カロリー輸液用総合ビタミン剤等）［本剤の作用を減弱するので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（ビタミンＫが本剤のビタミンＫ依存性凝固因子生合成阻害作用と拮抗する）］。
１２）．　抗血栓剤：①．　血液凝固阻止剤（ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム）［相互に抗凝固作用
・出血傾向を増強することがあるので、併用する場合には観察を十分に行い、相手薬剤の用量を調節するなど十分注意しながら投与すること（相手薬剤の血液凝固因子阻害作用による）］。
②．　血液凝固阻止剤（低分子量ヘパリン（ダルテパリンナトリウム等）、ヘパリノイド（ダナパロイドナトリウム））［相互に抗凝固作用・出血傾向を増強することがあるので、併用する場合には観察を十分に行い、相手薬剤の用量を調節するなど十分注意しながら投与すること（相手薬剤の血液凝固因子（第１０ａ因子等）阻害作用による）］。
③．　血液凝固阻止剤（１０ａ阻害剤（フォンダパリヌクスナトリウム、エドキサバントシル酸塩水和物、リバーロキサバン、アピキサバン））［相互に抗凝固作用・出血傾向を増強することがあるので、併用する場合には観察を十分に行い、相手薬剤の用量を調節するなど十分注意しながら投与すること（相手薬剤の血液凝固因子（第１０ａ因子）阻害作用による）］。
④．　血液凝固阻止剤（抗トロンビン剤（アルガトロバン水和物、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩））［相互に抗凝固作用・出血傾向を増強することがあるので、併用する場合には観察を十分に行い、相手薬剤の用量を調節するなど十分注意しながら投与すること（相手薬剤の血液凝固因子（トロンビン）阻害作用による）］。
⑤．　血小板凝集抑制作用を有する薬剤（アスピリン）［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤の血小板凝集抑制作用による；本剤が相手薬剤の副作用である消化管出血を助長することがある；相手薬剤が本剤の血漿蛋白からの遊離を促進する）］。
⑥．　血小板凝集抑制作用を有する薬剤（イコサペント酸エチル、オザグレルナトリウム、クロピドグレル硫酸塩、サルポグレラート塩酸塩、シロスタゾール、チカグレロル、チクロピジン塩酸塩、プラスグレル塩酸塩、ベラプロストナトリウム、リマプロストアルファデクス等）［相互に出血傾向を増強することがあるので、併用する場合には観察を十分に行い、相手薬剤の用量を調節するなど十分注意しながら投与すること（相手薬剤の血小板凝集抑制作用による）］。
⑦．　血栓溶解剤（ウロキナーゼ、アルテプラーゼ、モンテプラーゼ等）［相互に出血傾向を増強することがあるので、併用する場合には観察を十分に行い、相手薬剤の用量を調節するなど十分注意しながら投与すること（相手薬剤のフィブリン溶解作用による）］。
⑧．　アンチトロンビン製剤［相互に出血傾向を増強することがあるので、併用する場合には観察を十分に行い、相手薬剤の用量を調節するなど十分注意しながら投与すること（相手薬剤の血液凝固因子の活性阻害作用による）］。
⑨．　乾燥濃縮人活性化プロテインＣ［相互に出血傾向を増強することがあるので、併用
する場合には観察を十分に行い、相手薬剤の用量を調節するなど十分注意しながら投与すること（相手薬剤の血液凝固因子（トロンビン）生成阻害作用による）］。
⑩．　トロンボモデュリン　アルファ［相互に出血傾向を増強することがあるので、併用
する場合には観察を十分に行い、相手薬剤の用量を調節するなど十分注意しながら投与すること（相手薬剤のプロテインＣ活性促進を介したトロンビン生成阻害作用による）］。
⑪．　バトロキソビン［相互に出血傾向を増強することがあるので、併用する場合には観察を十分に行い、相手薬剤の用量を調節するなど十分注意しながら投与すること（相手薬剤の血液凝固因子（フィブリノゲン）分解作用による）］。
１３）．　痛風治療剤：①．　アロプリノール［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤が本剤の肝薬物代謝酵素を阻害する）］。
②．　プロベネシド［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤が本剤の腎尿細管分泌を阻害し尿中排泄を低下させる）］。
③．　ベンズブロマロン［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤が本剤の肝薬物代謝酵素ＣＹＰ２Ｃ９を阻害する）］。
１４）．　酵素製剤：プロナーゼ、ブロメライン［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤のフィブリン溶解作用による）］。
１５）．　糖尿病用剤：スルホニル尿素系糖尿病用剤（グリベンクラミド、グリメピリド、クロルプロパミド、トルブタミド等）［本剤の作用を増強することがあり、また、相手薬剤の血糖降下作用を増強し低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合には相手薬剤の作用増強及び血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤が本剤の肝薬物代謝酵素を阻害し、本剤の作用を増強する；本剤が相手薬剤の肝代謝を阻害し、相手薬剤の作用を増強する）］。
１６）．　抗リウマチ剤：①．　オーラノフィン［動物実験でオーラノフィンの急性毒性を増強したとの報告があるので、併用に注意すること（機序は不明である）］。
②．　レフルノミド［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤の活性代謝物が本剤の肝薬物代謝酵素ＣＹＰ２Ｃ９を阻害する）］。
１７）．　抗腫瘍剤：①．　アザチオプリン、メルカプトプリン［本剤の作用を減弱することがあるので、併用
する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与し、なお、相手薬剤が本剤の作用
を増強したとの報告もある（相手薬剤が本剤の肝薬物代謝酵素を誘導する。本剤の作用増強については、機序不明である）］。
②．　タモキシフェンクエン酸塩、トレミフェンクエン酸塩［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤が本剤の肝薬物代謝酵素を阻害する）］。
③．　ゲフィチニブ［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（機序は不明である）］。
④．　エルロチニブ塩酸塩［ＩＮＲ増加、胃腸出血等の報告があるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（機序は不明である）］。
⑤．　フルタミド［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（機序は不明である）］。
⑥．　フルオロウラシル系製剤及びフルオロウラシル系製剤配合剤（カペシタビン）〔１．警告の項参照〕［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤が本剤の肝薬物代謝酵素ＣＹＰ２Ｃ９を阻害する）］。
⑦．　フルオロウラシル系製剤及びフルオロウラシル系製剤配合剤（フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム等）［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること。
また、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウムでは、併用中止後も本剤の作用が遷延し出血やＩＮＲ上昇に至ったとの報告もあるので、十分注意すること（機序は不明である）］。
⑧．　イマチニブメシル酸塩［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤が本剤の肝薬物代謝酵素ＣＹＰ２Ｃ９を阻害する）］。
１８）．　アレルギー用薬：①．　トラニラスト［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（機序は不明である）］。
②．　オザグレル塩酸塩水和物［相互に出血傾向を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤の血小板凝集抑制作用による）］。
１９）．　抗生物質製剤：①．　アミノグリコシド系抗生物質製剤、クロラムフェニコール系抗生物質製剤、セフェム系抗生物質製剤、テトラサイクリン系抗生物質製剤、ペニシリン系抗生物質製剤［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤の腸内細菌抑制作用によりビタミンＫ産生が抑制される）］。
②．　マクロライド系抗生物質製剤（エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン）［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤が本剤の肝薬物代謝酵素を阻害する）］。
③．　マクロライド系抗生物質製剤（アジスロマイシン、テリスロマイシン等）［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（機序は不明である）］。
２０）．　抗結核薬：①．　リファンピシン［本剤の作用を減弱することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤が本剤の肝薬物代謝酵素を誘導する）］。
②．　アミノサリチル酸類（パラアミノサリチル酸カルシウム水和物等）［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（機序は不明である）］。
③．　イソニアジド［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤が本剤の肝薬物代謝酵素を阻害する）］。
２１）．　化学療法剤：①．　キノロン系抗菌剤（ナリジクス酸）［本剤の作用を増強することがあるので、併用
する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤が本剤の血漿蛋白からの遊離を促進する）］。
②．　キノロン系抗菌剤（オフロキサシン、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、レボフロキサシン水和物等）［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（機序は不明である）］。
③．　サルファ剤及びサルファ剤配合剤（スルファメトキサゾール・トリメトプリム、サラゾスルファピリジン等）［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤が本剤の肝薬物代謝酵素を阻害する）］。
２２）．　抗真菌剤：①．　グリセオフルビン［本剤の作用を減弱することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤が本剤の肝薬物代謝酵素を誘導する）］。
②．　アゾール系抗真菌剤＜ミコナゾールゲル剤・注射剤・錠剤以外＞（イトラコナゾール、フルコナゾール、ホスフルコナゾール、ボリコナゾール、ミコナゾール硝酸塩＜膣坐剤・クリーム剤＞等）［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤が本剤の肝薬物代謝酵素を阻害する）］。
２３）．　抗ＨＩＶ薬：①．　ネビラピン［本剤の作用を変化させることがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤が本剤の肝薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａに影響する）］。
②．　サキナビル、サキナビルメシル酸塩、デラビルジンメシル酸塩、ホスアンプレナビルカルシウム水和物［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤が本剤の肝薬物代謝酵素を阻害する）］。
③．　アタザナビル硫酸塩［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（機序は不明である）］。
④．　リトナビル、ロピナビル・リトナビル配合剤［本剤の作用を変化させることがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（機序は不明である）］。
２４）．　抗原虫剤：①．　キニーネ塩酸塩水和物［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤が肝の血液凝固因子合成を阻害する）］。
②．　メトロニダゾール［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤が本剤の肝薬物代謝酵素を阻害する）］。
２５）．　その他の医薬品：①．　ボセンタン水和物［本剤の作用を減弱することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤が本剤の肝薬物代謝酵素ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４を誘導する）］。
②．　納豆菌含有製剤［本剤の作用を減弱することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（納豆が本剤の抗凝固作用を減弱するとの報告がある）］。
③．　インターフェロン、ジスルフィラム［本剤の作用を増強することがあるので、併用
する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤が本剤の肝代謝を阻害する）］。
④．　イプリフラボン［本剤の作用を増強することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（機序は不明である）］。
⑤．　レカネマブ＜遺伝子組換え＞［相手薬投与中に脳出血を発現した場合本剤が出血を助長するおそれがあるので、併用時には脳出血の副作用に注意すること（相手薬の副作用
として脳出血の報告があり、併用により本剤が出血を助長する可能性がある）］。
２６）．　飲食物：①．　アルコール［本剤の作用を減弱又は増強することがあるので、本剤服用中の飲酒には注意すること（アルコールの慢性的摂取により、本剤の薬物代謝酵素を誘導し、本剤の作用を減弱する；アルコールによる肝機能の低下が本剤の作用を増強する）］。
②．　セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）［本剤の作用を減弱することがあるので、併用する場合には血液凝固能の変動に十分注意しながら投与すること（相手薬剤が本剤の肝薬物代謝酵素ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４を誘導する）］。
③．　ビタミンＫ含有食品（納豆、クロレラ食品、青汁）［本剤の作用を減弱するので、これらの食品を避けるよう、患者に十分説明すること（これらの食品に含まれるビタミンＫが本剤のビタミンＫ依存性凝固因子生合成阻害作用と拮抗する）］。
④．　ビタミンＫ含有食品＜納豆・クロレラ食品・青汁以外＞［一時的に大量摂取すると本剤の作用を減弱することがあるので、患者に十分説明すること（これらの食品に含まれるビタミンＫが本剤のビタミンＫ依存性凝固因子生合成阻害作用と拮抗する）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　出血（頻度不明）：脳出血等の臓器内出血、粘膜出血、皮下出血等を生じることがあるので、本剤の抗凝固作用を急速に減少する必要がある場合には投与を中止するとともに、ビタミンＫ製剤の投与を考慮すること。脳出血等の重篤な出血を発現した場合には、必要に応じて、プロトロンビン複合体の静注又は新鮮凍結血漿の輸注等の適切な処置を行うこと（これらの場合には血栓再発に対し十分注意すること）〔８．４参照〕。
１１．１．２．　皮膚壊死（頻度不明）：本剤投与開始による早期にプロテインＣ活性の急速な低下が原因で、一過性の過凝固状態となることがあり、その結果、微小血栓を生じ皮膚壊死に至る可能性があるので、投与前にプロテインＣ活性を確認することが望ましい。
１１．１．３．　カルシフィラキシス（頻度不明）：周囲に有痛性紫斑を伴う有痛性皮膚潰瘍、皮下脂肪組織の小～中動脈の石灰化又は真皮の小～中動脈の石灰化を特徴とするカルシフィラキシスがあらわれ、敗血症に至ることがある。
１１．１．４．　肝機能障害、黄疸（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。
１１．１．５．　急性腎障害（頻度不明）：経口抗凝固薬の投与後に急性腎障害があらわれることがある。本剤投与後の急性腎障害の中には、血尿や治療域を超えるＩＮＲを認めるもの、腎生検により尿細管内赤血球円柱を多数認めるものが報告されている。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（頻度不明）発疹、そう痒症、紅斑、蕁麻疹、皮膚炎、発熱。
２）．　肝臓：（頻度不明）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等。
３）．　消化器：（頻度不明）悪心・嘔吐、下痢。
４）．　皮膚：（頻度不明）脱毛。
５）．　その他：（頻度不明）抗甲状腺作用。

高齢者

用量に注意し慎重に投与すること（本剤は、血漿アルブミンとの結合率が高く、高齢者では血漿アルブミンが減少していることが多いため、遊離の薬物の血中濃度が高くなるおそれがある）〔１６．３参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（本剤は胎盤を通過し、点状軟骨異栄養症等の軟骨形成不全、神経系異常、胎児の出血傾向に伴う死亡の報告があり、また、分娩時母体の異常出血があらわれることがある）〔２．７参照〕。
本剤投与中の授乳婦には授乳を避けさせること（ヒト母乳中に移行し、新生児に予期しない出血があらわれることがある）。

小児等

９．７．１．　小児に本剤を使用する場合、小児の抗凝固薬療法に精通した医師が監督すること。
９．７．２．　新生児には、有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ビタミンＫ欠乏時の新生児に投与した場合、本剤の作用が増強されるおそれがあり、新生児を対象とした臨床試験は実施していない）。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　使用上の注意に該当する記載内容の他、次の事項について患者へ必要と考えられるアドバイスを行うこと。
（１）．　必ず指示された通りに服用する（服用を忘れた時の対応の仕方も併せて）。
（２）．　定期的に診察を受け、血液凝固能検査（プロトロンビン時間及びトロンボテスト）を必ずしてもらうこと。
（３）．　手術や抜歯をする時は、事前に主治医に相談すること。
（４）．　創傷を受けやすい仕事に従事しないこと。
（５）．　納豆、クロレラ食品及び青汁は本剤の抗凝固作用を減弱させるので避けることが望ましい。
（６）．　他院や他科に受診の際は、本剤の服用を医師、歯科医師、又は薬剤師に知らせること。
１４．１．２．　患者用説明書、患者携帯用の抗凝固薬療法手帳を用意してあるので、必要に応じ、適宜これを用いること。
１４．１．３．　ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
包装開封後は、遮光して保存すること。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人男子（ＣＹＰ２Ｃ９＊３遺伝子型を示さない者）にワルファリンカリウム錠０．５ｍｇ、１ｍｇ又は５ｍｇを絶食下単回経口投与した際、投与後０．５時間で最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）に到達し、５５～１３３時間の半減期で消失した。
ワルファリンカリウムの単回経口投与時の薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．１．２　生物学的同等性試験
〈ワルファリンＫ錠０．５ｍｇ「ＮＩＧ」〉
（１）ワルファリンＫ錠０．５ｍｇ「ＮＩＧ」２錠とワーファリン錠１ｍｇ１錠（ワルファリンカリウムとしていずれも１ｍｇ）を、クロスオーバー法により健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
〈ワルファリンＫ錠１ｍｇ「ＮＩＧ」〉
（２）ワルファリンＫ錠１ｍｇ「ＮＩＧ」とワーファリン錠１ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（ワルファリンカリウムとして１ｍｇ）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．２　吸収
ワルファリンは、経口投与後、上部消化管より極めて良く吸収される（外国人データ）。
１６．３　分布
血漿中では９７％がアルブミンと結合して存在する（外国人データ）。［９．８参照］
１６．４　代謝
ワルファリンの代謝は、アセトニル基の還元によるワルファリンアルコールへの変換と６－あるいは７－ヒドロキシワルファリンが主である（外国人データ）。
ワルファリンの代謝に関与する主な肝薬物代謝酵素ＣＹＰの分子種はＣＹＰ２Ｃ９（光学異性体のＳ体）であり、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ３Ａ４（光学異性体のＲ体）も関与することが報告されている（外国人データ）。［１０．参照］
１６．５　排泄
尿中への未変化体の排泄率は、ごく微量である（外国人データ）。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内臨床成績（静脈血栓に対する効果）
網膜静脈血栓症の視力の改善に有効であった。
１７．１．２　海外臨床成績（静脈血栓に対する効果）
血栓性静脈炎、心筋梗塞、冠不全及び肺梗塞の患者の症候の消失に有効であった。
１７．１．３　海外臨床試験（心筋梗塞における冠状動脈閉塞に対する効果）
急性心筋梗塞入院患者９２例を対象に、心筋梗塞後の腓静脈血栓症の予防効果について検討した。その結果トロンボテスト値５～１５％に維持した投与群は、静脈血栓症検出３例（６．５％）で、非投与群の１０例（２２％）に比較して有意（ｐ＜０．０５）な抗血栓効果を認めた。
また、近年の長期抗凝固薬療法の無作為臨床試験成績として、心筋梗塞患者１，２１４例を対象とし、プラセボ投与群に比べ全死亡率、再梗塞、脳血管障害の各々の減少率は、２４％（ｐ＝０．０２７）、３４％（ｐ＝０．０００７）、５５％（ｐ＝０．００１５）であったとの報告がある。
１７．１．４　海外臨床試験（非弁膜症性心房細動における脳塞栓症等の全身性塞栓症の予防に対する効果）
ワルファリン低用量と抗血小板剤の併用群と、ワルファリンの通常用量群との脳梗塞、全身性塞栓の年間発現率を比較した。年間発現率は併用群では７．９％、通常用量群では１．９％であった。
１７．１．５　国内臨床成績（人工弁置換術後の抗凝固薬療法に対する成績）
１，０００例を超える人工弁置換術後の抗凝固薬療法の報告で血栓塞栓症の年間発症率は１．４％との成績が報告されている。

１８．１　作用機序
ワルファリンは、ビタミンＫ作用に拮抗し肝臓におけるビタミンＫ依存性血液凝固因子（プロトロンビン、第ＶＩＩ、第ＩＸ、及び第Ｘ因子）の生合成を抑制して抗凝固効果及び抗血栓効果を発揮する。
また、ワルファリンによって血中に遊離するＰＩＶＫＡ（Ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　Ｖｉｔａｍｉｎ　Ｋ　ａｂｓｅｎｃｅ　ｏｒ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ：プロトロンビン前駆体）が増加することにより抗凝固作用及び血栓形成抑制作用を持つ。
１８．２　抗凝固作用
ワルファリンカリウムは、ウサギに２ｍｇ／ｋｇを経口投与した後６～１８時間にわたってプロトロンビン時間の延長が認められた。
１８．３　血栓形成抑制作用
家兎の頸動脈を結紮して血栓を形成させ、ワルファリンナトリウムを１３～２０ｍｇ／ｋｇ／週の用量で１０～３０日間投与し、血栓成長におよぼす影響を検討した結果、プロトロンビン活性が１５％未満に抑制された例では血栓重量が有意に減少した。

一包可：条件付可

無包装状態試験：光条件→性状変化

分割：条件付可

粉砕：条件付可

粉砕後試験：判定不明

製造販売会社

日医工岐阜工場

販売会社

武田薬品　日医工