ヘパリンＮａ注５千単位／５ｍＬ「モチダ」

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効能・効果

１）．　汎発性血管内血液凝固症候群の治療、血液透析・人工心肺その他の体外循環装置使用時の血液凝固の防止、血管カテーテル挿入時の血液凝固の防止、輸血及び血液検査の際の血液凝固の防止。
２）．　血栓塞栓症（静脈血栓症、心筋梗塞症、肺塞栓症、脳塞栓症、四肢動脈血栓塞栓症の治療及び予防、手術中・手術後の血栓塞栓症等）の治療及び予防。

用法・用量

本剤は、通常、次記の各投与法によって投与されるが、それらは症例または適応領域、目的によって決定される。
通常、本剤投与後、全血凝固時間（Ｌｅｅ－Ｗｈｉｔｅ法）または全血活性化部分トロンボプラスチン時間（ＷＢＡＰＴＴ）が正常値の２～３倍になるように年齢、症状に応じて適宜用量をコントロールする。
〈静脈内点滴注射法〉
１００００～３００００単位を５％ブドウ糖注射液、生理食塩液、リンゲル液１０００ｍＬで希釈し、最初１分間３０滴前後の速度で、続いて全血凝固時間またはＷＢＡＰＴＴが投与前の２～３倍になれば１分間２０滴前後の速度で、静脈内に点滴注射する。
〈静脈内間歇注射法〉
１回５０００～１００００単位を４～８時間ごとに静脈内注射する。
注射開始３時間後から、２～４時間ごとに全血凝固時間またはＷＢＡＰＴＴを測定し、投与前の２～３倍になるようにコントロールする。
〈皮下注射・筋肉内注射法〉
１回５０００単位を４時間ごとに皮下注射または筋肉内注射する。なお、筋肉内注射にあたっては、組織・神経などへの影響をさけるため、次記の点に配慮すること。
・　筋肉内注射時神経走行部位をさけるように注意すること。
・　筋肉内注射時、繰り返し注射する場合には、注射部位をかえ、たとえば左右交互に注射するなど行うこと。なお、乳・幼・小児には筋肉内注射を連用しないことが望ましい。
・　注射針を刺入したとき、激痛を訴えたり、血液の逆流をみた場合は、直ちに針を抜き、部位をかえて注射すること。
〈体外循環時（血液透析・人工心肺）における使用法〉
・　人工腎では各患者の適切な使用量を透析前に各々のヘパリン感受性試験の結果に基づいて算出するが、全身ヘパリン化法の場合、通常、透析開始に先だって、１０００～３０００単位を投与し、透析開始後は、１時間当り、５００～１５００単位を持続的に、または１時間ごとに５００～１５００単位を間歇的に追加する。局所ヘパリン化法の場合は、１時間当り１５００～２５００単位を持続注入し、体内灌流時にプロタミン硫酸塩で中和する。
・　術式・方法によって多少異なるが、人工心肺灌流時には、１５０～３００単位／ｋｇを投与し、さらに体外循環時間の延長とともに必要に応じて適宜追加する。体外循環後は、術後出血を防止し、ヘパリンの作用を中和するためにプロタミン硫酸塩を用いる。
〈輸血及び血液検査の際の血液凝固防止法〉
輸血の際の血液凝固の防止には、通常、血液１００ｍＬに対して４００～５００単位を用いる。
血液検査の際の血液凝固の防止にもほぼ同様に、血液２０～３０ｍＬに対して１００単位を用いる。

肝機能障害患者

８．１．　血液凝固能検査等、出血管理を十分に行いつつ使用すること〔１１．１．２参照〕。
８．２．　脊椎・硬膜外麻酔との併用あるいは腰椎穿刺との併用等により、穿刺部位血腫が生じ、神経の圧迫による麻痺があらわれるおそれがあるので、併用する場合には神経障害の徴候及び症状について十分注意し、異常が認められた場合には直ちに適切な処置を行うこと。
８．３．　急に投与を中止した場合、血栓を生じるおそれがあるので徐々に減量すること。
８．４．　本剤の抗凝固作用を急速に中和する必要のある場合にはプロタミン硫酸塩を投与すること（特に血液透析、人工心肺による血液体外循環終了時に抗凝固作用を中和する場合には反跳性出血があらわれることがある）〔１１．１．２参照〕。
８．５．　ヘパリン起因性血小板減少症（ＨＩＴ：ｈｅｐａｒｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ）があらわれることがあるので、本剤投与後は血小板数を測定すること〔９．１．５、１１．１．３、１５．１．２参照〕。
９．１．１．　出血している患者：血小板減少性紫斑病、血管障害による出血傾向、血友病その他の血液凝固障害［汎発性血管内血液凝固症候群＜ＤＩＣ＞を除く］、月経期間中、手術時、消化管潰瘍、尿路出血、喀血、流早産・分娩直後等性器出血を伴う妊産褥婦、頭蓋内出血の疑いのある患者等には、治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと（出血を助長することがあり、ときには致命的になるおそれがある）〔１１．１．２参照〕。
９．１．２．　出血する可能性のある患者：内臓腫瘍、消化管憩室炎、大腸炎、亜急性細菌性心内膜炎、重症高血圧症、重症糖尿病の患者等には、治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと（血管や内臓の障害箇所に出血が起こるおそれがある）〔１１．１．２参照〕。
９．１．３．　中枢神経系の手術後日の浅い又は外傷後日の浅い患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと（出血を助長することがあり、ときには致命的になるおそれがある）〔１１．１．２参照〕。
９．１．４．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。
９．１．５．　ヘパリン起因性血小板減少症（ＨＩＴ：ｈｅｐａｒｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ）の既往歴のある患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと、投与が必要な場合は、本剤投与後は血小板数を測定すること（ＨＩＴがあらわれることがある）〔８．５、１１．１．３、１５．１．２参照〕。
９．２．１．　重篤な腎障害のある患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと（排泄が障害され、本剤の作用が持続するおそれがある）。
９．３．１．　重篤な肝障害のある患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと（凝固因子やアンチトロンビン３の産生が低下していることがあるので、本剤の作用が変動（増強又は減弱）するおそれがある）。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　抗凝固剤［本剤の作用が出血傾向を増強するおそれがある（本剤の抗凝固作用と血液凝固因子の生合成阻害作用により相加的に出血傾向が増強される）］。
２）．　血栓溶解剤（ウロキナーゼ、ｔ－ＰＡ製剤等）［本剤の作用が出血傾向を増強するおそれがある（本剤の抗凝固作用とフィブリン溶解作用により相加的に出血傾向が増強される）］。
３）．　血小板凝集抑制作用を有する薬剤（アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン塩酸塩等）［本剤の作用が出血傾向を増強するおそれがある（本剤の抗凝固作用と血小板凝集抑制作用により相加的に出血傾向が増強される）］。
４）．　テトラサイクリン系抗生物質、強心配糖体（ジギタリス製剤）、ニトログリセリン製剤［本剤の作用が減弱することがある（機序は不明である）］。
５）．　筋弛緩回復剤（スガマデクスナトリウム）［本剤の抗凝固作用が増強されるおそれがあるので、患者の状態を観察するとともに血液凝固に関する検査値に注意すること（作用機序は不明であるが、スガマデクスナトリウム４ｍｇ／ｋｇと抗凝固剤の併用中に活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）又はプロトロンビン時間（ＰＴ）の軽度で一過性の延長が認められている）］。
６）．　アンデキサネット　アルファ＜遺伝子組換え＞［本剤の抗凝固作用が減弱しヘパリン抵抗性を示すことがある（Ｉｎ　ｖｉｔｒｏデータから、アンデキサネット　アルファ（遺伝子組換え）がヘパリン－アンチトロンビン３複合体に作用し、本剤の抗凝固作用
を減弱させることが示唆されている）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ショック（頻度不明）、アナフィラキシー（頻度不明）：血圧低下、意識低下、呼吸困難、チアノーゼ、蕁麻疹等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．２．　出血（頻度不明）：脳出血、消化管出血、肺出血、硬膜外血腫、後腹膜血腫、腹腔内出血、術後出血、刺入部出血等、重篤な出血があらわれることがある〔８．１、８．４、９．１．１－９．１．３参照〕。
１１．１．３．　血小板減少（頻度不明）、ＨＩＴ等に伴う血小板減少・血栓症（頻度不明）：著明な血小板減少があらわれることがあり、ＨＩＴはヘパリン－血小板第４因子複合体に対する自己抗体（ＨＩＴ抗体）の出現による免疫学的機序を介した病態であり、著明な血小板減少と脳梗塞、肺塞栓症、深部静脈血栓症等の血栓症やシャント閉塞、回路内閉塞等を伴う。また、投与終了数週間後に、ＨＩＴが遅延して発現したとの報告もあるので、著明な血小板数減少や血栓症を疑わせる異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．５、９．１．５、１５．１．２参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（頻度不明）そう痒感、蕁麻疹、悪寒、発熱、鼻炎、気管支喘息、流涙等。
２）．　皮膚：（頻度不明）脱毛、白斑、出血性皮膚壊死等。
３）．　肝臓：（頻度不明）ＡＳＴ上昇・ＡＬＴ上昇等。
４）．　長期投与：（頻度不明）骨粗鬆症、低アルドステロン症。
５）．　投与部位：（頻度不明）局所疼痛性血腫（皮下又は筋肉内注射時）。

高齢者

出血の危険性が高まるおそれがある。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

小児等

９．７．１．　小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
９．７．２．　低出生体重児、新生児に使用する場合には十分注意すること。外国において、ベンジルアルコールの静脈内大量投与（９９～２３４ｍｇ／ｋｇ）により、中毒症状（あえぎ呼吸、アシドーシス、痙攣等）が低出生体重児に発現したとの報告がある（本剤は添加剤としてベンジルアルコールを含有している）。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤投与後の注意外来透析患者では、穿刺部の止血を確認してから帰宅させること。
外箱開封後は遮光して保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　コレステロール結晶塞栓症（ＣＣＥ）は、大動脈内に存在する粥状硬化巣が崩壊・流失し、微細なコレステロール結晶が全身臓器の塞栓を起こすことによって発症するとされており、その主な原因は血管内カテーテル操作であるとされているが、ヘパリン等の抗凝固療法が誘因となり発症することも報告されている。
１５．１．２．　ＨＩＴ発現時に出現するＨＩＴ抗体は１００日程度で消失～低下するとの報告がある〔８．５、９．１．５、１１．１．３参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　静注
健康成人６名にヘパリンナトリウム注射液５，０００単位を静注し、その血中濃度の時間的推移を合成基質Ｓ‐２２２２を用いて測定するとき、急速にヘパリン濃度は上昇し、投与後１０分より次第に減少して、投与後４０分にはおよそ半減した。
１６．１．２　点滴静注
健康成人男子５名にヘパリンナトリウム注射液５０単位／ｋｇを５％ブドウ糖液２５０ｍＬに溶解後、３時間かけて点滴静注し、経時的にヘパリン血中濃度推移を測定（合成基質Ｓ‐２２２２法）した。投与終了時（投与開始３時間後）に最高（０．３５±０．０９単位／ｍＬ）に達し、投与終了後は急速に減少し、投与終了３時間後には消失した。また、１００単位／ｋｇについても同様の方法で検討するとき、同様の推移パターンを示し、２倍以上の血中濃度（０．８５±０．２１単位／ｍＬ）を示した。
１６．３　分布
イヌに、３５Ｓで標識したヘパリンを静注したとき、総投与量の１５～５５％が組織内に移行し、肝臓、皮膚、筋肉、腎臓などに広く分布していた。
１６．５　排泄
イヌに、３５Ｓで標識したヘパリンを静注したとき、投与後３～４時間で４０％が、投与後９６時間で９０％が尿中に排泄された。

１８．１　作用機序
血液凝固系には第Ｉから第ＸＩＩＩまでの血液凝固因子やプレカリクレイン、高分子キニノーゲンなどが働いているが、多くの因子がこれらを調節している。これらの調節因子のうち、アンチトロンビンＩＩＩ（ＡＴＩＩＩ）がヘパリンにより活性化され、トロンビンをはじめ第ＩＸａ～ＸＩＩａ因子及びカリクレインを阻害することによって、血液凝固を抑制する。
１８．２　抗血栓作用
正常状態及びｅｌｌａｇｉｃ　ａｃｉｄによる実験的な過凝固状態のラットにヘパリンを投与した後、下大静脈にプラチナ線を挿入し、実験的血栓を作成して、その血栓量を測定した。両状態において、ヘパリン投与群は非投与群に比較して生成された血栓量は有意に少なかった。

製造販売会社

持田製薬

販売会社