プラザキサカプセル１１０ｍｇ

警告

本剤の投与により消化管出血等の出血による死亡例が認められているので、本剤の使用にあたっては、出血の危険性を考慮し、本剤の投与の適否を慎重に判断すること。
本剤による出血リスクを正確に評価できる指標は確立されていないため、本剤投与中は、血液凝固に関する検査値のみならず、出血や貧血等の徴候を十分に観察すること。これらの徴候が認められた場合には、直ちに適切な処置を行うこと〔２．３－２．５、７．２、８．１－８．４、８．８－８．１０、８．１２、９．１．１、９．１．２、１３．１、１３．２参照〕。

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　透析患者を含む高度腎障害（クレアチニンクリアランス３０ｍＬ／ｍｉｎ未満）のある患者〔８．２、９．１．２、９．２．１、１６．６．１参照〕。
２．３．　出血症状のある患者、出血性素因のある患者及び止血障害のある患者［出血を助長するおそれがある］〔１．警告の項、８．１、９．１．２参照〕。
２．４．　臨床的に問題となる出血リスクのある器質的病変（６ヶ月以内の出血性脳卒中を含む）の患者〔１．警告の項、９．１．２参照〕。
２．５．　脊椎カテーテルを留置・硬膜外カテーテルを留置している患者及び脊椎カテーテル抜去後１時間以内・硬膜外カテーテル抜去後１時間以内の患者［外傷性や頻回の穿刺や術後の硬膜外カテーテルの留置によって脊髄血腫や硬膜外血腫の危険性が増大する］〔１．警告の項、９．１．２参照〕。
２．６．　イトラコナゾール＜経口剤＞投与中の患者〔９．１．２、１０．１参照〕。

効能・効果

非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制。
（効能又は効果に関連する注意）
本剤を人工心臓弁置換術後の抗凝固療法には使用しないこと〔１５．１参照〕。

用法・用量

通常、成人にはダビガトランエテキシラートとして１回１５０ｍｇ（７５ｍｇカプセルを２カプセル）を１日２回経口投与する。なお、必要に応じて、ダビガトランエテキシラートとして１回１１０ｍｇ（１１０ｍｇカプセルを１カプセル）を１日２回投与へ減量すること。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　次の患者では、ダビガトランの血中濃度が上昇するおそれがあるため、本剤１回１１０ｍｇ１日２回投与を考慮すること［１）中等度腎障害（クレアチニンクリアランス３０－５０ｍＬ／ｍｉｎ）のある患者〔８．２参照〕、２）Ｐ－糖蛋白阻害剤＜経口剤＞を併用している患者〔１０．２参照〕］。
７．２．　次のような出血の危険性が高いと判断される患者では、本剤１回１１０ｍｇ１日２回投与を考慮し、慎重に投与すること［１）７０歳以上の患者〔１．警告の項参照〕、２）消化管出血の既往を有する患者〔１．警告の項、８．１、９．１．１参照〕］。

腎機能障害患者

８．１．　本剤の使用にあたっては、患者の状態（腎機能、高齢者、消化管出血の既往等）による出血の危険性を考慮し、本剤の投与の適否を慎重に判断すること〔１．警告の項、２．３、７．２、９．１．２参照〕。
８．２．　本剤は主に腎臓を介して排泄されるため、腎障害のある患者では、本剤の血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大するおそれがあるので、本剤を投与する前に、必ず腎機能を確認すること（また、本剤投与中は適宜、腎機能検査を行い、腎機能悪化が認められた場合には、投与の中止や減量を考慮すること）〔１．警告、２．２、７．１、９．１．２、９．２．１、９．８高齢者の項、１６．６．１参照〕。
８．３．　本剤による出血リスクを正確に評価できる指標は確立されていないため、本剤投与中は、血液凝固に関する検査値のみならず、出血や貧血等の徴候を十分に観察すること（これらの徴候が認められた場合には、直ちに投与の中止や直ちに止血など適切な処置を行うこと）、特に「９．特定の背景を有する患者に関する注意」の項に掲げられた患者には注意すること。
本剤投与中の出血はどの部位にも発現する可能性があることに留意し、ヘモグロビン低下、ヘマトクリット低下、血圧低下あるいは血尿などの出血の徴候に注意すること。特に消化管出血には注意が必要であり、吐血、血便などの症状が認められた場合は投与を中止すること〔１．警告の項、１３．２参照〕。
８．４．　患者には出血しやすくなることを説明し、鼻出血、歯肉出血、皮下出血、血尿、血便等の異常な出血が認められた場合には、直ちに医師に連絡するよう指導すること〔１．警告の項参照〕。
８．５．　本剤から他の抗凝固剤（注射剤）へ切り替える際には、本剤投与後１２時間の間隔を空けること〔９．１．２参照〕。
８．６．　他の抗凝固剤（注射剤）から本剤へ切り替える際には、他の抗凝固剤（注射剤）の次回投与予定時間の２時間前から、あるいは持続静注（例えば、未分画ヘパリン）中止時に本剤を投与すること〔９．１．２参照〕。
８．７．　ビタミンＫ拮抗薬（ワルファリン）から本剤へ切り替える際には、ビタミンＫ拮抗薬を投与中止し、ＰＴ－ＩＮＲが２．０未満になれば投与可能である〔９．１．２参照〕。
８．８．　ａＰＴＴ（活性化部分トロンボプラスチン時間）は、出血している患者では過度の抗凝固作用を判断する目安となる可能性がある（日本人を含む第３相国際共同試験においては、トラフ時ａＰＴＴが８０秒を超える場合は大出血が多かった）〔１．警告の項参照〕。
８．９．　生体組織検査、大きな外傷、細菌性心内膜炎など出血の危険性が増大する場合、出血や貧血の徴候に十分注意すること〔１．警告の項、９．１．２参照〕。
８．１０．　手術や侵襲的手技を実施する患者では、出血の危険性が増大するため危険性に応じて本剤の投与を一時中止すること（可能であれば、手術や侵襲的手技の２４時間前までに投与中止すること）。完全な止血機能を要する大手術を実施する場合や出血の危険性が高い患者を対象とする手術や出血の危険性が高い患者を対象とする侵襲的手技を実施する場合には、手術の２日以上前までの投与中止を考慮し、従来の抗凝固療法と同様に代替療法（ヘパリン等）の使用を考慮すること（また、手術後は止血を確認した後に、本剤の投与を再開すること）〔１．警告の項、９．１．２参照〕。
８．１１．　患者の判断で本剤の服用を中止することのないよう十分な服薬指導をすること。本剤を服用し忘れた場合、同日中にできるだけ早く１回量を服用するとともに次の服用まで６時間以上空けさせ、服用し忘れた場合でも決して２回量を服用しないよう指導すること。
８．１２．　本剤投与中の患者で生命を脅かす出血又は止血困難な出血の発現時、もしくは重大な出血が予想される緊急を要する手術又は処置の施行時に本剤の抗凝固作用の中和を必要とする場合には、中和剤であるイダルシズマブ（遺伝子組換え）の電子添文を必ず参照し、禁忌、重要な基本的注意、特定の背景を有する患者に関する注意、副作用等の使用上の注意の記載を確認すること〔１．警告の項参照〕。
８．１３．　本剤が食道に滞留した場合、食道潰瘍及び食道炎があらわれるおそれがあるので、次の点を患者に指導すること〔１１．１．５参照〕。
・　本剤を速やかに胃に到達させるため、十分量（コップ１杯程度）の水とともに本剤を服用すること。
・　食道疾患の症状（嚥下困難又は嚥下痛、胸骨後部の痛み、高度の持続する胸やけ等）があらわれた場合には、担当医に相談すること。
９．１．１．　消化管出血の既往を有する患者及び上部消化管潰瘍の既往のある患者：出血の危険性が増大するおそれがある〔１．警告の項、７．２参照〕。
９．１．２．　出血の危険性が高い患者〔１．警告の項、２．２－２．６、８．１、８．２、８．５－８．７、８．９、８．１０参照〕。
９．２．１．　透析患者を含む高度腎障害（クレアチニンクリアランス３０ｍＬ／ｍｉｎ未満）のある患者：本剤を投与しないこと（ダビガトランの血中濃度が上昇するおそれがある）〔２．２、８．２、１６．６．１参照〕。

相互作用

本剤はＰ－糖蛋白の基質である。
１０．１．　併用禁忌：Ｐ－糖蛋白阻害剤（経口剤）（イトラコナゾール＜経口剤＞）〔２．６参照〕［併用によりダビガトランの血中濃度が上昇し出血の危険性が増大することがあるので、併用しないこと（本剤による抗凝固作用が増強することがある）］。
１０．２．　併用注意：１）．　血小板凝集抑制作用を有する薬剤（アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン塩酸塩、クロピドグレル硫酸塩等）［これらの薬剤との併用により、ヘモグロビン２ｇ／ｄＬ以上の減少を示すような大出血の危険性が増大することがあるので注意し、やむを得ず併用する場合には治療上の有益性と危険性を十分に考慮し、本剤の投与が適切と判断される患者にのみ併用投与すること（本剤は抗凝固作用を有するため、これら薬剤と併用すると出血を助長するおそれがある）］。
２）．　抗凝固剤（ワルファリンカリウム、未分画ヘパリン、ヘパリン誘導体、低分子ヘパリン、フォンダパリヌクスナトリウム等）、血栓溶解剤（ウロキナーゼ、ｔ－ＰＡ製剤等）、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ジクロフェナクナトリウム等）［これらの薬剤との併用により、出血の危険性が増大する可能性がある（本剤は抗凝固作用を有するため、これら薬剤と併用すると出血を助長するおそれがある）］。
３）．　Ｐ－糖蛋白阻害剤（経口剤）（ベラパミル塩酸塩＜経口剤＞）〔７．１、１６．７．５参照〕［併用によりダビガトランの血中濃度が上昇することがあるため、本剤１回１１０ｍｇ１日２回投与を考慮し、また、本剤と同時にベラパミル塩酸塩の併用を開始、もしくは本剤服用中に新たにベラパミル塩酸塩の併用を開始する場合は、併用開始から３日間はベラパミル塩酸塩服用の２時間以上前に本剤を服用させること（本剤による抗凝固作用が増強することがある）］。
４）．　Ｐ－糖蛋白阻害剤＜経口剤＞（アミオダロン塩酸塩＜経口剤＞、キニジン硫酸塩水和物＜経口剤＞、タクロリムス＜経口剤＞、シクロスポリン＜経口剤＞、リトナビル＜経口剤＞、ネルフィナビル＜経口剤＞、サキナビル＜経口剤＞、グレカプレビル水和物・ピブレンタスビル配合剤＜経口剤＞等）〔７．１参照〕［これらの薬剤との併用により、ダビガトランの血中濃度が上昇することがあるため、本剤１回１１０ｍｇ１日２回投与を考慮すること（本剤による抗凝固作用が増強することがある）］。
５）．　Ｐ－糖蛋白阻害剤（経口剤）（クラリスロマイシン＜経口剤＞）［前記のＰ－糖蛋白阻害剤のような顕著な影響は受けないが、併用によりダビガトランの血中濃度が上昇することがある（本剤による抗凝固作用が増強することがある）］。
６）．　Ｐ－糖蛋白誘導剤（リファンピシン、カルバマゼピン、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）等）［これらの薬剤との併用により、ダビガトランの血中濃度が低下することがある（本剤による抗凝固作用が減弱することがある）］。
７）．　選択的セロトニン再取り込み阻害剤＜ＳＳＲＩ＞、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤＜ＳＮＲＩ＞［これらの薬剤との併用により、出血の危険性が増大したとの報告がある（機序は不明である）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　出血（消化管出血、頭蓋内出血等）：消化管出血（１．６％）、頭蓋内出血（頻度不明）等の出血があらわれることがある。
１１．１．２．　間質性肺炎（頻度不明）：咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音異常等が認められた場合には、速やかに胸部Ｘ線、速やかに胸部ＣＴ、速やかに血清マーカー等の検査を実施すること（異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと）。
１１．１．３．　アナフィラキシー（頻度不明）：アナフィラキシー（じん麻疹、顔面腫脹、呼吸困難等）があらわれることがある。
１１．１．４．　急性肝不全（頻度不明）、肝機能障害（頻度不明）、黄疸（頻度不明）。
１１．１．５．　食道潰瘍（頻度不明）、食道炎（頻度不明）〔８．１３参照〕。
１１．１．６．　急性腎障害（頻度不明）：経口抗凝固薬の投与後に急性腎障害があらわれることがある。経口抗凝固薬投与後の急性腎障害の中には、血尿を認めるもの、腎生検により尿細管内赤血球円柱を多数認めるものが報告されている。

１１．２．　その他の副作用
１）．　血液及びリンパ系障害：（１％未満）貧血、凝血異常、好酸球増加症、（頻度不明）血小板減少症、好中球減少症。
２）．　免疫系障害：（頻度不明）薬物過敏症、そう痒、気管支痙攣、血管浮腫。
３）．　神経系障害：（１％未満）浮動性めまい、傾眠。
４）．　眼障害：（１％未満）結膜出血、結膜ポリープ。
５）．　心臓障害：（１％未満）うっ血性心不全、動悸。
６）．　血管障害：（１％未満）高血圧、創傷出血、（頻度不明）血腫、出血。
７）．　呼吸器障害：（１％以上）鼻出血（１．３％）、（１％未満）口腔咽頭不快感、口腔咽頭痛、しゃっくり、胸水、咽喉絞扼感、（頻度不明）喀血。
８）．　胃腸障害：（１％以上）消化不良（４．７％）、胃食道炎（３．１％）、悪心（２．８％）、腹部不快感（２．２％）、上腹部痛（１．９％）、心窩部不快感（１．６％）、嘔吐（１．３％）、消化管潰瘍（１．３％）、（１％未満）便秘、歯肉出血、腹部膨満、歯肉炎、痔出血、口腔内出血、嚥下障害、下痢、胃腸障害、胃食道逆流性疾患、吐血、血便排泄、痔核、胃酸過多、口の錯感覚、（頻度不明）腹痛。
９）．　肝胆道系障害：（１％未満）胆嚢ポリープ、肝障害。
１０）．　皮膚及び皮下組織障害：（１％以上）皮下出血（３．１％）、（１％未満）発疹、湿疹、じん麻疹、皮膚乾燥、皮膚出血、（頻度不明）脱毛症。
１１）．　筋骨格系及び結合組織障害：（１％未満）背部痛、関節腫脹、筋痙縮、（頻度不明）出血性関節症。
１２）．　腎及び尿路障害：（１％以上）血尿（１．３％）、（１％未満）腎機能障害、腎不全、排尿困難、（頻度不明）尿生殖器出血。
１３）．　生殖系及び乳房障害：（１％未満）良性前立腺肥大症、女性化乳房。
１４）．　全身障害及び投与局所様態：（１％以上）胸痛（２．２％）、浮腫（１．６％）、（１％未満）異常感、熱感、胸部不快感、疲労、歩行障害、（頻度不明）注射部位出血、カテーテル留置部位出血。
１５）．　臨床検査：（１％未満）血中ビリルビン増加、便潜血陽性、γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加、ヘモグロビン減少、肝酵素上昇、血小板数減少、（頻度不明）白血球数減少、血中クレアチンホスホキナーゼ増加。
１６）．　傷害、中毒及び処置合併症：（１％未満）硬膜下血腫、創傷、（頻度不明）外傷性出血、切開部位出血。

高齢者

一般に腎機能が低下しダビガトランの血中濃度が上昇する可能性がある〔８．２、１６．６．３参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ラット）で胎仔に移行することが認められている）〔１６．３参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが認められている）〔１６．３参照〕。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
１４．１．２．　本剤は吸湿性があるので、服用直前にＰＴＰシートから取り出すよう指導すること。また、アルミピロー包装（１アルミピロー包装中に２８カプセル（１４カプセル入りＰＴＰシート×２）を含む）のまま調剤を行うことが望ましい〔２０．取扱い上の注意の項参照〕。
１４．１．３．　カプセルを開けて服用しないよう指導すること。
アルミピロー包装開封後は、湿気を避けて保存すること〔１４．１．２参照〕。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　海外で実施された適応外の機械式心臓弁置換術後＜術後３～７日以内又は術後３ヶ月以上経過＞患者を対象とした本剤とワルファリンの第２相比較・用量設定試験（計２５２例）において、血栓塞栓事象及び出血事象がワルファリン投与群と比較して本剤投与群で多くみられた。特に、適応外の機械式心臓弁置換術後３～７日以内に本剤の投与を開始した患者において、出血性心嚢液貯留が認められた〔５．効能又は効果に関連する注意の項参照〕。
１５．１．２．　海外において実施されたＬＡ・ａＣＬ・抗β２ＧＰ１抗体のいずれもが陽性で血栓症の既往があるＡＰＳ患者を対象とした直接作用型経口抗凝固薬（リバーロキサバン）とワルファリンの非盲検無作為化試験において、血栓塞栓性イベント再発が、ワルファリン群６１例では認められなかったのに対し、リバーロキサバン群では５９例中７例に認められたとの報告がある（ＬＡ：ループスアンチコアグラント、ａＣＬ：抗カルジオリピン抗体、抗β２ＧＰ１抗体：抗β２グリコプロテイン１抗体、ＡＰＳ：抗リン脂質抗体症候群）。

１６．１　血中濃度
本剤は経口投与後速やかに吸収され、エステラーゼで加水分解されて活性代謝物であるダビガトランとなる。ダビガトランの一部は、さらにグルクロン酸抱合を受け、ダビガトランと同様の薬理活性を有するグルクロン酸抱合体を生成する。本剤を健康被験者に対して空腹時に経口投与したとき、投与後０．５～２時間で総ダビガトラン（ダビガトランとグルクロン酸抱合体の総和）は最高血漿中濃度に達する。日本人健康成人男性に本剤１１０ｍｇ及び１５０ｍｇを食後に単回投与もしくは１日２回７日間反復経口投与したときの、総ダビガトランの薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移を示す。
ダビガトランエテキシラート食後経口投与後の総ダビガトランの薬物動態パラメータ
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ダビガトランエテキシラート経口投与後の総ダビガトランの血漿中濃度推移（算術平均値±ＳＤ）

１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康被験者に、高脂質、高カロリーの朝食後に本剤を投与したとき、空腹時投与に比べてＡＵＣ０－∞は約２７％増加したが、Ｃｍａｘは約９％の上昇であった。ｔｍａｘは約２時間延長したが、バイオアベイラビリティに顕著な影響はないと考えられる（外国人データ）。
１６．３　分布
ダビガトランのヒト血漿蛋白結合率は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏで２８．２～３１．５％であった。
１４Ｃ標識ダビガトランエテキシラートを投与した動物実験（ラット）において、胎児及び乳汁への放射能移行が認められている。［９．５、９．６参照］
１６．４　代謝
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、ダビガトランエテキシラートはエステラーゼによる加水分解によってダビガトランへ変換され、その一部はグルクロン酸抱合される。薬物代謝酵素Ｐ‐４５０による代謝は受けない。
１６．５　排泄
健康被験者に１４Ｃ標識ダビガトラン（活性代謝物）を静脈内投与したとき、投与１６８時間後までに投与量の８５％が尿中に、６％が糞便中に排泄された（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎障害患者
軽度～高度の腎障害患者（軽度：クレアチニンクリアランス５０ｍＬ／ｍｉｎ超８０ｍＬ／ｍｉｎ以下、中等度：３０ｍＬ／ｍｉｎ超５０ｍＬ／ｍｉｎ以下、高度：３０ｍＬ／ｍｉｎ以下）に本剤１５０ｍｇを単回投与した時の総ダビガトランのＡＵＣ０－∞の幾何平均値は健康被験者（クレアチニンクリアランス８０ｍＬ／ｍｉｎ超）に比べて、それぞれ１．５倍、３．２倍及び６．３倍高くなった（外国人データ）。［２．２、８．２、９．２．１参照］
総ダビガトランの薬物動態パラメータに及ぼす腎機能の影響
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心房細動及び整形外科手術施行患者を対象とした母集団薬物動態解析では、クレアチニンクリアランスが１２０ｍＬ／ｍｉｎ以下の患者ではクレアチニンクリアランスが１ｍＬ／ｍｉｎ低下するごとに本薬のＣＬ／Ｆ（みかけのクリアランス）が０．６４％低下すると推定された。クレアチニンクリアランスが８８ｍＬ／ｍｉｎの男性の心房細動患者を基準とすると、クレアチニンクリアランスが５０ｍＬ／ｍｉｎ及び３０ｍＬ／ｍｉｎに低下した場合、ＡＵＣτ，ｓｓがそれぞれ１．４倍、１．９倍に増加すると推定される（外国人データ）。
１６．６．２　肝障害患者
中等度の肝障害患者に本剤１５０ｍｇを単回投与した時の総ダビガトランのＡＵＣ０－∞は健康被験者と同程度であった（外国人データ）。
１６．６．３　高齢者
６５歳を超える高齢男性被験者における定常状態のＡＵＣτ，ｓｓは、１８～４０歳の健康男性被験者に比べて約２．２倍であった。若年被験者と高齢被験者との曝露の差は、高齢者ではクレアチニンクリアランスが低下しているためと考えられる（外国人データ）。［９．８参照］
１６．６．４　女性
健康男女被験者を対象とした第Ｉ相試験において、女性被験者のＡＵＣ０－∞は男性被験者よりも若干高かったが、その差は概して５０％未満であった。一般的に女性では男性よりもクレアチニンクリアランスが低いことが、原因のひとつであると考えられた。臨床試験において、男女間で有効性及び安全性に違いがなかったことから、用量調節は必要ないと考えられる（外国人データ）。
１６．７　薬物相互作用
ダビガトランエテキシラート及びダビガトランは、Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて薬物代謝酵素Ｐ‐４５０を阻害及び誘導しないことが示されている。
１６．７．１　アトルバスタチン
アトルバスタチンとの経口投与での相互作用を検討したところ、本剤の薬物動態又は薬力学的作用に影響を及ぼさず、また逆に本剤がアトルバスタチンに問題となる影響を与えることもなかった（外国人データ）。
１６．７．２　ジクロフェナクナトリウム
ジクロフェナクナトリウムとの経口投与での相互作用を検討したところ、本剤の薬物動態又は薬力学的作用に影響を及ぼさず、また逆に本剤がジクロフェナクナトリウムに問題となる影響を与えることもなかった（外国人データ）。
１６．７．３　ジゴキシン
ジゴキシンとの経口投与での相互作用を検討したところ、本剤の薬物動態又は薬力学的作用に影響を及ぼさず、また逆に本剤がジゴキシンに問題となる影響を与えることもなかった（外国人データ）。
１６．７．４　アミオダロン
アミオダロンと本剤を経口投与で併用した場合、総ダビガトランのＡＵＣτ，ｓｓ及びＣｍａｘ，ｓｓの幾何平均値はそれぞれ１．５８倍及び１．５０倍に増加した。この相互作用はＰ‐糖蛋白の阻害によるものと考えられる（外国人データ）。
１６．７．５　ベラパミル
ベラパミルを本剤投与の１時間前に単回経口投与した場合、総ダビガトランのＡＵＣ０－∞及びＣｍａｘの幾何平均値はそれぞれ２．４３倍及び２．７９倍に増加したが、ベラパミルの反復経口投与において、本剤をベラパミルの２時間前に投与した場合、臨床的に問題となる相互作用は認められなかった（ＡＵＣ０－∞は１．１８倍、Ｃｍａｘは１．１２倍に増加）。この相互作用はＰ‐糖蛋白の阻害によるものと考えられる（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．６　ケトコナゾール
ケトコナゾールの単回又は反復経口投与と本剤の併用では、総ダビガトランの曝露量が最大約２．５倍に増加した。この相互作用はＰ‐糖蛋白の阻害によるものと考えられる（外国人データ）。
１６．７．７　キニジン
キニジンの経口投与との併用では、総ダビガトランの曝露量が１．５３～１．５６倍に増加した。この相互作用はＰ‐糖蛋白の阻害によるものと考えられる（外国人データ）。
１６．７．８　リファンピシン
リファンピシンの経口投与との併用では、総ダビガトランの曝露量が約１／３に低下した。この相互作用はＰ‐糖蛋白の誘導によるものと考えられる（外国人データ）。
１６．７．９　クラリスロマイシン
クラリスロマイシンの経口投与との併用では、総ダビガトランの曝露量は顕著な影響を受けなかった（外国人データ）。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相試験
非弁膜症性心房細動患者１８，１１３例（うち、日本人３２６例）を対象として、ワルファリンに対する本剤１回１１０ｍｇ１日２回投与及び１回１５０ｍｇ１日２回投与の非劣性の検証を目的とした国際共同試験が実施され、次の成績が得られた。
試験全体における脳卒中／全身性塞栓症の年間イベント発現率（投与期間１．８４年（中央値））
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また、試験全体における血管死の発現例数（年間イベント発現率）は、本剤１回１１０ｍｇ１日２回投与群、１回１５０ｍｇ１日２回投与群及びワルファリン投与群で、それぞれ２８８／６，０１５例（２．４２％）、２７３／６，０７６例（２．２７％）及び３１７／６，０２２例（２．６９％）であった。
なお、試験全体における本剤及びワルファリンとの関連性を問わない大出血の発現例数（年間イベント発現率）は、本剤１回１１０ｍｇ１日２回投与群、１回１５０ｍｇ１日２回投与群及びワルファリン投与群で、それぞれ３１８／６，０１５例（２．６７％）、３７５／６，０７６例（３．１１％）及び３９６／６，０２２例（３．３６％）であった。
日本人集団では次の成績が得られ、全体の成績と比較して同様の傾向がみられた。
日本人集団における脳卒中／全身性塞栓症の年間イベント発現率（投与期間１．３３年（中央値））
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また、日本人集団における血管死の発現例数（年間イベント発現率）は、本剤１回１１０ｍｇ１日２回投与群、１回１５０ｍｇ１日２回投与群及びワルファリン投与群で、それぞれ１／１０７例（０．６９％）、１／１１１例（０．６７％）及び４／１０８例（２．６５％）であった。
なお、日本人集団における本剤及びワルファリンとの関連性を問わない大出血の発現例数（年間イベント発現率）は、本剤１回１１０ｍｇ１日２回投与群、１回１５０ｍｇ１日２回投与群及びワルファリン投与群で、それぞれ８／１０７例（５．５３％）、５／１１１例（３．３３％）及び５／１０８例（３．３１％）であった。
安全性解析対象集団のうち本剤が投与された１２，０４３例中、副作用が報告された症例は２，５７５例（２１．４％）であった。主な副作用は、消化不良３６５例（３．０％）、下痢１３６例（１．１％）、上腹部痛１３４例（１．１％）、鼻出血１３３例（１．１％）、悪心１３１例（１．１％）であった。安全性解析対象集団のうち本剤が投与された日本人２１６例中、副作用が報告された症例は８６例（３９．８％）であった。主な副作用は、消化不良１２例（５．６％）、悪心８例（３．７％）、胸痛７例（３．２％）、上腹部痛６例（２．８％）であった。
１７．１．２　国内第ＩＩ相試験
非弁膜症性心房細動患者１６６例を対象とした国内第ＩＩ相試験において、血栓塞栓症イベントはワルファリン投与群で１例（１．６％）に虚血性脳卒中が発現したが、本剤１回１１０ｍｇ１日２回、１５０ｍｇ１日２回投与群ではみられなかった。
血栓塞栓症イベント発現例数（投与期間８４日（中央値））
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なお、本剤及びワルファリンとの関連性を問わない大出血の発現例数（発現率）は、本剤１回１１０ｍｇ１日２回投与群、１回１５０ｍｇ１日２回投与群及びワルファリン投与群で、それぞれ０／４６例（０％）、１／５８例（１．７％）及び２／６２例（３．２％）であった。
安全性解析対象集団のうち本剤が投与された１０４例中、副作用が報告された症例は３０例（２８．８％）であった。主な副作用は、皮下出血７例（６．７％）、血尿３例（２．９％）、消化不良３例（２．９％）であった。

１８．１　作用機序
活性代謝物であるダビガトランは選択的かつ可逆的にトロンビンの活性部位に結合し、フィブリノゲンからフィブリンに変換するトロンビンの触媒反応を阻害する。
１８．２　凝固時間に対する作用
活性代謝物であるダビガトランはヒトの血漿を用いた活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）、エカリン凝固時間（ＥＣＴ）及びプロトロンビン時間（ＰＴ）を濃度依存的に延長させた。それぞれのパラメータを２倍に延長させるのに必要なダビガトランの濃度（ＥＤ２００）はそれぞれ０．２３、０．１８及び０．８３μＭであった。ラット、ウサギ及びアカゲザルの血漿を用いても、同様に抗凝固作用を示した。また、ｅｘ　ｖｉｖｏにおいても、ダビガトランはラット、アカゲザル及びウサギにおいて、用量依存的な抗凝固作用（ａＰＴＴの延長作用）を示した。
１８．３　静脈血栓症モデルに対する作用
ダビガトランの静脈内投与と本薬の経口投与による抗血栓作用をラット及びウサギの静脈血栓症モデルを用いて検討した。静脈内投与によるダビガトランの血栓形成阻害のＥＤ５０（５０％有効用量）は、ラット及びウサギでそれぞれ０．０３３ｍｇ／ｋｇ、０．０６６ｍｇ／ｋｇであった。また、完全に血栓を阻害するダビガトランの用量はラット及びウサギでそれぞれ０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇであった。
ラットに本薬５～３０ｍｇ／ｋｇを経口投与したところ、５ｍｇ／ｋｇでは投与３０分後に約８０％の血栓形成阻害がみられ、２０ｍｇ／ｋｇ以上の用量では完全な血栓形成阻害がみられた。ウサギにおいても同様の血栓形成阻害作用がみられた。
１８．４　止血に及ぼす影響
ラット尾部に切開を行い出血させ、出血が止まるまでの時間に及ぼす作用を検討した。ダビガトランは静脈内投与により、用量依存的に出血時間を延長し、有意に出血時間の延長を生じた最小用量は０．５ｍｇ／ｋｇであった。ラットの静脈血栓症モデルにおいて静脈内投与により、完全に血栓を阻害する用量（０．１ｍｇ／ｋｇ）と比較すると、５倍の安全域があることが示された。

一包可：不可

吸湿性があるので、服用直前にＰＴＰシートから取り出すよう指導する。また、アルミピロー包装のまま調剤を行うことが望ましい。

分割：不可

粉砕：不可

吸湿性があるので、服用直前にＰＴＰシートから取り出すよう指導する。また、アルミピロー包装のまま調剤を行うことが望ましい。＠カプセルを開けて服用しないよう指導する。

製造販売会社

日本ベーリンガーインゲルハイム

販売会社