ムルプレタ錠３ｍｇ

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　重度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞のある患者〔９．３．１参照〕。

効能・効果

待機的な観血的手技を予定している慢性肝疾患患者における血小板減少症の改善。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　血小板数等の臨床検査値及び臨床症状、観血的手技の種類からみて出血リスクが高いと考えられる場合に使用すること（なお、臨床試験では血小板数５万／μＬ未満の患者を対象とした）〔１７．１．１参照〕。
５．２．　開腹を伴う観血的手技、開胸を伴う観血的手技、開心を伴う観血的手技、開頭を伴う観血的手技又は臓器切除を伴う観血的手技の場合は、本剤の投与を避けること（有効性及び安全性は確立していない）。

用法・用量

通常、成人にはルストロンボパグとして３ｍｇを１日１回、７日間経口投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤投与中は血小板数に留意し、少なくとも、本剤の投与開始から５日後を目安に１回は血小板数を測定し、それ以降も測定した血小板数を考慮し、必要に応じて血小板数を測定すること。血小板数が５万／μＬ以上となりかつ本剤投与開始前から２万／μＬ以上増加した場合は、本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
７．２．　本剤の投与は、観血的手技の施行予定日の８～１３日前を目安に開始すること。
７．３．　本剤を再投与した場合の有効性及び安全性は検討されていない（特に、血小板数が本剤投与開始前の値に復帰していない患者では他の治療法を選択すること）。

肝機能障害患者

８．１．　本剤を投与しても、観血的手技の実施に際し十分な血小板数の増加が得られない場合があるため、必要に応じて血小板輸血の準備をするなど、適切な措置を講じること〔１７．１．１参照〕。
８．２．　血小板数が正常範囲以下であっても血栓症が報告されているため、観察を十分に行い、血小板数にかかわらず血栓症の発現に注意すること〔１１．１．１参照〕。
８．３．　観血的手技後に血栓症を発現した症例が報告されているため、本剤投与開始後は観察を十分に行うこと〔１１．１．１参照〕。
８．４．　本剤の投与終了後又は中止後に血小板数が本剤投与開始前の値に復帰するため、易出血性となる可能性を考慮して観察を十分に行い、必要に応じて適切な処置を行うこと〔１７．１．１参照〕。
９．１．１．　血栓症、血栓塞栓症を有する患者又はそれらの既往歴を有する患者：血栓症又は血栓塞栓症の発現リスクが高くなるおそれがあり、臨床試験では除外されている。
９．１．２．　門脈血流が遠肝性の患者：血栓症又は血栓塞栓症の発現リスクが高くなるおそれがあり、臨床試験では除外されている。
９．３．１．　重度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞のある患者：投与しないこと（血中濃度が上がるおそれがあり、臨床試験では除外されている）〔２．２参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　血栓症（１．３％）：門脈血栓症、腸間膜静脈血栓症等があらわれることがある〔８．２、８．３参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　皮膚：（２％未満）発疹。
２）．　血液：（２％未満）白血球数減少、（頻度不明）血中フィブリノゲン減少、フィブリンＤダイマー増加、ＦＤＰ増加。
３）．　肝臓：（頻度不明）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ビリルビン上昇。
４）．　消化器：（２～５％未満）悪心。
５）．　精神神経系：（２％未満）頭痛。
６）．　その他：（２～５％未満）発熱、（２％未満）倦怠感、疼痛、（頻度不明）回転性めまい、血圧上昇、血中カリウム増加、関節痛。

高齢者

一般に生理機能が低下している。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（妊娠ラットに、８０ｍｇ／ｋｇ／日（ＡＵＣ比較で臨床曝露量の約１４３倍）を投与した場合に、胎仔発育抑制、４０ｍｇ／ｋｇ／日（約１３１倍）を投与した場合に、胎仔頸部短小過剰肋骨＜変異＞の発現増加、母動物の妊娠期間延長、出生仔生存性低下及び出生仔発育抑制、次世代の受胎能低下、次世代の黄体数低下及び次世代の着床数低下傾向、並びに着床前死亡率増加傾向、４ｍｇ／ｋｇ／日（約１３倍）以上を投与した場合に、胎仔胸腰部短小過剰肋骨＜変異＞の発現増加が報告されており、また、ラットで胎仔への移行が報告されている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ラットで乳汁中に移行することが報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　海外臨床試験において、慢性特発性血小板減少性紫斑病＜承認外＞に対し長期使用した際に、骨髄レチクリン線維症が認められたとの報告がある。
１５．１．２．　トロンボポエチン受容体作動薬は、既存の骨髄異形成症候群進行等の血液悪性腫瘍進行させる可能性がある。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報本剤はヒト及びチンパンジー以外のトロンボポエチン受容体に対し親和性を持たず、ヒト及びチンパンジー以外の動物に対して薬理活性を示さない。このため毒性試験において、薬理活性に付随する影響は評価されていない。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人男性各６例に、１注、２注、４ｍｇ注を空腹時単回経口投与したときの薬物動態パラメータを表１６‐１に示す。
Ｃｍａｘ、ＡＵＣはいずれも投与量に比例して増大し、終末相消失半減期（Ｔ１／２，ｚ）、みかけの全身クリアランス（ＣＬ／Ｆ）は投与量に依存しなかった。
表１６‐１　単回経口投与時の薬物動態パラメータ（健康成人）
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１６．１．２　反復投与
（１）健康成人
健康成人男性各６例に、０．２５注、０．５注、２ｍｇ注を１日１回朝食後１４日間注反復経口投与したときの薬物動態パラメータを表１６‐２に、初回投与直前～初回投与後１６８時間（８日目投与直前）までの血漿中濃度推移を添付文書の図１６‐１に示す。
トラフ時の血漿中濃度は本剤の投与開始５日目以降に定常状態に達した。定常状態でのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－τは初回投与時の約２倍であった。
表１６‐２　反復経口投与時の薬物動態パラメータ（健康成人）
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図１６‐１　反復投与時の血漿中濃度推移（健康成人）

（２）慢性肝疾患による血小板減少患者
・消失半減期
慢性肝疾患による血小板減少患者１６例に３ｍｇを１日１回７日間反復経口投与したときの、投与５日目以降のＴ１／２，ｚの幾何平均値（％変動係数）は、３８．３時間（１８．７％）であった。
・その他の薬物動態パラメータ
慢性肝疾患による血小板減少患者７例に３ｍｇを１日１回７日間反復経口投与したときの投与５日目の薬物動態パラメータを表１６‐３に、投与５日目の投与直前と投与後２、４、６、８、２４時間の血漿中濃度推移を添付文書の図１６‐２に示す。
表１６‐３　反復経口投与５日目の薬物動態パラメータ（慢性肝疾患による血小板減少患者）
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図１６‐２　反復投与５日目の血漿中濃度推移（慢性肝疾患による血小板減少患者）

１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
日本人健康成人男性１５例に４ｍｇ注を空腹時又は食後（高脂肪食）に単回経口投与したとき、Ｃｍａｘ及びＡＵＣに食事の影響はみられなかった。
１６．３　分布
ヒト血漿蛋白結合率は９９．９％以上であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。
１６．４　代謝
１６．４．１　代謝物
健康成人７例に１４Ｃ‐標識ルストロンボパグ２ｍｇ注を単回経口投与したときの血漿中代謝物を検索した結果、血漿中放射能の大部分は未変化体であり、代謝物として、β酸化カルボン酸、β酸化カルボン酸タウリン抱合体、脱ヘキシル体及びグルクロン酸抱合体が微量検出された。一方、糞中において、未変化体の割合は低く、β酸化関連代謝物が投与された放射能の約３５％検出された（外国人データ）。これらの結果から、ルストロンボパグの主要な代謝経路はＯ‐ヘキシル側鎖におけるω酸化及びそれに続くβ酸化であると推定された。
１６．４．２　代謝酵素
ルストロンボパグのω酸化（β酸化の初発反応）に関与する主な代謝酵素はＣＹＰ４Ａ１１を含むＣＹＰ４系酵素であることが示され、ＣＹＰ３Ａ４も一部関与する可能性が示唆された（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。
１６．５　排泄
健康成人７例に１４Ｃ‐標識ルストロンボパグ２ｍｇ注を単回経口投与したとき、投与された放射能のうち約８４％が投与後３３６時間までに回収され、約８３％が糞中に、約１％が尿中に排泄された（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　肝機能障害者
健康成人、軽度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ａ）及び中等度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｂ）肝機能障害者各８例に０．７５ｍｇ注を単回経口投与したとき、軽度肝機能障害者のＣｍａｘ及びＡＵＣ、中等度肝機能障害者のＣｍａｘは健康成人と同程度であり、中等度肝機能障害者のＡＵＣは健康成人より約２０％高かった（外国人データ）。
表１６‐４　肝機能障害者と健康成人との薬物動態の比較
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１６．６．２　高齢者
母集団薬物動態解析で高齢患者（６５～８４歳）６０例と非高齢患者（４９～６４歳）４１例を比較した結果、年齢は本剤の薬物動態に影響を及ぼさなかった。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　ルストロンボパグはＰ‐糖蛋白及びＢＣＲＰ（ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ）の基質であることが示された（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。
１６．７．２　健康成人１５例に１日目ミダゾラム５ｍｇを単独投与、２日目ルストロンボパグ１．５ｍｇ注を単独投与し、３～８日目にルストロンボパグ０．７５ｍｇ注を投与、８日目にミダゾラム５ｍｇ単回投与を併用したとき、ルストロンボパグの反復投与はミダゾラムの薬物動態に影響を与えず、ＣＹＰ３Ａ活性に対する阻害及び誘導作用を示さなかった（外国人データ）。
注）本剤の承認された用法・用量は、ルストロンボパグとして３ｍｇの１日１回７日間経口投与である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験
待機的な観血的手技を予定している慢性肝疾患患者（試験登録時の血小板数が５万／μＬ未満）に、本剤３ｍｇを１日１回７日間反復経口投与したときの有効性について、プラセボを対照に二重盲検下で比較した。観血的手技は、投与開始から９～１４日目の間に実施し、観血的手技の実施直前の血小板数が５万／μＬ未満の場合には血小板輸血を実施した。［５．１、８．１参照］
全体集団における投与開始前の血小板数の平均値（最小－最大）は、４．０４万／μＬ（２．３－５．５）であり、実施された観血的手技は、経皮的肝癌焼灼術、内視鏡的静脈瘤結紮術、内視鏡的硬化療法、肝動脈化学塞栓療法、アルゴンプラズマ凝固療法、肝生検及び経皮的エタノール注入療法であった。
主要評価項目である観血的手技前の血小板輸血回避率（初回の観血的手技実施前に血小板輸血をしなかった患者の解析対象集団に占める割合）は、本剤投与群７９．２％（４８例中３８例）、プラセボ投与群１２．５％（４８例中６例※）であった。副次評価項目である本剤投与群の血小板輸血回避患者における血小板数５万／μＬ以上の維持日数の中央値（最小－最大）は、２２．１日間（５．７－３３．５）であった。［８．１参照］
同じく副次評価項目である、本剤投与群の血小板輸血回避患者３８例及びプラセボ投与群の血小板輸血実施患者４１例※の血小板数の推移を添付文書の図１７‐１に示す。なお、プラセボ投与群での１回あたりの血小板輸血量の平均値は１２．３単位であった。［８．４参照］
※：プラセボ投与群のうち１例は観血的手技前の血小板輸血実施可否を判断する前に試験を中止し血小板輸血をしなかったが、輸血回避率の集計では回避されなかった症例として扱った。
図１７‐１　血小板数の推移

副作用発現頻度は８．３％（４／４８例）であった。副作用は悪心４．２％（２／４８例）、疼痛、発熱、門脈血栓症、頭痛２．１％（各１／４８例）であった。

１８．１　作用機序
ルストロンボパグはヒトトロンボポエチン受容体に選択的に作用し、トロンボポエチンの一部のシグナル伝達経路を活性化することによりヒト骨髄前駆細胞から巨核球系への細胞の増殖ならびに分化誘導を促進し、血小板数を増加させる。
１８．２　血小板造血作用
１８．２．１　ヒト骨髄由来ＣＤ３４陽性細胞に対して巨核球コロニー形成能を示した。
１８．２．２　マウストロンボポエチン受容体の一部をヒト型に改変した遺伝子改変マウスにルストロンボパグを反復経口投与することにより、用量依存的に血小板数が増加した。投与４週以降、血小板数は一定の値で推移し、病理組織学的検査で骨髄及び脾臓で巨核球数の産生亢進像が認められた。
１８．３　血小板機能に及ぼす影響
慢性肝疾患による血小板減少患者（成人）８例に３ｍｇを１日１回７日間反復経口投与したとき、アデノシン二リン酸又はコラーゲン誘発の血小板凝集能やアデノシン二リン酸誘発による血小板放出能（Ｐ‐セレクチンの発現）に対して影響は認められなかった。

一包可：不可

分割：不可

粉砕：不明

製造販売会社

塩野義製薬

販売会社