フィルグラスチムＢＳ注３００μｇシリンジ「Ｆ」

禁忌

２．１．　本剤の成分又は他の顆粒球コロニー形成刺激因子製剤に過敏症の患者。
２．２．　骨髄中芽球が十分減少してない骨髄性白血病＜抗悪性腫瘍剤との併用療法除く＞の患者及び末梢血液中に骨髄芽球を認める骨髄性白血病＜抗悪性腫瘍剤との併用療法除く＞の患者〔８．１２、８．１７、１１．１．４参照〕。

効能・効果

１）．　造血幹細胞の末梢血中への動員
①．　同種及び自家末梢血幹細胞採取時のフィルグラスチム（遺伝子組換え）［後続１］単独投与による造血幹細胞の末梢血中への動員。
②．　自家末梢血幹細胞採取時のがん化学療法剤投与終了後のフィルグラスチム（遺伝子組換え）［後続１］投与による造血幹細胞の末梢血中への動員。
２）．　造血幹細胞移植時の好中球数の増加促進。
３）．　がん化学療法による好中球減少症
①．　急性白血病のがん化学療法による好中球減少症。
②．　悪性リンパ腫、小細胞肺癌、胚細胞腫瘍（睾丸胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍など）、神経芽細胞腫、小児がんのがん化学療法による好中球減少症。
③．　その他のがん腫のがん化学療法による好中球減少症。
４）．　ヒト免疫不全ウイルス感染症（ＨＩＶ感染症）の治療に支障を来す好中球減少症。
５）．　骨髄異形成症候群に伴う好中球減少症。
６）．　再生不良性貧血に伴う好中球減少症。
７）．　先天性好中球減少症・特発性好中球減少症。
８）．　再発又は難治性の急性骨髄性白血病に対する抗悪性腫瘍剤との併用療法。
（効能又は効果に関連する注意）
〈がん化学療法による好中球減少症〉胚細胞腫瘍で卵巣腫瘍に該当するものは、未熟奇形腫、未分化胚細胞腫、卵黄嚢腫瘍などである。

用法・用量

〈造血幹細胞の末梢血中への動員〉
６．１．　同種及び自家末梢血幹細胞採取時のフィルグラスチム（遺伝子組換え）［後続１］単独投与による動員
通常、成人、小児ともに、フィルグラスチム（遺伝子組換え）［後続１］４００μｇ／㎡を１日１回又は２回に分割し、５日間連日又は末梢血幹細胞採取終了時まで連日皮下投与する。この場合、末梢血幹細胞採取はフィルグラスチム（遺伝子組換え）［後続１］投与開始後４～６日目に施行する。
ただし、末梢血幹細胞採取終了前に白血球数が５００００／ｍｍ３以上に増加した場合は減量する。減量後、白血球数が７５０００／ｍｍ３に達した場合は投与を中止する。
なお、状態に応じて適宜減量する。
６．２．　自家末梢血幹細胞採取時のがん化学療法剤投与終了後のフィルグラスチム（遺伝子組換え）［後続１］投与による動員
通常、成人、小児ともに、がん化学療法剤投与終了翌日又はがん化学療法により好中球数が最低値を経過後、フィルグラスチム（遺伝子組換え）［後続１］４００μｇ／㎡を１日１回又は２回に分割し、末梢血幹細胞採取終了時まで連日皮下投与する。
ただし、末梢血幹細胞採取終了前に白血球数が５００００／ｍｍ３以上に増加した場合は減量する。減量後、白血球数が７５０００／ｍｍ３に達した場合は投与を中止する。
なお、状態に応じて適宜減量する。
〈造血幹細胞移植時の好中球数の増加促進〉
６．３．　通常、成人、小児ともに、造血幹細胞移植施行翌日ないし５日後からフィルグラスチム（遺伝子組換え）［後続１］３００μｇ／㎡を１日１回点滴静注する。
ただし、好中球数が５０００／ｍｍ３以上に増加した場合は、症状を観察しながら投与を中止する。
なお、本剤投与の中止時期の指標である好中球数が緊急時等で確認できない場合には、白血球数の半数を好中球数として推定する。
なお、年齢・症状により適宜増減する。
〈がん化学療法による好中球減少症〉
６．４．　急性白血病
通常、成人、小児ともに、がん化学療法剤投与終了後（翌日以降）で骨髄中の芽球が十分減少し末梢血液中に芽球が認められない時点から、フィルグラスチム（遺伝子組換え）［後続１］２００μｇ／㎡を１日１回静脈内投与（点滴静注を含む）する。出血傾向等の問題がない場合はフィルグラスチム（遺伝子組換え）［後続１］１００μｇ／㎡を１日１回皮下投与する。
ただし、好中球数が最低値を示す時期を経過後５０００／ｍｍ３に達した場合は投与を中止する。
なお、本剤投与の開始時期及び中止時期の指標である好中球数が緊急時等で確認できない場合には、白血球数の半数を好中球数として推定する。
なお、年齢・症状により適宜増減する。
６．５．　悪性リンパ腫、小細胞肺癌、胚細胞腫瘍（睾丸腫瘍、卵巣腫瘍など）、神経芽細胞腫、小児がん
通常、成人、小児ともに、がん化学療法剤投与終了後（翌日以降）から、フィルグラスチム（遺伝子組換え）［後続１］５０μｇ／㎡を１日１回皮下投与する。出血傾向等により皮下投与が困難な場合はフィルグラスチム（遺伝子組換え）［後続１］１００μｇ／㎡を１日１回静脈内投与（点滴静注を含む）する。
ただし、好中球数が最低値を示す時期を経過後５０００／ｍｍ３に達した場合は投与を中止する。
なお、本剤投与の開始時期及び中止時期の指標である好中球数が緊急時等で確認できない場合には、白血球数の半数を好中球数として推定する。
なお、年齢・症状により適宜増減する。
６．６．　その他のがん腫
通常、成人、小児ともに、がん化学療法により好中球数１０００／ｍｍ３未満で発熱（原則として３８℃以上）あるいは好中球数５００／ｍｍ３未満が観察された時点から、フィルグラスチム（遺伝子組換え）［後続１］５０μｇ／㎡を１日１回皮下投与する。出血傾向等により皮下投与が困難な場合はフィルグラスチム（遺伝子組換え）［後続１］１００μｇ／㎡を１日１回静脈内投与（点滴静注を含む）する。
また、がん化学療法により好中球数１０００／ｍｍ３未満で発熱（原則として３８℃以上）あるいは好中球数５００／ｍｍ３未満が観察され、引き続き同一のがん化学療法を施行する症例に対しては、次回以降のがん化学療法施行時には好中球数１０００／ｍｍ３未満が観察された時点から、フィルグラスチム（遺伝子組換え）［後続１］５０μｇ／㎡を１日１回皮下投与する。出血傾向等により皮下投与が困難な場合はフィルグラスチム（遺伝子組換え）［後続１］１００μｇ／㎡を１日１回静脈内投与（点滴静注を含む）する。
ただし、好中球数が最低値を示す時期を経過後５０００／ｍｍ３に達した場合は投与を中止する。
なお、本剤投与の開始時期及び中止時期の指標である好中球数が緊急時等で確認できない場合には、白血球数の半数を好中球数として推定する。
なお、年齢・症状により適宜増減する。
〈ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症の治療に支障を来す好中球減少症〉
６．７．　通常、成人には好中球数が１０００／ｍｍ３未満のとき、フィルグラスチム（遺伝子組換え）［後続１］２００μｇ／㎡を１日１回点滴静注する。小児には好中球数が１０００／ｍｍ３未満のとき、フィルグラスチム（遺伝子組換え）［後続１］２００μｇ／㎡を１日１回点滴静注する。
ただし、投与期間は２週間を目安とするが、好中球数が３０００／ｍｍ３以上に増加した場合は、症状を観察しながら減量、あるいは投与を中止する。
なお、年齢・症状により適宜増減する。
〈骨髄異形成症候群に伴う好中球減少症〉
６．８．　通常、成人には好中球数が１０００／ｍｍ３未満のとき、フィルグラスチム（遺伝子組換え）［後続１］１００μｇ／㎡を１日１回点滴静注する。
ただし、好中球数が５０００／ｍｍ３以上に増加した場合は、症状を観察しながら減量、あるいは投与を中止する。
なお、年齢・症状により適宜増減する。
〈再生不良性貧血に伴う好中球減少症〉
６．９．　通常、成人には好中球数が１０００／ｍｍ３未満のとき、フィルグラスチム（遺伝子組換え）［後続１］４００μｇ／㎡を１日１回点滴静注する。小児には好中球数が１０００／ｍｍ３未満のとき、フィルグラスチム（遺伝子組換え）［後続１］４００μｇ／㎡を１日１回点滴静注する。
ただし、好中球数が５０００／ｍｍ３以上に増加した場合は、症状を観察しながら減量、あるいは投与を中止する。
なお、年齢・症状により適宜増減する。
〈先天性・特発性好中球減少症〉
６．１０．　通常、成人には好中球数が１０００／ｍｍ３未満のとき、フィルグラスチム（遺伝子組換え）［後続１］５０μｇ／㎡を１日１回皮下投与する。小児には好中球数が１０００／ｍｍ３未満のとき、フィルグラスチム（遺伝子組換え）［後続１］５０μｇ／㎡を１日１回皮下投与する。
ただし、好中球数が５０００／ｍｍ３以上に増加した場合は、症状を観察しながら減量、あるいは投与を中止する。
なお、年齢・症状により適宜増減する。
〈再発又は難治性の急性骨髄性白血病に対する抗悪性腫瘍剤との併用療法〉
６．１１．　通常、フィルグラスチム（遺伝子組換え）［後続１］１日１回３００μｇ／㎡を、フルダラビン、シタラビン等の抗悪性腫瘍剤併用化学療法の開始前日から併用化学療法終了日まで（通常５～６日間）連日皮下又は静脈内投与（点滴静注を含む）する。
なお、状態に応じて適宜減量する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈造血幹細胞の末梢血中への動員〉自家末梢血幹細胞採取時のがん化学療法剤投与終了後の本剤投与により造血幹細胞を採取する場合、白血球数が最低値を経過後５０００～１００００／ｍｍ３以上への回復期に末梢血幹細胞採取を開始することが望ましい。
７．２．　〈がん化学療法による好中球減少症〉がん化学療法剤の投与前２４時間以内及び投与終了後２４時間以内の本剤の投与は避けること。
７．３．　〈がん化学療法による好中球減少症〉その他のがん腫に対する用法・用量における同一のがん化学療法とは、抗悪性腫瘍薬の種類及びその用量も同一の化学療法レジメンである。
７．４．　〈がん化学療法による好中球減少症〉本剤の投与により、好中球数が最低値を示す時期を経過後５０００／ｍｍ３に達した場合は投与を中止するが、好中球数が２０００／ｍｍ３以上に回復し、感染症が疑われるような症状がなく、本剤に対する反応性から患者の安全が確保できると判断した場合には、本剤の減量あるいは中止を検討すること。
７．５．　〈ＨＩＶ感染症の治療に支障を来す好中球減少症〉投与期間は２週間を目安とし、さらに継続投与が必要な場合でも６週間を限度とする（本剤を６週間を超えて投与した場合の安全性は確立していない）。また、ＨＩＶ感染症の治療に支障を来す好中球減少症に対し、本剤を１週間以上投与しても好中球数の増加がみられない場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．１４参照〕。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　〈効能共通〉本剤投与中は定期的に血液検査を行い、必要以上の好中球（白血球）が増加しないよう十分注意すること（必要以上の好中球（白血球）増加が認められた場合は、減量、休薬などの適切な処置をとること）。
８．２．　〈効能共通〉過敏症等の反応を予測するために、使用に際してはアレルギー既往歴、薬物過敏症等について十分な問診を行うこと〔９．１．１、９．１．２、１１．１．１参照〕。
８．３．　〈効能共通〉本剤投与により骨痛、腰痛等が起こることがあるので、このような場合には非麻薬性鎮痛剤を投与するなどの適切な処置を行うこと。
８．４．　〈効能共通〉本剤投与により脾腫、脾破裂が発現することがあるので、血液学的検査値の推移に留意するとともに、腹部超音波検査等により観察を十分に行うこと〔１１．１．７参照〕。
８．５．　〈造血幹細胞の末梢血中への動員〉ドナーからの末梢血幹細胞の動員・採取に際しては関連するガイドライン等を参考に適切に行うこと（また、末梢血幹細胞の採取に伴い全身倦怠感、四肢のしびれ、血管迷走神経反応等が認められることがあるので、血圧等の全身状態の変化に注意し、異常が認められた場合は直ちに適切な処置を行うこと）。
８．６．　〈造血幹細胞の末梢血中への動員〉ドナーへの本剤の使用に際しては造血幹細胞の末梢血中への動員ドナー又はドナーに十分な能力がない場合は代諾者に、本剤の使用
による長期の安全性については確立していないことから科学的データを収集中であることを十分に説明し同意を得てから使用すること。
８．７．　〈造血幹細胞の末梢血中への動員〉本剤の投与はドナーの全身状態を考慮し、観察を十分に行い、慎重に投与すること。
８．８．　〈造血幹細胞の末梢血中への動員〉ドナーに対する本剤の投与に際しては、レシピエントへの感染を避けるため、事前にＨＢｓ抗原、ＨＢｃ抗体、ＨＣＶ抗体、ＨＩＶ－１、－２、ＨＴＬＶ－１抗体及び梅毒血清学的検査を行い、何れも陰性であることを確認し、また、ＣＭＶ、ヘルペス血清学的検査を行うことが望ましい。
８．９．　〈造血幹細胞の末梢血中への動員〉末梢血幹細胞の動員ドナー（ドナー）では本剤投与により骨痛、腰痛等が高頻度に起こることから非麻薬性鎮痛剤を投与するなどの適切な処置を行うこと。末梢血幹細胞採取に伴う一過性血小板減少等が現れることがあるのでアスピリン等の血小板凝集抑制作用を有する薬剤の使用には十分に注意すること。
８．１０．　〈造血幹細胞の末梢血中への動員〉本剤投与後及び末梢血幹細胞採取終了後に血小板減少が現れることがあるので十分注意し、また、高度血小板減少がみられた際には、末梢血幹細胞採取時に得られる自己血による血小板輸血等の適切な処置を行うこと。
８．１１．　〈造血幹細胞の末梢血中への動員〉末梢血幹細胞採取終了１～２週後に白血球減少（好中球減少）が現れることがあるので十分注意すること。
８．１２．　〈造血幹細胞移植時の好中球数の増加促進、がん化学療法による好中球減少症〉急性骨髄性白血病＜がん化学療法及び造血幹細胞移植の場合＞患者では本剤の使用に先立ち、採取細胞についてｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験により本剤刺激による白血病細胞の増加の有無を確認することが望ましい（また、定期的に血液検査及び骨髄検査を行うこと）〔２．２、１１．１．４参照〕。
８．１３．　〈がん化学療法による好中球減少症〉海外観察研究において、がん化学療法（単独又は放射線療法との併用）とともにペグフィルグラスチム（遺伝子組換え）又はフィルグラスチム（遺伝子組換え）が使用された乳癌又は肺癌患者では骨髄異形成症候群又は急性骨髄性白血病のリスクが増加したとの報告がある。本剤と骨髄異形成症候群又は急性骨髄性白血病の因果関係は明らかではないが、本剤の投与後は患者の状態を十分に観察すること。
８．１４．　〈ＨＩＶ感染症の治療に支障を来す好中球減少症〉顆粒球系前駆細胞が減少し、本剤に対する反応性が減弱する可能性があるため、投与期間中は、観察を十分に行い、必要以上に好中球数が増加しないよう、慎重に投与すること（なお、本剤投与によりＨＩＶが増殖する可能性は否定できないので、原疾患に対する観察を十分に行うこと）〔７．５参照〕。
８．１５．　〈骨髄異形成症候群に伴う好中球減少症〉骨髄異形成症候群のうち、芽球増加を伴う病型例は骨髄性白血病への移行の危険性が知られていることから、本剤の使用に際しては採取細胞についてｉｎ　ｖｉｔｒｏで芽球コロニーの増加が認められないことを確認することが望ましい。
８．１６．　〈先天性好中球減少症〉自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施したのち、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。また、自己投与適用後、本剤による副作用
が疑われる場合や自己投与の継続が困難な場合には、直ちに連絡するよう注意を与えること。使用済みの注射針あるいは注射器を再使用しないように患者に注意を促し、安全な廃棄方法について指導を徹底し、全ての器具の安全な廃棄方法に関する指導を行うと同時に、使用済みの注射針及び注射器を廃棄する容器を提供することが望ましい。
８．１７．　〈再発又は難治性の急性骨髄性白血病に対する抗悪性腫瘍剤との併用療法〉芽球増加を促進させることがあるので、定期的に血液検査及び骨髄検査を行い、芽球の増加が認められた場合には本剤の投与を中止すること〔２．２、１１．１．４参照〕。
８．１８．　〈再発又は難治性の急性骨髄性白血病に対する抗悪性腫瘍剤との併用療法〉本剤を使用する際には、関連文献（「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議公知申請への該当性に係る報告書：フィルグラスチム（遺伝子組換え）及びレノグラスチム（遺伝子組換え）（再発又は難治性の急性骨髄性白血病に対する抗悪性腫瘍剤との併用療法）」等）を熟読すること。
９．１．１．　薬物過敏症の既往歴のある患者〔８．２、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　アレルギー素因のある患者〔８．２、１１．１．１参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）〔８．２、９．１．１、９．１．２参照〕。
１１．１．２．　間質性肺炎（頻度不明）：間質性肺炎が発現又は間質性肺炎増悪することがあるので、発熱、咳嗽、呼吸困難及び胸部Ｘ線検査異常等が認められた場合には、本剤の投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
１１．１．３．　急性呼吸窮迫症候群（頻度不明）：急速に進行する呼吸困難、低酸素血症、両側性びまん性肺浸潤影等の胸部Ｘ線異常等が認められた場合には本剤の投与を中止し、呼吸管理等の適切な処置を行うこと。
１１．１．４．　芽球の増加（頻度不明）：急性骨髄性白血病及び骨髄異形成症候群患者において、芽球増加を促進させることがある〔２．２、８．１２、８．１７参照〕。
１１．１．５．　毛細血管漏出症候群（０．１％未満）：低血圧、低アルブミン血症、浮腫、肺水腫、胸水、腹水、血液濃縮等が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。
１１．１．６．　大型血管炎（大動脈炎症、総頸動脈炎症、鎖骨下動脈炎症等の炎症）（頻度不明）：発熱、ＣＲＰ上昇、大動脈壁肥厚等が認められた場合には、本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。
１１．１．７．　脾腫、脾破裂（いずれも頻度不明）：脾臓の急激な腫大が認められた場合には、本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと〔８．４参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　皮膚：（１％未満）発疹、発赤、（頻度不明）好中球浸潤・有痛性紅斑・発熱を伴う皮膚障害（Ｓｗｅｅｔ症候群等）。
２）．　筋・骨格：（１～５％未満）骨痛、腰痛、（１％未満）胸痛、関節痛、筋肉痛、（頻度不明）四肢痛。
３）．　消化器：（１％未満）悪心・嘔吐。
４）．　肝臓：（１～５％未満）ＡＬＴ上昇、（１％未満）肝機能異常、ＡＳＴ上昇。
５）．　血液：（頻度不明）血小板減少、白血球増加症、髄外造血。
６）．　腎臓：（頻度不明）糸球体腎炎。
７）．　その他：（５％以上）ＬＤＨ上昇、（１～５％未満）発熱、Ａｌ－Ｐ上昇、（１％未満）頭痛、倦怠感、動悸、尿酸上昇、血清クレアチニン上昇、ＣＲＰ上昇、（頻度不明）浮腫。
発現頻度は使用成績調査を含む。

高齢者

用量並びに投与間隔に留意するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能（造血機能、肝機能、腎機能等）が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等

〈造血幹細胞の末梢血中への動員、造血幹細胞移植時の好中球数の増加促進、がん化学療法による好中球減少症、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症の治療に支障を来す好中球減少症、骨髄異形成症候群に伴う好中球減少症、再生不良性貧血に伴う好中球減少症、先天性・特発性好中球減少症〉小児等の造血幹細胞の末梢血中への動員、小児等の造血幹細胞移植時の好中球数の増加促進、小児等のがん化学療法による好中球減少症、小児等のヒト免疫不全ウイルス＜ＨＩＶ＞感染症治療に支障を来す好中球減少症、小児等の骨髄異形成症候群に伴う好中球減少症、小児等の再生不良性貧血に伴う好中球減少症、小児等の先天性・特発性好中球減少症を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意点滴静注に際しては、５％ブドウ糖注射液、生理食塩液等の輸液に混和する。また、本剤を投与する場合は他剤＜５％ブドウ糖注射液・生理食塩液等の輸液以外＞との混注を行わないこと。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　静脈内投与の場合は、できるだけ投与速度を遅くすること。
１４．２．２．　プランジャーロッドの無理な操作はしないこと。
２０．１．　できるだけ使用直前までピロー包装からシリンジを取り出さないこと。外箱開封後は遮光して保存すること。
２０．２．　シリンジ先端部のトップキャップが外れている、またはシリンジの破損等の異常が認められるときは使用しないこと。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　顆粒球コロニー形成刺激因子製剤を投与した再生不良性貧血及び先天性好中球減少症患者において、骨髄異形成症候群又は急性骨髄性白血病へ移行したとの報告がある。
１５．１．２．　顆粒球コロニー形成刺激因子製剤を投与した再生不良性貧血、骨髄異形成症候群及び先天性好中球減少症患者において、染色体異常がみられたとの報告がある。
１５．１．３．　顆粒球コロニー形成刺激因子製剤を投与した末梢血幹細胞動員ドナーにおいて、骨髄増殖性疾患及び急性骨髄性白血病が発症したとの報告がある。
１５．１．４．　副作用の項に記載した有害事象のほか、因果関係は明確ではないものの顆粒球コロニー形成刺激因子製剤を投与した末梢血幹細胞動員ドナーにおいて、末梢血幹細胞採取時に一時的心停止が報告されている。海外の末梢血幹細胞動員ドナーにおいては、心不全、血管炎、脳血管障害、片頭痛、下痢、難聴、地中海型サラセミア、鎌状赤血球クライシス、痛風、高血糖、軟骨障害、虚血性心疾患、心筋炎、無月経、肺出血及び腎癌が有害事象として報告されている。
１５．１．５．　乳癌、悪性リンパ腫及び骨髄腫患者の採取した自家末梢血幹細胞中に腫瘍細胞が混入していたとの報告がある。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報顆粒球コロニー形成刺激因子が、ｉｎ　ｖｉｔｒｏあるいはｉｎ　ｖｉｖｏで数種のヒト膀胱癌細胞株に対し増殖促進傾向及び骨肉腫細胞株に対し増殖促進傾向を示したとの報告がある。

１６．１　血中濃度
〈本剤〉
１６．１．１　単回皮下投与
本剤及びグラン注射液Ｍ３００について、クロスオーバー法によりそれぞれ４００μｇ／ｍ２を健康成人男子に絶食単回皮下投与して血漿中のｈＧ‐ＣＳＦ（ヒト顆粒球コロニー形成刺激因子）濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の同等性が確認された。
本剤又はグラン注射液Ｍ３００投与後の平均血漿中ｈＧ‐ＣＳＦ濃度推移

薬物動態パラメータ
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１６．１．２　単回点滴静注
本剤及びグランシリンジ１５０について、クロスオーバー法によりそれぞれ２００μｇ／ｍ２を３０分間かけて、健康成人男子に絶食単回点滴静注して血漿中のｈＧ‐ＣＳＦ（ヒト顆粒球コロニー形成刺激因子）濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の同等性が確認された。
本剤又はグランシリンジ１５０投与後の平均血漿中ｈＧ‐ＣＳＦ濃度推移

薬物動態パラメータ
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〈グラン〉
１６．１．３　単回投与
健康成人男性に本剤１．０μｇ／ｋｇを単回点滴静注又は皮下投与したとき、点滴静注（３０分）後の消失半減期は１．４０時間、ＡＵＣは２１．６ｎｇ・ｈ／ｍＬであり、皮下投与後の消失半減期は２．１５時間、ＡＵＣは１１．７ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。
１６．１．４　反復投与
健康成人男性に６日間連日点滴静注（３０分）又は皮下投与したとき、いずれの投与経路においても投与初日と６日目における血漿中濃度推移に著明な差は認められなかった。
１６．２　吸収
〈グラン〉
１６．２．１　バイオアベイラビリティ
健康成人男性に本剤１．０μｇ／ｋｇを皮下投与したときのバイオアベイラビリティは５４％であった。
１６．３　分布
〈グラン〉
雄性ラットに１２５Ｉ‐フィルグラスチム５μｇ／ｋｇを静脈内投与したとき、組織内総放射能濃度は、血漿、副腎、血液、腎、甲状腺、肝、骨髄、気管、脾、下垂体の順に高かった。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈本剤〉
１７．１．１　国内第Ｉ相試験（造血幹細胞の末梢血への動員）
本剤及びグランシリンジ１５０について、クロスオーバー法によりそれぞれ４００μｇ／ｍ２を健康成人男子に１日１回５日間反復皮下投与して末梢血ＣＤ３４陽性細胞数（ＣＤ３４＋）を測定した。
得られた薬力学的パラメータ（ＣＤ３４＋Ｃｍａｘ、ＣＤ３４＋ｔｍａｘ）について統計解析を行った結果、両製剤の同等性が確認された。
副作用発現頻度（臨床検査値異常変動含む）は、３８例中３８例（１００％）に認められた。主な副作用は、背部痛２２例（５７．９％）、頭痛９例（２３．７％）、関節痛３例（７．９％）等であった。主な臨床検査値異常変動は、ＡＬＰ増加３７例（９７．４％）、ＬＤＨ増加３５例（９２．１％）、血中尿酸増加２８例（７３．７％）等であった。
本剤又はグランシリンジ１５０投与後の平均ＣＤ３４陽性細胞数推移

ＣＤ３４陽性細胞数薬力学的パラメータ
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１７．１．２　国内第Ｉ相試験（好中球数増加作用）
本剤及びグラン注射液Ｍ３００について、クロスオーバー法によりそれぞれ４００μｇ／ｍ２を健康成人男子に絶食単回皮下投与して末梢血好中球数（ＡＮＣ）を測定した。
得られた薬力学的パラメータ（ＡＮＣ　Ｃｍａｘ、ＡＮＣ　ｔｍａｘ）について統計解析を行った結果、両製剤の同等性が確認された。
副作用発現頻度（臨床検査値異常変動含む）は、３９例中２９例（７４．４％）に認められた。主な副作用は、背部痛１７例（４３．６％）、頭痛１０例（２５．６％）等であった。主な臨床検査値異常変動は、血中尿酸増加１０例（２５．６％）、網状赤血球数増加６例（１５．４％）等であった。
本剤又はグラン注射液Ｍ３００投与後の平均好中球数推移

好中球数薬力学的パラメータ
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１７．１．３　国内第ＩＩＩ相試験（がん化学療法における好中球減少症）
乳癌患者８４例を対象としたオープン試験において、本剤を５０μｇ／ｍ２／日、皮下投与した結果、主要評価項目である好中球減少（好中球数１，０００／ｍｍ３未満）期間は、２．２±１．５日（平均値±標準偏差）であった。
副作用発現頻度（臨床検査値異常変動含む）は、１０４例中７９例（７６．０％）に認められた。主な副作用は、腰痛・背部痛６３例（６０．６％）、骨痛１０例（９．６％）、関節痛６例（５．８％）、頭痛５例（４．８％）等であった。主な臨床検査値異常変動はＡＬＴ上昇９例（８．７％）、ＡＳＴ上昇６例（５．８％）等であった（承認時）。
〈グラン〉
１７．１．４　造血幹細胞の末梢血中への動員
（１）国内第ＩＩ相試験（末梢血幹細胞の動員）
健康ドナー８例を対象に、本剤１日４００μｇ／ｍ２（２００μｇ／ｍ２に２分割）を５日間連日皮下投与し、４～６日目にＣＤ３４陽性細胞を採取した。その結果、ドナー体重あたりＣＤ３４陽性細胞数３×１０の６乗／ｋｇ以上採取可能なドナーは８５．７％（６／７例）であった。
副作用は８例全例に認められた。主な副作用は、腰痛６件、全身倦怠感３件、嘔吐及び発熱各２件であった。
本剤投与による臨床検査値異常発現頻度は８７．５％（７／８例）であった。主な臨床検査値異常は、ＬＤＨ上昇７件、Ａｌ‐Ｐ上昇６件、ＣＲＰ上昇５件であった。
（２）海外第ＩＩＩ相試験（末梢血幹細胞の動員）
健康ドナー１００例を対象に、本剤１日１０μｇ／ｋｇを４又は５日間連日皮下投与し、５日目、必要に応じ６日目にＣＤ３４陽性細胞を採取した。その結果、患者体重あたりＣＤ３４陽性細胞数３×１０の６乗／ｋｇ以上採取可能なドナーは８８．０％（８８／１００例）であった。
副作用発現頻度は６０．０％（６０／１００例）であった。主な副作用は、骨痛３２件、頭痛１３件、背部痛１０件であった。
本剤投与による臨床検査値異常発現頻度は８．０％（８／１００例）であった。主な臨床検査値異常は、肝酵素上昇５件、ＬＤＨ上昇３件、Ａｌ‐Ｐ上昇及び血小板減少各２件であった。
（３）国内第ＩＩ相試験（自家末梢血幹細胞の動員）
進行再発乳癌患者７例を対象に、単独期は、本剤１日４００μｇ／ｍ２を５日間連日皮下投与し、４～６日に最低２回ＣＤ３４陽性細胞を採取した。がん化学療法併用期は、ＣＡＦ療法施行時の１１日目より本剤１日４００μｇ／ｍ２を連日皮下投与し、１４日目以降で白血球数が１０，０００／ｍｍ３を超えてから最低２回、ＣＤ３４陽性細胞を採取した。その結果、患者体重あたりＣＤ３４陽性細胞数２×１０の６乗／ｋｇ以上採取可能な患者は、単独期で５７．１％（４／７例）、がん化学療法併用期で１００％（６／６例）であった。
単独期の副作用発現頻度は４７．４％（９／１９例）であった。主な副作用は、発熱７件、腰痛及び全身倦怠感各２件であった。
単独期の本剤投与による臨床検査値異常発現頻度は９４．７％（１８／１９例）であった。主な臨床検査値異常は、ＬＤＨ上昇１３件、Ａｌ‐Ｐ上昇及び白血球数減少各１２件であった。
がん化学療法併用期の副作用発現頻度は５０．０％（９／１８例）であった。主な副作用は、発熱８件、腰痛２件であった。
がん化学療法併用期の本剤投与による臨床検査値異常は１８例全例に認められた。主な臨床検査値異常は、ＬＤＨ上昇１５件、白血球数減少１３件、好中球数減少１１件であった。
１７．１．５　造血幹細胞移植時の好中球数の増加促進
（１）海外第ＩＩ相試験（同種末梢血幹細胞移植）
急性白血病又は慢性骨髄性白血病患者３３例を対象に、好中球数が連続３日間１，０００／ｍｍ３以上又は１日でも１０，０００／ｍｍ３以上を示すまで、造血幹細胞移植翌日より本剤５μｇ／ｋｇを連日皮下投与又は連日静脈内投与した。その結果、好中球数（≧５００／ｍｍ３）の回復日数の中央値は１３日であった。
副作用発現頻度は２７．３％（９／３３例）であった。主な副作用は、発熱４件であった。
本剤投与による臨床検査値異常は認められなかった。
（２）国内第ＩＩ相試験（自家末梢血幹細胞移植又は自家骨髄細胞との併用移植）
進行再発乳癌患者１７例を対象に、造血幹細胞移植翌日より白血球数が１０，０００／ｍｍ３を超えた時点まで本剤３００μｇ／ｍ２を連日点滴静注した。その結果、好中球数（≧５００／ｍｍ３）の回復日数の中央値は９日であった。
副作用発現頻度は２９．４％（５／１７例）であった。主な副作用は、骨痛３件であった。
本剤投与による臨床検査値異常発現頻度は５２．９％（９／１７例）であった。主な臨床検査値異常は、ＬＤＨ上昇７件、Ａｌ‐Ｐ上昇３件であった。
（３）海外第ＩＩＩ相試験（自家末梢血幹細胞移植）
悪性リンパ腫患者２７例を対象に、造血幹細胞移植翌日から好中球数が連続３日間１，０００／ｍｍ３以上又は１日でも１０，０００／ｍｍ３以上を示すまで、本剤５μｇ／ｋｇを連日皮下投与又は連日点滴静注した。その結果、好中球数（≧５００／ｍｍ３）の回復日数の中央値は１１日であった。
副作用発現頻度は３．７％（１／２７例）であった。認められた副作用は、頭痛であった。
本剤投与による臨床検査値異常は認められなかった。
（４）国内第ＩＩＩ相試験（同種同系骨髄移植）
同種同系の骨髄移植患者６８例を対象に、骨髄移植後５日目より１４日間、本剤３００μｇ／ｍ２又はプラセボを連日点滴静注した。その結果、本剤投与群は、プラセボ投与群に比して有意な好中球数の増加促進が認められ、その有効率は本剤投与群７８．１％（２５／３２例）、プラセボ投与群３５．３％（１２／３４例）であった。
本剤投与群の副作用発現頻度は６．３％（２／３２例）であった。認められた副作用は、腰痛及び骨痛各３．１％（１／３２例）であった。
本剤投与群の臨床検査値異常発現頻度は３．１％（１／３２例）であった。認められた臨床検査値異常は、ＬＤＨ上昇であった。
（５）国内第ＩＩＩ相試験（自家骨髄移植）
自家骨髄移植患者を対象に、骨髄移植後１日目より１４日間、本剤１日３００μｇ／ｍ２を連日点滴静注した。その結果、好中球数の増加促進を認め、その有効率は９０．６％（２９／３２例）であった。
副作用及び臨床検査値異常は認められなかった。
１７．１．６　がん化学療法による好中球減少症
（１）国内第ＩＩＩ相試験（悪性リンパ腫）
非ホジキン悪性リンパ腫患者６３例を対象に、化学療法終了３日後から１４日間、本剤７５μｇ又はプラセボを連日皮下投与した。その結果、本剤投与群は、プラセボ投与群に比し有意な好中球数の回復促進効果が認められ、その有効率は本剤投与群８９．３％（２５／２８例）、プラセボ投与群１３．８％（４／２９例）であった。
本剤投与群の副作用発現頻度は６．７％（３／３１例）であった。認められた副作用は、全身倦怠感、胸部不快感、胸部不快感・圧迫感、動悸及び発疹各３．２％（１／３１例）であった。
本剤投与群の臨床検査値異常発現頻度は１９．４％（６／３１例）であった。主な臨床検査値異常は、Ａｌ‐Ｐ上昇９．７％（３／３１例）、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇及びＬＤＨ上昇各６．５％（２／３１例）であった。
（２）国内第ＩＩＩ相試験（急性白血病）
急性白血病患者５４例を対象に、化学療法終了４８時間後より本剤１日２００μｇ／ｍ２を連日点滴静注した。その結果、本剤投与群は、非投与群に比し有意な好中球数増加効果及び感染症発生の減少が認められた。
副作用発現頻度は７．４％（４／５４例）であった。認められた副作用は、骨痛３．７％（２／５４例）、嘔気・嘔吐及び血小板回復遅延各１．９％（１／５４例）であった。
本剤投与による臨床検査値異常発現頻度は７．４％（４／５４例）であった。認められた臨床検査値異常は、ＡＳＴ・ＡＬＴ上昇及びＡｌ‐Ｐ上昇各３．７％（２／５４例）であった。
１７．１．７　ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症の治療に支障を来す好中球減少症
（１）一般臨床試験
ＨＩＶ感染症患者５例を対象に、本剤１日２００μｇ／ｍ２を連日点滴静注した。その結果、好中球数の増加効果が認められ、その有効率は１００％（５／５例）であった。
副作用発現頻度は４０．０％（２／５例）であった。
（２）国内第ＩＩＩ相試験
好中球減少症を有するＨＩＶ感染症患者で抗ウイルス剤の継続投与が困難な症例又は細菌感染症（二次感染症）の治癒効果が不十分な症例２４例を対象に、本剤１日２００μｇ／ｍ２を１４日間連日点滴静注した。その結果、好中球数の増加効果が認められ、その有効率は８１．０％（１７／２１例）であった。
副作用発現頻度は１２．５％（３／２４例）であった。認められた副作用は、関節痛・腰痛、眼瞼腫脹、食思不振、悪心・嘔吐各１件であった。
本剤投与による臨床検査値異常発現頻度は、２９．２％（７／２４例）であった。主な臨床検査値異常は、Ａｌ‐Ｐ上昇６件、ＬＤＨ上昇４件であった。
１７．１．８　骨髄異形成症候群に伴う好中球減少症
（１）国内第ＩＩＩ相試験
骨髄異形成症候群２１例に対して漸増法により本剤５０～４００μｇ／ｍ２注１）を点滴静注した。その結果、好中球数の増加効果が認められた。
副作用発現頻度は９．５％（２／２１例）であった。認められた副作用は肝機能障害９．５％（２／２１例）、皮膚そう痒感４．８％（１／２１例）であった。
本剤投与による臨床検査値異常発現頻度は１４．３％（３／２１例）であった。臨床検査値異常はＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇及びＡｌ‐Ｐ上昇各９．５％（２／２１例）であった。
注１）本剤の骨髄異形成症候群に伴う好中球減少症における承認用量は１日１回１００μｇ／ｍ２である。
１７．１．９　再生不良性貧血に伴う好中球減少症
（１）国内第ＩＩＩ相試験
再生不良性貧血患者３４例を対象に、漸増法により本剤１００～１，２００μｇ／ｍ２注２）を点滴静注した。その結果、好中球数の増加効果が認められた。
副作用発現頻度は２．９％（１／３４例）であった。認められた副作用は発熱であった。
注２）本剤の再生不良性貧血に伴う好中球減少症における承認用量は１日１回４００μｇ／ｍ２である。

１８．１　作用機序
〈グラン〉
マウス骨髄細胞、ヒト好中球に対する受容体結合試験により、本剤は好中球前駆細胞から成熟好中球までの細胞に存在する受容体に特異的に結合し、好中球前駆細胞に対してはその分化・増殖を促進させ、成熟好中球に対してはその機能を亢進させると推察される。
１８．２　薬理作用
〈本剤〉
１８．２．１　顆粒球コロニー形成刺激因子（Ｇ‐ＣＳＦ）依存性細胞における増殖促進作用
本剤は顆粒球コロニー形成刺激因子依存性増殖を示すマウスＮＦＳ‐６０細胞株において濃度依存的な細胞増殖促進作用を示し、その５０％有効濃度はグランシリンジ１５０と同程度であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．２．２　好中球数増加作用
（１）本剤は単回投与（静脈内及び皮下）することにより正常ラットの末梢血好中球数を増加させ、その程度はグラン注射液Ｍ３００と同程度であった。
（２）本剤は反復投与（皮下）することにより、シクロホスファミド投与による好中球減少マウスにおける末梢血好中球数の減少を抑制した。
〈グラン〉
１８．２．３　好中球数増加作用
（１）好中球前駆細胞の分化・増殖促進作用、成熟好中球の骨髄からの放出作用
シクロホスファミド投与による好中球減少マウスに本剤を投与したとき、末梢血好中球数の減少は防止され、骨髄中では骨髄芽球から成熟好中球まで順を追って有意な増加が認められた。
ラットに本剤を投与したとき、骨髄中の成熟好中球の末梢血への放出促進効果が推測された。
（２）造血幹細胞の末梢血中への動員
正常及び抗癌剤投与マウスに本剤を投与したとき、末梢血中のＣＦＵ‐ＧＭ、ＢＦＵ‐Ｅ、ＣＦＵ‐Ｍｋ及びＣＦＵ‐Ｍｉｘの増加が認められた。
（３）好中球減少動物モデルでの薬理作用
イヌ及びサルを用いた好中球減少動物モデル（造血幹細胞移植、遺伝性好中球減少症）において、好中球数の増加効果が認められた。
１８．２．４　好中球機能亢進作用
健常人の末梢血好中球を本剤存在下で培養したとき、ＦＭＬＰ刺激によるスーパーオキサイド産生亢進が認められた（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。悪性リンパ腫患者のがん化学療法施行後に本剤を投与したとき、単離した末梢血好中球において、ＦＭＬＰ刺激によるスーパーオキサイド産生亢進が認められた（ｅｘ　ｖｉｖｏ）。

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