リブマーリ内用液１０ｍｇ／ｍＬ

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

次の疾患における胆汁うっ滞に伴うそう痒：１）アラジール症候群、２）進行性家族性肝内胆汁うっ滞症。
（効能又は効果に関連する注意）
〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症〉
ＡＢＣＢ１１遺伝子変異を有する進行性家族性肝内胆汁うっ滞症患者のうち、胆汁酸塩排出ポンプ蛋白質（ＢＳＥＰ）の機能を完全に喪失する変異を有する患者では、本剤の効果は期待できない。

用法・用量

〈アラジール症候群〉
通常、マラリキシバット塩化物として、２００μｇ／ｋｇを１日１回食前に経口投与する。１週間後、４００μｇ／ｋｇ１日１回に増量する。
〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症〉
通常、マラリキシバット塩化物として、３００μｇ／ｋｇを１日１回食前に経口投与する。１週間後、１回３００μｇ／ｋｇ１日２回に増量する。さらに、１週間後、１回６００μｇ／ｋｇ１日２回に増量する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈効能共通〉本剤を３ヵ月間投与しても効果が認められない場合には、投与継続の是非を検討すること。
７．２．　〈アラジール症候群〉本剤投与に際しては、次記の体重別投与量表を参考にすること。
１）．　〈アラジール症候群〉２００μｇ／ｋｇ：
①．　〈アラジール症候群〉体重４ｋｇ：１回投与量０．１ｍＬ。
②．　〈アラジール症候群〉体重５～６ｋｇ：１回投与量０．１ｍＬ。
③．　〈アラジール症候群〉体重７～９ｋｇ：１回投与量０．１５ｍＬ。
④．　〈アラジール症候群〉体重１０～１２ｋｇ：１回投与量０．２ｍＬ。
⑤．　〈アラジール症候群〉体重１３～１５ｋｇ：１回投与量０．３ｍＬ。
⑥．　〈アラジール症候群〉体重１６～１９ｋｇ：１回投与量０．３５ｍＬ。
⑦．　〈アラジール症候群〉体重２０～２４ｋｇ：１回投与量０．４５ｍＬ。
⑧．　〈アラジール症候群〉体重２５～２９ｋｇ：１回投与量０．５ｍＬ。
⑨．　〈アラジール症候群〉体重３０～３４ｋｇ：１回投与量０．６ｍＬ。
⑩．　〈アラジール症候群〉体重３５～３９ｋｇ：１回投与量０．７ｍＬ。
⑪．　〈アラジール症候群〉体重４０～４９ｋｇ：１回投与量０．９ｍＬ。
⑫．　〈アラジール症候群〉体重５０～５９ｋｇ：１回投与量１ｍＬ。
⑬．　〈アラジール症候群〉体重６０～６９ｋｇ：１回投与量１．２５ｍＬ。
⑭．　〈アラジール症候群〉体重７０ｋｇ以上：１回投与量１．５ｍＬ。
２）．　〈アラジール症候群〉４００μｇ／ｋｇ：
①．　〈アラジール症候群〉体重４ｋｇ：１回投与量０．１５ｍＬ。
②．　〈アラジール症候群〉体重５～６ｋｇ：１回投与量０．２ｍＬ。
③．　〈アラジール症候群〉体重７～９ｋｇ：１回投与量０．３ｍＬ。
④．　〈アラジール症候群〉体重１０～１２ｋｇ：１回投与量０．４５ｍＬ。
⑤．　〈アラジール症候群〉体重１３～１５ｋｇ：１回投与量０．６ｍＬ。
⑥．　〈アラジール症候群〉体重１６～１９ｋｇ：１回投与量０．７ｍＬ。
⑦．　〈アラジール症候群〉体重２０～２４ｋｇ：１回投与量０．９ｍＬ。
⑧．　〈アラジール症候群〉体重２５～２９ｋｇ：１回投与量１ｍＬ。
⑨．　〈アラジール症候群〉体重３０～３４ｋｇ：１回投与量１．２５ｍＬ。
⑩．　〈アラジール症候群〉体重３５～３９ｋｇ：１回投与量１．５ｍＬ。
⑪．　〈アラジール症候群〉体重４０～４９ｋｇ：１回投与量１．７５ｍＬ。
⑫．　〈アラジール症候群〉体重５０～５９ｋｇ：１回投与量２．２５ｍＬ。
⑬．　〈アラジール症候群〉体重６０～６９ｋｇ：１回投与量２．５ｍＬ。
⑭．　〈アラジール症候群〉体重７０ｋｇ以上：１回投与量３ｍＬ。
７．３．　〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症〉本剤投与に際しては、次記の体重別投与量表を参考にすること。
１）．　〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症〉３００μｇ／ｋｇ：
①．　〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症〉体重３ｋｇ：１回投与量０．１ｍＬ。
②．　〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症〉体重４ｋｇ：１回投与量０．１ｍＬ。
③．　〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症〉体重５ｋｇ：１回投与量０．１５ｍＬ。
④．　〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症〉体重６～７ｋｇ：１回投与量０．２ｍＬ。
⑤．　〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症〉体重８～９ｋｇ：１回投与量０．２５ｍＬ。
⑥．　〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症〉体重１０～１２ｋｇ：１回投与量０．３５ｍＬ。
⑦．　〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症〉体重１３～１５ｋｇ：１回投与量０．４ｍＬ。
⑧．　〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症〉体重１６～１９ｋｇ：１回投与量０．５ｍＬ。
⑨．　〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症〉体重２０～２４ｋｇ：１回投与量０．６ｍＬ。
⑩．　〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症〉体重２５～２９ｋｇ：１回投与量０．８ｍＬ。
⑪．　〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症〉体重３０～３４ｋｇ：１回投与量０．９ｍＬ。
⑫．　〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症〉体重３５～３９ｋｇ：１回投与量１．２５ｍＬ。
⑬．　〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症〉体重４０～４９ｋｇ：１回投与量１．２５ｍＬ。
⑭．　〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症〉体重５０～５９ｋｇ：１回投与量１．５ｍＬ。
⑮．　〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症〉体重６０～６９ｋｇ：１回投与量２ｍＬ。
⑯．　〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症〉体重７０～７９ｋｇ：１回投与量２．２５ｍＬ。
⑰．　〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症〉体重８０ｋｇ以上：１回投与量２．５ｍＬ。
２）．　〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症〉６００μｇ／ｋｇ：
①．　〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症〉体重３ｋｇ：１回投与量０．２ｍＬ。
②．　〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症〉体重４ｋｇ：１回投与量０．２５ｍＬ。
③．　〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症〉体重５ｋｇ：１回投与量０．３ｍＬ。
④．　〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症〉体重６～７ｋｇ：１回投与量０．４ｍＬ。
⑤．　〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症〉体重８～９ｋｇ：１回投与量０．５ｍＬ。
⑥．　〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症〉体重１０～１２ｋｇ：１回投与量０．６ｍＬ。
⑦．　〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症〉体重１３～１５ｋｇ：１回投与量０．８ｍＬ。
⑧．　〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症〉体重１６～１９ｋｇ：１回投与量１ｍＬ。
⑨．　〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症〉体重２０～２４ｋｇ：１回投与量１．２５ｍＬ。
⑩．　〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症〉体重２５～２９ｋｇ：１回投与量１．５ｍＬ。
⑪．　〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症〉体重３０～３４ｋｇ：１回投与量２ｍＬ。
⑫．　〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症〉体重３５～３９ｋｇ：１回投与量２．２５ｍＬ。
⑬．　〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症〉体重４０～４９ｋｇ：１回投与量２．７５ｍＬ。
⑭．　〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症〉体重５０～５９ｋｇ：１回投与量３ｍＬ。
⑮．　〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症〉体重６０～６９ｋｇ：１回投与量３ｍＬ。
⑯．　〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症〉体重７０～７９ｋｇ：１回投与量３ｍＬ。
⑰．　〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症〉体重８０ｋｇ以上：１回投与量３ｍＬ。

特定の背景を有する患者に関する注意

８．１．　本剤投与中に腹痛や下痢が持続し、他の原因が認められない場合は、減量又は休薬を検討すること。下痢による脱水に注意し、異常が認められた場合には速やかに適切な処置を行うこと。
８．２．　本剤の投与開始前及び投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。
８．３．　本剤の投与開始前及び投与中は定期的に血中脂溶性ビタミン（Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ）濃度及びプロトロンビン時間国際標準比（ＰＴ－ＩＮＲ）を測定して患者の状態について十分に観察を行い、必要に応じて脂溶性ビタミンの補給を考慮すること。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
消化器：（５％以上）下痢（２３．３％）、腹痛（１３．３％）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等

１ヵ月齢未満の新生児を対象とした臨床試験は実施されていない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　患者又は保護者に対し、使用説明書及び投与量に応じた専用の経口投与用ディスペンサーを渡し、服用方法を指導すること。
１４．１．２．　小児の手の届かない所に保管するよう指導すること。
１４．１．３．　開封後は室温（１～３０℃）で保管するよう指導すること。
１４．１．４．　開封後は１３０日以内に使用し、使用されなかった薬液は廃棄するよう指導すること。
１４．２．　薬剤投与時の注意内服用にのみ使用させること。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人１２例を対象に、マラリキシバット塩化物３０ｍｇ注）を空腹時に単回経口投与したときのＴｍａｘの中央値は０．７５時間、Ｃｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔの平均値（標準偏差）はそれぞれ１．６５（１．１０）ｎｇ／ｍＬ及び３．４３（２．１３）ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであった。ｔ１／２の平均値は１．８時間であった（外国人データ）。
１６．１．２　反復投与
（１）日本人のアラジール症候群患者７例（４ヵ月齢～１０歳）及び進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）患者５例（４～１１歳）にマラリキシバット塩化物をそれぞれ４００μｇ／ｋｇを１日１回、６００μｇ／ｋｇを１日２回反復経口投与した場合の血漿中濃度の平均値は、４００μｇ／ｋｇを１日１回経口投与での投与４時間後では０．９６ｎｇ／ｍＬ、６００μｇ／ｋｇを１日２回経口投与での投与２．５時間後では０．３９ｎｇ／ｍＬであり、日本人のアラジール症候群患者２例及びＰＦＩＣ患者２例で定量下限（０．２５０ｎｇ／ｍＬ）未満であった。
（２）健康成人８例を対象に、マラリキシバット塩化物１００ｍｇ注）を食直前に１日１回反復経口投与したとき、血漿中での蓄積は認められなかった（外国人データ）。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人各群１２例を対象に、マラリキシバット塩化物３０ｍｇ又は４５ｍｇ注）を高脂肪食摂取後に単回経口投与したときのＡＵＣｌａｓｔ及びＣｍａｘは、空腹時投与と比較して、６９．３％～８５．８％及び６４．８％～７３．２％減少した（外国人データ）。
１６．３　分布
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、マラリキシバットのヒト血漿タンパク結合率は９１％であった。
１６．４　代謝
健康成人８例を対象に、［１４Ｃ］マラリキシバット塩化物５ｍｇ注）を空腹時に単回経口投与したとき、血漿中に代謝物は認められなかった（外国人データ）。
１６．５　排泄
健康成人８例を対象に、［１４Ｃ］マラリキシバット塩化物５ｍｇ注）を空腹時に単回経口投与したとき、投与放射能量の７２％が糞中に、０．０６６％が尿中に排泄され、糞中の放射能の９４％が未変化体であった（外国人データ）。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
マラリキシバットはＯＡＴＰ２Ｂ１に対する阻害作用を示した。
注）本剤の承認用量（最大投与量）は、アラジール症候群患者に対しては４００μｇ／ｋｇ１日１回、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症患者に対しては１回６００μｇ／ｋｇ１日２回、経口投与である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈アラジール症候群〉
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験（非盲検非対照試験）
日本人アラジール症候群患者７例（４ヵ月齢～１０歳）を対象に、非盲検下、２週間の用量漸増後、マラリキシバット塩化物４００μｇ／ｋｇを１日１回経口投与した。１８週から２２週までの空腹時血清総胆汁酸濃度（主要評価項目）及びＩｔｃｈ　Ｒｅｐｏｒｔｅｄ　Ｏｕｔｃｏｍｅ（Ｏｂｓｅｒｖｅｒ）［ＩｔｃｈＲＯ（Ｏｂｓ）］スコアで測定した朝のそう痒の週平均重症度スコアの変化量は次表のとおりであった。
ＩＴＴ解析対象集団における１８週から２２週までの変化量
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ベースラインから１８週までの空腹時血清総胆汁酸濃度及びＩｔｃｈＲＯ（Ｏｂｓ）スコアで測定した朝のそう痒の週平均重症度スコアの変化量は次表のとおりであった。
ＩＴＴ解析対象集団におけるベースラインから１８週までの変化量
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副作用発現頻度（４８週まで）は１４．３％（１／７例）であり、認められた副作用は便意切迫であった。
１７．１．２　海外第ＩＩ相試験（プラセボ対照二重盲検比較試験）
１歳以上のアラジール症候群患者３１例を対象に、非盲検下、６週間の用量漸増後、マラリキシバット塩化物４００μｇ／ｋｇを１日１回１２週間経口投与し、二重盲検下、プラセボ又はマラリキシバット塩化物４００μｇ／ｋｇを１日１回４週間経口投与した。なお、その後、すべての患者に非盲検下でマラリキシバット塩化物４００μｇ／ｋｇを１日１回投与した。１８週から２２週までの空腹時血清総胆汁酸濃度（主要評価項目）及びＩｔｃｈＲＯ（Ｏｂｓ）で測定した朝のそう痒の週平均重症度スコアの変化量は、次表のとおりであった。
Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　ＩＴＴ解析対象集団注１）における１８週から２２週までの変化量
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ベースラインから１８週までの空腹時血清総胆汁酸濃度及びＩｔｃｈＲＯ（Ｏｂｓ）スコアで測定した朝のそう痒の週平均重症度スコアの変化量は次表のとおりであった。
ＩＴＴ解析対象集団におけるベースラインから１８週までの変化量
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副作用発現頻度（４８週まで）は、本剤投与において３８．７％（１２／３１例）であり、主な副作用は腹痛２９．０％（９／３１例）、下痢２２．６％（７／３１例）であった。
〈進行性家族性肝内胆汁うっ滞症〉
１７．１．３　国内第ＩＩＩ相試験（非盲検非対照試験）
日本人ＰＦＩＣ患者５例（４～１１歳）を対象に、非盲検下、４週間（最長６週間）の用量漸増後、マラリキシバット塩化物６００μｇ／ｋｇを１日２回経口投与した。ＰＦＩＣ２※患者において、ＩｔｃｈＲＯ（Ｏｂｓ）スコアで測定した朝のそう痒の重症度スコアの１５週から２６週までの平均値を用いたベースラインからの変化量（主要評価項目）及びベースラインから２６週までの空腹時血清総胆汁酸濃度の変化量は次表のとおりであった。
ＰＦＩＣ２※患者における変化量
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※ＰＦＩＣ２：ＢＳＥＰ欠損、ただしＢＳＥＰ機能の完全喪失を除く
本試験に組み入れられた全ＰＦＩＣ※患者において、ＩｔｃｈＲＯ（Ｏｂｓ）スコアで測定した朝のそう痒の重症度スコアの１５週から２６週までの平均値を用いたベースラインからの変化量及びベースラインから２６週までの空腹時血清総胆汁酸濃度の変化量は次表のとおりであった。
全ＰＦＩＣ※患者における変化量
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※全ＰＦＩＣ：ＰＦＩＣ１（ＦＩＣ１欠損）、ＰＦＩＣ２（ＢＳＥＰ欠損、ただしＢＳＥＰ機能の完全喪失を除く）
副作用発現頻度（４８週まで）は２０．０％（１／５例）であり、認められた副作用は下痢、皮膚炎であった。
１７．１．４　海外第ＩＩＩ相試験（プラセボ対照二重盲検比較試験）
１歳以上のＰＦＩＣ患者９３例を対象に二重盲検下、４週間（最長６週間）の用量漸増後、プラセボ又はマラリキシバット塩化物６００μｇ／ｋｇを１日２回経口投与した。本試験に組み入れられたＰＦＩＣ２※患者において、ＩｔｃｈＲＯ（Ｏｂｓ）スコアで測定した朝のそう痒の重症度スコアの１５週から２６週までの平均値を用いたベースラインからの変化量及び空腹時血清総胆汁酸濃度の１８週、２２週及び２６週の平均値を用いたベースラインからの変化量は次表のとおりであり、主要評価項目であるＩｔｃｈＲＯ（Ｏｂｓ）スコアでプラセボに対するマラリキシバットの優越性が認められた。
ＰＦＩＣ２※患者における変化量
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※ＰＦＩＣ２：ＢＳＥＰ欠損、ただしＢＳＥＰ機能の完全喪失を除く
本試験に組み入れられた全ＰＦＩＣ※患者において、ＩｔｃｈＲＯ（Ｏｂｓ）スコアで測定した朝のそう痒の重症度スコアの１５週から２６週までの平均値を用いたベースラインからの変化量及び空腹時血清総胆汁酸濃度の１８週、２２週及び２６週の平均値を用いたベースラインからの変化量は、次表のとおりであった。
全ＰＦＩＣ※患者における変化量
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※全ＰＦＩＣ：ＰＦＩＣ１（ＦＩＣ１欠損）、ＰＦＩＣ２（ＢＳＥＰ欠損、ただしＢＳＥＰ機能の完全喪失を除く）、ＰＦＩＣ３（ＭＤＲ３欠損）、ＰＦＩＣ４（ＺＯ‐２欠損）、ＰＦＩＣ１０（ＭｙｏｓｉｎＶＢ欠損）
副作用発現頻度は本剤群では３８．３％（１８／４７例）であり、主な副作用は下痢２７．７％（１３／４７例）、腹痛６．４％（３／４７例）及び血中ビリルビン増加６．４％（３／４７例）であった。

１８．１　作用機序
マラリキシバットは、可逆的かつ選択的な回腸胆汁酸トランスポーター（ＩＢＡＴ）の阻害剤である。マラリキシバットは回腸末端部の管腔内で作用し、ＩＢＡＴを介した胆汁酸の再吸収を阻害することで胆汁酸の腸肝循環を阻害する。
１８．２　薬理作用
１８．２．１　タウロコール酸の取込みに対する阻害作用
マラリキシバットは［１４Ｃ］タウロコール酸の取込みを阻害した（ＩＣ５０＝０．２８ｎＭ）（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．２．２　胆汁うっ滞モデルラットにおける薬力学的作用
胆管を部分結紮することで胆汁うっ滞を誘発する胆汁うっ滞モデルラットにおいて、マラリキシバットは反復経口投与により糞便中への胆汁酸排泄を増加させ、血清中の総胆汁酸濃度を低下させた。また、血清中のＡＳＴ、ＡＬＴ、ＡＬＰ、ＧＧＴ及び総ビリルビン値を低下させた。

一包可：

分割：

粉砕：

製造販売会社

武田薬品

販売会社